LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
Rasa Mikalauskaitė
VI kursas, 20 grupė
PAKAITINĖS HORMONŲ TERAPIJOS RYŠYS SU
METABOLINIAIS PARAMETRAIS TERNERIO SINDROMU
SERGANČIOMS MOTERIMS
Baigiamasis mokslinis darbas
Darbo vadovas:
Prof. dr. Rasa Verkauskienė
Darbo konsultantė:
Gyd. Rūta Krikščiūnienė
LSMUL KK Endokrinologijos klinika 2018, Kaunas
TURINYS
SANTRAUKA 3
SUMMARY 4
PADĖKA 5
INTERESŲ KONFLIKTAS 5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5
SANTRUMPOS 6
SĄVOKOS 7
ĮVADAS 8
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 9
1. LITERATŪROS APŽVALGA 10
1.1 Ternerio sindromas. Apibrėžimas, paplitimas, etiopatogenezė 10 1.2 Pakaitinė hormonų terapija (PHT) lytiniais hormonais sergančioms TS 11 1.2.1 PHT ir metaboliniai pokyčiai sergančioms TS 12 1.2.2 PHT ir androgenai sergančioms TS 13 1.2.3 PHT ir kaulų mineralinis tankis sergančioms TS 14
2. TYRIMO METODIKA 15
2.1 Tiriamasis kontingentas 15 2.2 Tyrimo atlikimo metodika 15 2.3 Statistinė analizė 16
3. REZULTATAI 17
3.1 Metabolinių pokyčių dažnis moterims, sergančioms TS 17 3.2 Hormonų terapijos ryšys su lytinių hormonų koncentracijomis 20 3.3 PHT bei lytinių hormonų koncentracijų ryšys su metaboliniais pokyčiais 22
4. REZULTATŲ APTARIMAS 25
IŠVADOS 27
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 28
SANTRAUKA
Autorius: Rasa Mikalauskaitė
Vadovas: Prof. dr. Rasa Verkauskienė Darbo konsultantė: Gyd. Rūta Krikščiūnienė
PAKAITINĖS HORMONŲTERAPIJOS RYŠYS SU METABOLINIAIS PARAMETRAIS TERNERIO SINDROMU SERGANČIOMS MOTERIMS
Tikslas: Įvertinti pakaitinės hormonų terapijos (PHT) lytiniais hormonais ryšį su
metaboliniais parametrais Ternerio sindromu (TS) sergančioms moterims.
Uždaviniai: Įvertinti metabolinius parametrus ir jų pokyčių dažnį moterims, sergančioms TS,
PHT ryšį su lytinių hormonų koncentracijomis bei lytinių hormonų koncentracijų ryšį su metaboliniais parametrais.
Tyrimo metodika ir dalyviai: buvo atliktas 65-ių moterų (>18m.), sergančių Ternerio
sindromu (TS), skerspjūvio tyrimas. Visos pacientės 2014–2017 m. buvo tirtos ir gydytos LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje. Visoms atliktas klinikinis ištyrimas, vertinti antropometriniai parametrai, širdies–kraujagyslių sistemos būklė, rinkti duomenys apie angliavandenių bei riebalų apykaitą, atlikti hormoniniai tyrimai, vertintas kaulų mineralinis tankis. Analizuojant duomenis pacientės buvo suskirstytos į 3 grupes pagal PHT lytiniais hormonais: vartojusios natūralius estrogenus (NE), sudėtines kontraceptines tabletes (SKT) ir nevartojusios gydymo PHT lytiniais hormonais (NG) bei į 2 grupes pagal estrogenų vartojimo pradžios laiką: >15 m. ir <15m.
Rezultatai: Nepakankamas svoris nustatytas 4,6%, ansvoris 27,7%, nutukimas 12,3%,
tachkardija 40%, dislipidemija 54%, hipertenzija 32,3%, angliavandenių apykaitos sutrikimas 18,5%, insulino rezistentiškumas 20,4%, sumažėjęs kaulų mineralinis tankis (KMT) 23,3%. TS sergančioms moterims PHT vartojimas turi įtakos T, LHSB koncentracijoms bei LAI. SKT vartojusios turėjo didesnę LHSG koncentraciją (p=0,014) lyginant su vartojančiomis NE, tačiau mažesnę T koncentraciją (p=0,017) lyginant su NG grupe. LAI nustatytas mažiausias SKT grupėje ir statistiškai reikšmingai skyrėsi lyginant su NE (p=0,034) ir su NG (p=0,008) grupėmis. SKT vartojusių grupėje stebėtas mažesnis kūno masės indeksas (KMI) negu vartojusių NE (p=0,029). Grupėje, pradėjusioje vartoti estrogenus virš 15 m. buvo nustatyta reišmingai didesnė juosmens apimtis (p=0,046) bei juosmens/klubų santykis (p=0,036), didesnis sistolinis AKS (p=0,003) bei TG koncentracija (p=0,010). Didesnė mažo tankio lipoproteinų (MTL) koncentracija stebėta grupėje, kuri negavo PHT lytiniais hormonais lyginant su vartojusiomis NE (p=0,031).
Išvados: PHT vartojimo pradžios laikas bei vartojimo pasirinkimas turi įtakos metaboliniams
SUMMARY
Author: Rasa Mikalauskaitė
Supervisor: Prof. dr. Rasa Verkauskienė Consultant: Gyd. Rūta Krikščiūnienė
THE IMPACT OF SEX HORMONE REPLACEMENT THERAPY ON METABOLIC PARAMETERS IN WOMEN WITH TURNER SYNDROME
Aim of the study: to investigate the impact of sex hormone replacement therapy on
metabolic parameters among women with Turner syndrome (TS).
Objects: to assess metabolic parameters, metabolic changes and their frequency, to evaluate
the impact of hormone replacement therapy on sex hormone concentrations and also to investigate their prevalence to metabolic parameters among the women with TS.
Material and methods: the cross-sectional study of 65 women with Turner Syndrome (18
years or older) was made assesing metabolic changes. All subjects of the study were treated and tested in LUHS Kaunas Clinics Endocrinology Department from 2014 to 2017. We performed clinical examination, evauated anthropometric measurements, cardiovascular system, carbohydrates and lipid metabolism. Also tested sex hormones and bone mineral density. Data analysis was made by dividing patients into groups according to sex hormone replacement therapy iniciation age and treatment types. Collected data were processed and analyzed using the statistical package IBM SPSS 25, the data has been considered as statistically significant when p < 0.05.
Results: There were 4,6% underweight, 27,7% overweight and 12,3% obese study subjects.
Tachycardia was found in 40%, dylipidemia in 54%, hypertension in 32,3%, low bone mineral density in 23,3% carbohydrate metabolism disorder in 18,5% and insulin resistance (>2,7) in 20,4%. Women that used contraceptive pills compared to those who did not use hormonal therapy had higher levels of sex hormone binding globulin (p=0,014) and free androgen index (FAI) (p=0,008). Body mass index was found significantly smaller in the group that used contraceptive pills compared to the group that used natural estrogen replacement therapy (p=0,029). Also the ones that started sex hormone replacement therapy older than 15 years old had bigger waist circumference (p=0,046), waist-hip ratio (p=0,036), higher systolic BP (p=0,003) and triglyceride concentration (p=0,010). Low density lipoprotein was found higher in a group that did not use hormonal therapy in comparison to the ones that used natural estrogen replacement therapy.
Conclusions: iniciation time of sex hormone replacement therapy and type of treatment have
PADĖKA
Jau nuo antro kurso turėjau galimybę susipažinti ir bendrauti su LSMUL KK endokrinologijos klinikos profesorėmis ir gydytojomis, kurių dėka prisidėjau steigiant Ternerio sindromo asociaciją. Esu laiminga, nes galiu baigti medicinos studijas baigiamuoju magistriniu darbu, kuris yra susietas su šia veikla. Procese susipažinau su Ternerio sindromu sergančiomis merginomis ir ši patirtis man liks gyvenimui. Bendraujant su Ternerio sindromu sergančiosiomis bei padedant joms susiburti supratau darbo prasmę, tai motyvavo mane dar daugiau domėtis šia liga sergančiomis moterimis. Galiu džiaugtis šio darbo rezultatais ir nuoširdžiai dėkoju visoms tyrimo dalyvėms, visiems prisidėjusiem gydytojams bei medicinos personalui už suteiktą galimybę bei patirtį, kurią gavau viso šio proceso metu.
Nuoširdžiai dėkoju:
Prof. Rasai Verkauskienei - LSMUL KK Endokrinologijos klinika Prof. Birutei Žilaitienei – LSMUL KK Endokrinologijos klinika Gyd. Rūtai Krikščiūnienei - LSMUL KK Endokrinologijos klinika Gyd. Rimai Bėrontienei - LSMUL KK Endokrinologijos klinika
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Kauno regioninis biomedicininių tyrimų etikos komitetas, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. Nr. BE-2-32. Išdavimo data: 2014-06-03.
SANTRUMPOS
AKS - arterinis kraujo spaudimas; Bendr. - bendraautoriai;
DEXA - dvifotonė (dvisrautė) absorbciometrija (dual energy x-ray absorptiometry); DTL - didelio tankio lipoproteinai;
E2 - 17-estradiolis;
FSH - folikulus stimuliuojantis hormonas (folitropinas); GTM - gliukozės tolerancijos mėginys
HOMA - rezistentiškumo insulinui indeksas (homeostasis model assessment of insulin resistance);
KMI - kūno masės indeksas; KMT - kaulų mineralinis tankis; LAI - laisvas androgenų indeksas;
LHSG - lytinius hormonus sujungiantis globulinas;
LSMUL KK - Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikos; Md - mediana;
MTL - mažo tankio lipoproteinai; NE - natūralūs estrogenai;
NG - nevartojančios gydymo PHT; p - reikšmingumo lygmuo;
PHT - pakaitinė hormonų terapija lytiniais hormonais; PSO - pasaulinė sveikatos organizacija;
r - koreliacijos koeficientas;
SD - standartinis nuokrypis (standard deviation); ŠSD - širdies susitraukimo dažnis;
ŠKL - širdies ir kraujagyslių sistemos ligos; SKT - sudėtinės kontraceptinės tabletės; T - bendrasis testosteronas;
SĄVOKOS
1. Gonadų disgenezė - įgimtas gonadų vystymosi defektas arba jo visiškas nebuvimas, dažniau dėl chromosomų anomalijų;
2. Metaboliniai parametrai - antropometriniai matavimai (ūgis, svoris, juosmens, klubų apimtis, juosmens/klubų apimties santykis, kūno masės indeksas), širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai (arterinis kraujo spaudimas, širdies susitraukimų dažnis), angliavandenių apykaitos rodikliai (gliukozės toderancijos mėginio rodikliai, rezistentiškumo insulinui indeksas), lipidų profilis (bendras cholesterolis, didelio tankio lipoproteinai, mažo tankio lipoproteinai, trigliceridai), kaulų mineralizacijos rodikliai (stuburo, klubo kaulų mineralinis tankis ir Z-lygmuo);
3. Metabolinių parametrų pokyčiai - padidėjęs kūno masės indeksas, tachikardija, dislipidemija, hipertenzija, angliavandenių apykaitos sutrikimas, insulino rezistentiškumas bei sumažėjęs kaulų mineralinis tankis;
4. Oksandrolonas - 17α-metiliuotas dihidrotestosterono darinys;
5. Ternerio sindromas – genetinė liga, pasireiškianti tik mergaitėms, sąlygota vienos ar dalies lytinės X chromosomos delecijos (iškritimo);
6. Z-lygmuo - tiriamojo asmens kaulų mineralinio tankio nokrypis išreikštas standartiniu nuokrypių skaičiumi nuo to paties amžiaus ir lyties asmenį kaulų mineralinio tankio vidurkio.
ĮVADAS
Ternerio sindromas (TS) – tai įgimtas sindromas, priskiriamas chromosominėms ligoms, kuriam būdingas dalinis ar visiškas vienos lytinės chromosomos nebuvimas [1]. Šis sindromas priskiriamas retų ligų grupei, juo serga tik moterys, o dažnis tarp naujagimių mergaičių siekia 1:2500 – 1:3500 [2]. X monosomijos apvaisinimo metu pasitaiko apie 1,5 proc. visų zigotų, tačiau daugiau negu 99 proc. embrionų su X monosomija abortuoja pirmajame nėštumo trečdalyje [3]. TS sergančioms moterims būdinga specifinis fenotipas, gonadų disgenezė, nevaisingumas, skydliaukės disfunkcija, gliukozės tolerancijos bei kardiovaskuliniai sutrikimai [4], [5]. Taip pat TS segančioms moterims būdingi metaboliniai gliukozės tolerancijos sutrikimai bei dislipidemija [6].
Gonadų disgenezė pasitaiko apie 90 proc. TS sergančių moterų. Ji sąlygoja pirminę amenorėją ir estrogenų trūkumą [6]. Dėl šios priežasties skiriama pakaitinė hormonų terapija (PHT) estrogenų preparatais yra svarbi lytinei brandai, gimdos vystymuisi, antrinių lytinių požymių, kognityvinių funkcijų bei kaulinės masės formavimuisi [7]. PHT estrogenais TS sergančioms moterims yra aktuali bei plačiai mokslininkų tyrnėjama sritis [8], [9]. Ankstesniuose tyrimuose tyrinėtos sąsajos tarp estrogenų dozavimo, vartojimo pradžios laiko, tęstinumo ir gydymo PHT efektyvumoTS sergančioms moterims [10], [11].
Šio darbo tema aktuali, nes yra plačiai diskutuojama apie estrogenų terapijos ryšį su kaulų tankiu, lūžių rizika, įtaką kardiovaskulinei sistemai bei lipidų profiliu [12], siekiant kuo efektyvenio gydymo ir kuo mažesnių šių parametrų nuokrypių nuo to paties amžiaus sveikų moterų. Akcentuojama, jog parodymai gali skirtis esant skirtingiems vartojamų estrogenų tipams, vartojimo būdams ar dozėms TS sergančioms. Literatūroje akcentuojama, jog mergaitėms ir moterims sergančioms TS, kurios kreipiasi dėl gydymo vyresnės negu 12 metų, gydymo pradžia jau yra pavėluota ir vyksta metaboliniai pokyčiai [13].
Lietuvoje sergančiųjų TS yra apie 200. Daugiausia tyrinėta TS sergančiųju kardiovaskulinė sistema, o studijų apie metabolinius parametrus, susijusius su lytinių hormonų vartojimu nėra. Šiame darbe nagrinėjama tema - PHT lytiniais hormonais sąsaja su metaboliniais parametrais, yra svarbi, nes Lietuvoje dar vis yra dalis TS sergančiųjų, kurios nevartoja estrogenų preparatų pagal rekomendacijas, o žinant metabolinių pokyčių dažnį ir ryšį su PHT vartojimu galima siekti kuo efektyvesnių gydymo rezultatų, mažinant šiuos nuokrypius. Baigiamojo magistrinio darbo tema yra aktuali gydytojams endokrinologams bei bendrosios praktikos gydytojams.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Įvertinti PHT lytiniais hormonais ryšį su metaboliniais parametrais Ternerio sindromu sergančioms moterims.
Uždaviniai:
1. Įvertinti metabolinius parametrus ir jų pokyčių, tokių kaip padidėjęs KMI, tachikardija, dislipidemija, hipertenzija, angliavandenių apykaitos sutrikimas, insulino rezistentiškumas bei sumažėjęs KMT, dažnį moterims, sergančioms TS.
2. Įvertinti PHT ryšį su lytinių hormonų koncentracijomis.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Ternerio sindromas. Apibrėžimas, paplitimas, etiopatogenezėTernerio sindromas (TS) – tai įgimtas sindromas, priskiriamas chromosominėms ligoms, kuriam būdingas dalinis ar visiškas vienos lytinės chromosomos nebuvimas [1]. 1954 m. buvo nustatyta, kad 80 proc. šių ligonių nerandama lytinio chromatino, o 1959 m., pirmą kartą ištyrus ligonių chromosomas, nustatytas jų kariotipas 45,X, t.y. X chromosomos monosomija [14]. Šis sindromas priskiriamas retų ligų grupei, juo serga tik moterys, o dažnis tarp naujagimių mergaičių siekia 1:2500 – 1:3500 [2]. Dažniausiai pasitaikantys TS požymiai yra žemas ūgis, antrinių lytinių požymių nepakankamumas, nevaisingumas dėl gonadų disgenezės, skydliaukės disfunkcija, nutukimas dėl gliukozės tolerancijos sutrikimo, kardiovaskuliniai sutrikimai bei kaulų lūžiai dėl kaulų tankio sumažėjimo [4], [5], [15], [16], [17].
TS pagal tam tikrus požymius gali būti pastebėtas jau prenataliniame periode ultragarsinio tyrimo pagalba [18]. Tuomet tikslinga atlikti prenatalią chromosomų analizę ir patvirtinti diagnozę [19]. Taip pat, jei naujagimei mergaitei iškart nebuvo diagnozuotas TS, diagnozė dažnai nusitęsia, nes šios mergaitės kūdikystėje mažai skiriasi nuo savo bendraamžių ir tik sulaukusios ikimokyklinio amžiaus pradeda atsilikti ūgiu nuo bendraamžių, o paauglės išsiskiria žemu ūgiu ir atsiliekančiu lytiniu brendimu [14]. Norint patvirtinti šį sindromą tokiu atveju vis tiek būtina atlikti citogenetinį kariotipo tyrimą [20]. Indikacijos tyrimui pagal klinikinius požymius surašytos 1.1. lentelėje.
1.1. lentelė. Indikacijos citogenetiniui tyrimui, pagal klinikinius požymius [14]. PERIODAI KLINIKINIAI POŽYMIAI
Naujagimystė/kūdikystė: kaklo odos klostės, žema plaukų augimo linija kaktoje ir sprande, rankų, kojų edema, kairės širdies pusės anomalijos, mažas apatinis žandikaulis.
Vaikystė: žemas ūgis lyginant su bendraamžiais ir augimo greitis <10-tos
procentilės, nagų hipoplaziją, daugybiniai pigmentiniai apgamai, trumpas ketvirtas delnakaulis, aukštas gomurys, dažni vidurinės ausies uždegimai, ženkliai padidėjęs folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) kiekis, cubitus valgus.
Paauglystė: lytinio brendimo sustojimas sulaukus 13m. amžiaus, liaukinio
audinio krūtyse nebuvimas, pirminė ar antrinė amenorėja su padidėjusiu FSH kiekiu, žemas ūgis.
X monosomijos apvaisinimo metu pasitaiko apie 1,5 proc. visų zigotų, tačiau daugiau negu 99 proc. embrionų su X monosomija abortuoja pirmajame nėštumo trečdalyje [3]. TS sergančioms mergaitėms dažniausiai (apie 50 proc.) nustatomas 45,X kariotipas [21]. Kiti pagal dažnį yra mozaikiniai kariotipai - 45,X/46,XX [22]. Įvairūs kariotipų variantai surašyti 1.2. lentelėje.
1.2. lentelė. TS sergančių pacienčių kariotipų variantai KARIOTIPAS
1. 45,X 2. 46,XX/45,X
3. Ligoniai, kurių kariotipe yra i(Xq)
Pvz: 46,X,i(Xq); 45,X/46,X,i(Xq); 45,X/46,X,i(Xq)/46,XX
4. Ligoniai, kurių kariotipe yra r(X)
Pvz: 46,XX/46,X,r(X); 45,X/46,X,r(X)
5. Ligoniai, kurių kariotipe yra chromosoma Y
Pvz: 46,XY/45,X; 47,XYY; 46,XY
6. Kitos chromosomų anomalijos
Pvz: 45,X/47,XXX; 46,X,Xp-; 46,X,Xq-
Iki šiol atliktuose tyrimuose Lietuvoje buvo nagrinėjamas TS fenotipas, kariotipas, šeiminis daugiaveiksnis paveldėjimas, kardiovaskulinės sistemos pokyčiai, aortos patologija, psichoemocinė būklė, TS sergančiųjų merginų ir moterų pažintinės funkcijos bei gydymo augimo hormonu įtaką gyvenimo kokybei. Tačiau PHT lytiniais hormonais ryšys su metaboliniais parametrais Lietuvoje netirti. Tai aktuali tema, nes vis dar pasitaiko moterų, sergančių TS, kurios nevartoja PHT estrogenais pagal rekomendacijas.
1.2 Pakaitinė hormonų terapija (PHT) lytiniais hormonais sergančioms TS
TS sergančioms moterims, dažniausiai nustatomi augimo hormonų, skydliaukės bei lytinių hormonų pokyčiai [23]. Kiaušidžių disgenezė pasitaiko net apie 90 proc. TS sergančių moterų. Taip pat dažna pirminė amenorėja, estrogenų nepakankamumas, padidėjęs gonadotropinų kiekis [24]. 45,X kariotipą turinčioms TS sergančios moterims funkcinis kiaušidžių nepakankamumas ryškesnis nei moterims turinčioms mozaikinį kariotipą [25]. Dėl lytinių hormonų trūkumo, esant gonadų disgenezei, sutrinka antrinių lytinių požymių bei gimdos vystymasis, gali sutrikti kognityvinių funkcijų vystymasis, dažna osteoporozė bei būdingi kardiovaskulinės sistemos sutrikimai [7], [26]. Tai įrodo, jog TS sergančioms moterims yra ypač svarbi savalaikė bei adekvati pakaitinė hormonų terapija (PHT)
estrogenais [27]. Nors PHT estrogenais taikoma TS sergančiosioms jau nuo 1960 m., vis dar tyrinėjama šios terapijos nauda pradedant ją skirti ir jauname TS sergančiųjų amžiuje [28], [29].
Tyrimuose diskutuojama PHT estrogenais nauda didelio tankio lipoproteinams (DTL) bei kaulų mineraliniam tankiui [30]. Taip pat PHT lytiniais hormonais daro įtaką kardiovaskulinei sistemai bei reprodukcinei funkcijai [8], [9]. Tyrinėtos sąsajos tarp estrogenų dozavimo, vartojimo pradžios laiko, tęstinumo ir gydymo PHT efektyvumo TS sergančioms moterims [10], [11]. Būtent adekvačiu dozavimu ir optimaliu vartojimo pradžios laiku siekiama pagerinti galutinius metabolinius parametrus bei gyvenimo kokybę [27], tačiau iki šiol nėra visuotinai priimto PHT vartojimo algoritmo [31].
TS sergančiosioms taip pat taikoma PHT augimo hormonais. Naujausiose studijose tirtas estrogenų terapijos ir augimo hormonu ryšys bei pastebėta teigiama šių hormonų sąveika [32]. Taigi dažnai TS sergančiosios, kurios laiku nepradeda PHT estrogenais praranda galimybę laiku pradėti ir savalaikę terapiją augimo hormonais [13] siekiant geriausių rezultatų. Šiame darbe augimo hormono įtaka nėra vertinama, bet svarbu žinoti, jo vartojimas taipogi gali sąlygoti metabolinių parametrų pakitimus, ypač vertinant ūgį.
Literatūroje taipogi pradėta diskutuoti apie papildomą terapiją androgenais [33]. Yra duomenų apie teigiamą androgenų terapijos efektą psichologiniams TS sergančiųjų aspektams, gyvenimo kokybei bei socialiniams-emociniams faktoriams [34], tačiau praktikoje ši terapija nėra plačiai taikoma. Šiame darbe vertinta androgenų koncentracijų pokyčiai, nevartojančioms šios terapijos.
1.2.1 PHT ir metaboliniai pokyčiai sergančioms TS
Tyrimuose diskutuojama, jog mergaitėms ir moterims sergančioms TS, kurios kreipiasi dėl gydymo vyresnės negu 12 metų, gydymo pradžia jau yra pavėluota ir vyksta metaboliniai pokyčiai [13]. TS segančiosioms būdingi metaboliniai gliukozės tolerancijos sutrikimai bei dislipidemija [6]. Įvairiose studijose yra diskutuojama apie estrogenų terapijos ryšį su kaulų mineraliniu tankiu, lūžių rizika, įtaką kardiovaskulinei sistemai bei lipidų profiliui [12]. Akcentuojama, jog parodymai gali skirtis esant skirtingiems vartojamų estrogenų tipams, vartojimo būdams ar dozėms, o viename nagrinėtų tyrimų buvo vertinami metaboliniai parametrai (KMI, lipidų koncentracija, glikemija, kalcis) priklausomai nuo vartojimo, tačiau reikšmingų skirtumų nestebėta [35].
Kitoje studijoje pastebėtas PHT estrogenais teigiamas efektas kaulų mineraliniam tankiui bei DTL. Šioje studijoje buvo analizuota 12 tyrimų bei 13 kohortinių studijų – įtraukta 771 TS serganti pacientė. Akcentuota, jog svarbu toliau tirti ir vertinti kardiovaskulinių ligų bei kaulų lūžių tolimasias
išeitis vartojančioms PHT [36].
Kitame tyrime buvo tiriamas lipidų profilis TS sergančioms moterims. Jame lyginta vartojusių PHT bei nevartojusių parametrai. Iš 165 tirtų TS segančių moterų, tik 58 proc. vartojo PHT lytiniais hormonais, bet rezultatai parodė, jog tai neturėjo įtakos lipidų parametrams (Bch, DTL, MTL, TG) [37]. Kitame tyrime tirtas lipidų profilis atsižvelgiant į E2 vartojimo pradžios laiką (mažiau 12 metų arba virš 12 metų) ir stebėti geresni parametrai estrogenų terapiją pradėjusiųjų ankstesniame amžiuje [38].
PHT įtaka metaboliniams parametrams ir kardiovaskulinių ligų rizikai Ternerio sindromu sergančiosioms buvo tiriama dalyvaujant 41 pacientei (nuo 14 iki 35 metų), kurioms buvo vertintas ryšys tarp KMI, lipidogramos duomenų, kraujospūdžio rodiklių ir pakaitinės hormonų terapijos estrogenais. Šiame tyrime buvo nustatyta teigiama PHT įtaka kardiovaskuliniams rizikos veiksniams. ŠKL rizika nustatyta 90 proc. tirtųjų, iš kurių pakaitinė terapija estradioliu (2mg) sumažino diastolinį spaudimą vidutiniškai 13 proc., o DTL padidėjo vos daugiau negu 10 proc. per dviejų metų tyrimo laikotarpį [39]. Šio tyrimo išvada – jog PHT estrogenais mažina kardiovaskulinių ligų riziką sergančioms TS.
TS sergančioms moterims svarbu atkreipti dėmesį į kūno kompoziciją, ne tik dėl kardiovaskulinių ligų rizikos, bet ir dėl angliavandenių apykaitos sutrikimų rizikos. Insulino rezistentiškumas bei hipertenzija yra susiję su nutukimu, tačiau gali pasitaikyti ir normalų svorį turinčioms TS sergančioms moterims [40].
1.2.2 PHT ir androgenai sergančioms TS
Gonadų disgenezė yra susijusi ne tik su estrogenų, bet taip pat ir su androgenų trūkumu. Vartojant pakaitinę lytinių hormonų terapiją etrogenais, androgenų lygis organizme dar labiau sumažėja, tad trūkumas gali siekti iki 50 proc. [26], [41], [42]. Androgenų nepakankamumas gali sąlygoti kaulų silpnumą, nutukimą, sutrikdyti neurokognityvines funkcijas [34].
Buvo atliktas tyrimas, taikant pakaitinę androgenų terapiją TS sergančiosioms ir rezultatai atsispindėjo metaboliniuos parametruose – grupėje vartojusioje pakaitinę androgenų terapiją lyginant su placebo, sumažėjo bendrojo cholesterolio kiekis, trigliceridų bei DTL kiekis, geresni mineralinio kaulų tankio rezultatai, padidėjusi liesioji kūno masė ir sumažėjusi riebalų masė [34].
Kitoje studijoje pakaitinei androgenų terapijai taikytas Oksandrolonas, kuris vartotas kartu su augimo hormonu. TS sergančioms mergaitėms tai turėjo teigiamą efektą ūgiui, tačiau gali paskatinti virilizaciją [43]. Taip pat Jungtinėje karalystėje atliktas tyrimas parodė, jog galutinis TS sergančiųjų ūgis, gaunančių augimo hormoną, priklauso nuo amžiaus, kada pradėta skatinti lytinė branda, bei
oksandrolono vartojimo [44].
Nagrinėtos studijos rodo, jog galimi androgenų pokyčiai TS sergančių organizme gali turėti įtakos metaboliniams parametrams, tad ir šiame darbe bus siekiama įvertinti androgenų pokyčius bei sąsajas su vartojama PHT lytiniais hormonais.
1.2.3 PHT ir kaulų mineralinis tankis sergančioms TS
Kaulų ir mineralinių medžiagų metabolizmas yra reguliuojamas sąveikos tarp sisteminių hormonų ir lokaliai produkuojamų faktorių, turinčių poveikį kaulų ląstelėms ar jų pirmtakams. Subalansuotas šios sistemos veikimas užtikrina normalų kaulo augimą ir išsaugo funkcinį suaugusiųjų skeleto vientisumą, dalyvauja Ca jonų homeostazės reguliavime [45].
Vėluojanti lytinė branda ir estrogenų trūkumas yra vieni iš pagrindinių faktorių, sąlygojančių osteoporozę TS sergančioms moterims [46], [47]. Esant neadekvačiam gydymui estrogenais TS sergančioms moterims virš 45 metų padidėja stuburo slanktelių kompresinių lūžių rizika [48]. Dėl galimos osteopenijos ir osteoporozės rizikos TS sergančioms moterims svarbu periodiškai atlikti dvifotonės absorbciometrijos (DEXA) tyrimus, optimaliai vartoti kalcį bei vitaminą D, būti fiziškai aktyvioms.
Buvo atliktas tyrimas, kuriame vertinta KMT Z-lygmens (DEXA tyrimo rodiklis) koreliacija su amžiumi, svoriu, ūgiu, kariotipu, lydinčiomis ligomis, kauliniu amžiumi ir estrogenų terapija TS sergančioms moterims. Rasta reikšmingai neigiama kaulų mineralinio tankio koreliacija su amžiumi bei ūgiu ir teigiama koreliacija su svoriu. Aukštesnis kaulų mineralinis tankis stebėtas pacienčių, kurios vartojo PHT estrogenais ilgiau negu 2 metus [46].
Šiame darbe KMT buvo tiriamas siekiant įvertinti osteoporozės riziką priklausomai nuo PHT TS sergančioms moterims, vertinamos sąsajos, tačiau tam tikri aspektai literatūroje vis dar lieka kontraversiški. Svarbu ir toliau vertinti bei stebėti PHT lytiniais hormonais vartojimo įtaką kaulų mineraliniam tankiui.
2.TYRIMO METODIKA
Prieš atliekant tyrimą buvo analizuota literatūra TS sergančių PHT lytiniais hormonais ryšio su metaboliniais parametrais tema. Tuomet suformuluotas tyrimo tikslas, uždaviniai bei parinkti tyrimo metodai. Bioetikos leidimo Nr. BE-2-32 (išduotas 2014-06-03).
2.1 Tiriamasis kontingentas
Tyrime dalyvavo visos ≥18 m. amžiaus moterys (n=65), sergančios genetiškai patvirtintu TS, kurios 2014 – 2017 m. tirtos ir gydytos LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje bei sutikusios dalyvauti tyrime. Dalyvės supažindintos su atliekamais tyrimais pasirašė raštišką, bioetikos reikalavimus atitinkantį sutikimą dalyvauti tyrime.
Priklausomai nuo PHT lytiniais hormonais vartojamo, pacientės suskirstytos į 3 grupes: vartojančius natūralius estrogenus (NE), sudėtines kontraceptines tabletes (SKT) ir nevartojančios gydymo PHT lytiniais hormonais (NG). Taip pat pacienčių metaboliniai parametrai buvo lyginami pagal estrogenų vartojimo pradžios laiką (>15 m. arba <15m.).
2.2 Tyrimo atlikimo metodika
Kiekviena tiriamamoji, sutikusi dalyvauti tyrime, buvo ištirta, o trūkstami duomenys papildyti iš medicininės dokumentacijos.
Ištyrimas vyko keleto apsilankymų LSMUL KK endokrinologijos klinikoje metu. Visų pirma buvo atliekamas klinikinis ištyrimas: vertinami antropometriniai duomenys - ūgis, svoris, juosmens, klubų apimtis bei vertintas juosmens/klubų apimties santykis. Ūgis buvo vertinamas stadiometru laisvoje stovimoje pozicijoje. Svoris išmatuotas, naudojant kalibruotas elektronines svarstykles. Skaičiuotas KMI, pagal formulę: svoris (kg) / ūgio2
(m), vertinta širdies – kraujagyslių sistemos būklė - AKS, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD). Rinkta medicininė anamnezė apie vartojamus vaistus pakaitinei hormonų terapijai (PHT) lytiniais hormonais.
Atliekant gliukozės tolerancijos mėginį (GTM), tyrimo pradžioje, ryte nevalgius, paimtas veninio kraujo mėginys (pirmasis mėginys, GTM 1 taškas), po to duota išgerti 75 g gliukozės, ištirpintos nedideliame kiekyje vandens (apie 100–150 ml) ir po 2 valandų po gliukozės išgėrimo vėl paimtas veninio kraujo mėginys (antrasis mėginys, GTM 2 taškas). Pirmojo mėginio iš periferinės venos serume ištirta: glikemija nevalgius, lipidograma (BCh, TG, MTL, DTL), insulino, lytinių hormonų (E2, T, LHSG) koncentracijos. Antrojo mėginio serume ištirta glikemija po gliukozės
krūvio. Kraujo ištyrimas ir hormonų analičių nustatymas atliktas LSMUL KK centrinėje laboratorijoje. Apskaičiuotas rezistentiškumo insulinui indeksas (HOMA) (glikemija plazmoje nevalgius (mmol/l) * insulino plazmoje nevalgius (mU/l) / 22,5) bei LAI (T / LHSG * 100).
KMT buvo vertintas atliekant DEXA tyrimą, atskiro vizito metu LSMUL KK Radiologijos klinikoje. Tyrime naudotas stuburo bei klubo Z-lygmuo. Z-lygmuo pasirinktas, dėl literatūroje aprašytų KMT pokyčių TS sergančioms priklausomai nuo PHT, kurie vertinti šiuo rodikliu, palyginimui.
Tyrime naudojami metaboliniai parametrai apibrėžiami kaip: antropometriniai parametrai (ūgis, svoris, juosmens, klubų apimtis, juosmens/klubų apimties santykis, KMI), širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (ŠKL) rizikos veiksniai (AKS, ŠSD, lipidų proilis), angliavandenių apykaitos rodikliai (GTM rodikliai, HOMA), kaulų mineralizacijos rodikliai (stuburo bei klubo KMT ir Z-lygmuo).
2.3 Statistinė analizė
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis standartiniu statistinių programų paketu, IBM SPSS Statistics 25. Aprašomajai statistikai buvo taikytos šios statistinės charakteristikos: vidurkis arba mediana, standartinis nuokrypis (SD), minimalios ir maksimalios reikšmės. Kiekybiniams požymiams, kurie neatitiko normaliojo skirstinio sąlygų reikšmių palyginimui tiriamose grupėse buvo taikytas Mann-Whitney U testas. Taip pat buvo taikomas Spearman‘o koreliacijos koeficientas, atsižvelgiant į kintamųjų pasiskirstymą. Statiškai reikšmingi rezultatai laikomi, kai p<0,05.
3. REZULTATAI
Klasikinis Ternerio sindromo kariotipas (45,X0) buvo nustatytas 43 moterims (66,2%), o mozaikinis kariotipas ar patologinis chromosomų persitvarkymas – 22 moterims (33,8%) (žr. 1 pav.). Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 29,98 m. (SD=9,22). Tirtų moterų amžius svyravo nuo 18 iki 60 metų. Vidutinis hormonų terapijos pradžios amžius 14 m. (SD=3,63), svyravo nuo 11 iki 37 metų, o vartojimo trukmės vidurkis buvo 11 m. (SD=6,839), svyravo nuo 1 iki 24 metų.
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kariotipą
3.1 Metabolinių pokyčiai ir jų dažnis moterims, sergančioms TS
Antropometriniai duomenys ir jų įvertinimas
Tyrimo metu atlikta visų tirtųjų antropometrinių duomenų analizė. Galutinis ūgis svyravo nuo 137,0 iki 169,0 cm, svoris nuo 32,0 iki 81,0 kg, juosmens apimtis nuo 50,00 iki 110,00 cm, klubų apimtis nuo 70,0 iki 111,0 cm, juosmens/klubų apimties santykis svyravo nuo 0,65 iki 1,01. Parametrų vidurkiai su standartiniais nuokrypiais pateikti 3.1.1. lentelėje.
3.1.1 lentelė. Tiriamųjų antropometrinių duomenų vidurkiai.
Rodiklis Vidurkis SD Galutinis ūgis (cm) 151,9 6,5 Svoris (kg) 57,2 11,0 KMI (kg/m2) 24,76 4,96 Juosmens apimtis (cm) 77,0 13,0 Klubų apimtis (cm) 92,9 9,1
Vertinant KMI pagal pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) klasifikaciją, nepakankamas svoris buvo nustatytas 4,6% (n=3), normalus svoris – 55,4% (n=36), ansvoris – 27,7% (n=18), nutukimas – 12,3% (n=8) TS sergančioms moterims (žr. 2 pav.)
2 pav. Tiriamųjų KMI pasiskirstymas pagal PSO klasifikaciją
ŠKL riziką atspindintys metaboliniai parametrai ir jų vertinimas
Atlikta visų tirtųjų ŠKL riziką atspindinčių metabolinių parametrų analizė. ŠSD svyravo nuo 60 iki 110 k/min, sistolinis AKS nuo 90 iki 160 mmHg, diastolinis AKS nuo 60 iki 100 mmHg. Lipidogramos duomenys: Bch svyravo nuo 3,69 iki 7,37 mmol/l, DTL nuo 0,80 iki 2,92 mmol/l, MTL nuo 1, iki 5,4 mmol/l, TG nuo 0,2 iki 2,8 mmol/l. Parametrų vidurkiai su standartiniais nuokrypiais pateikti 3.1.2. lentelėje.
3.1.2. lentelė ŠKL riziką atspindinčių metabolinių parametrų vidurkiai
Rodiklis Vidurkis SD ŠŠD (k/min) 83,57 10,78 Sistolinis AKS (mmHg) 119,69 14,76 Diastolinis AKS (mmHg) 77,63 11,34 Bch (mmol/l) 5,13 0,83 DTL (mmol/l) 1,69 0,45 MTL (mmol/l) 2,90 0,67 TG (mmol/l) 0,91 0,50
Buvo įvertinti ŠKL rizikos veiksnių dažniai tiriamosioms. Tachikardija nustatyta 26 (40,0%) tiriamosioms, dislipidemija – 34 (54,0%), hipertenzija – 21 (32,3%) tiriamajai (žr. 3 pav.).
3 pav. Tiriamųjų ŠKL rizikos metabolinių sutrikimų dažniai (%)
Angliavandenių apykaitos rodikliai ir jų įvertinimas
GTM rezultatai atspindėjo angliavandenių apykaitos parametrus, o HOMA – insulino rezistentiškumą. Analizuojant HOMA norma vertinta, esant <2,7, o insulino rezistentiškumo padidėjimas >2,7 [49]. Tirtųjų GTM 1 taškas svyravo nuo 3,76 iki 13,00 mmol/l (Md=4,85, SD=1,3), GTM 2 taškas nuo 3,72 iki 22,11 mmol/l (Md=5,91, SD=2,79). HOMA svyravo nuo 0,36 iki 8,71 (Md=1,63, SD=0,67). Nustatytų angliavandenių apykaitos sutrikimų dažnis pavaizduotas 3.1.3. lentelėje.
3.1.3. lentelė. Tiriamųjų angliavandenių apykaitos sutrikimų dažnis bei insulino rezistentiškumas
Kaulų mineralizacijos rodikliai ir jų įvertinimas
Kaulų būklės įvertinimui buvo atliktas liumbalinės stuburo srities bei klubo DEXA tyrimas. Sumažėjęs KMT nustatyta 29,3 % (n=17) visų tirtų TS sergančių moterų (žr. 4 pav.).
Kaulų mineralizacijos parametrams vertinti apskaičiuoti vidurkiai bei medianos (± SD), bei pateiktos minimalios bei maximalios reikšmės 3.1.4. lentelėje.
Metabolinis parametras Kartai (n) Procentai (%)
Angliavandenių apykaitos sutrikimas 12 18,5
3.1.4. lentelė. Kaulų mineralizacijos rodikliai, bei jų minimalios bei maksimalios reikšmės.
Rodiklis Vidurkis SD Min - Max
Stuburo Z-lygmuo -1,021 1,327 -4,3 – 3,9 Stuburo KMT (g/cm2)** 0,907 0,139 0,641 – 1,450 Klubo Z-lygmuo -0,937 1,138 -4,2 – 2,4 Klubo KMT (g/cm2)** 0,770 0,255 -0,792 – 1,078
**pateikta mediana, kadangi reikšmė neatitinka parametrinių kriterijų
4 pav. DEXA tyrimo rezultatai.
3.2Hormonų terapijos ryšys su lytinių hormonų koncentracijomis
Estrogenų terpaiją E2 vartojo 31 (47,7%) moteris, SKT – 18 (27,7%), o PHT nevartojo 16 (24,6%) moterų. 54% (n=33) tirtųjų pradėjo estrogenų terapiją < 15 metų amžiaus.
Estrogenus vartoti tirtos moterys vidutiniškai pradėjo 14 metų amžiaus (SN=3,632). Jauniausiai pradėjusiai estrogenų terapiją buvo 11 m., o vyriausiai - 37m. Estrogenų vartojimo trukmė vidutiniškai nustatyta 11,72 metai (minimali – 1 m., maksimali – 24 m., SN=6,839).
Vidutinės lytinių hormonų koncentracijos su standartiniais nuokrypiais pateiktos 3.2.1. lentelėje.
3.2.1. lentelė. Lytinių hormonų rodikliai, bei jų minimalios bei maksimalios reikšmės.
Rodiklis Vidurkis SD Min - Max
E2 (pmol/l) 424,35 221,18 110,0 – 983,0 T (nmol/l) 1,806 0,984 0,6 - 4,9 LHSG (nmol/l) 51,32 32,3 8,0 – 168,0
Lytinių hormonų koncentracijos pagal estrogenų vartojimo pradžios laiką
Lytinių hormonų rodiklių vidurkiai tarp grupių pagal E2 vartojimo pradžią statistiškai reikšmingų skirtumų neparodė (žr. 3.2.2. lentelę).
3.2.2. lentelė. Lytinių hormonų rodiklių vidurkių palyginimas tarp grupių pagal E2 vartojimo pradžią.
Rodiklis E2 <15 m. E2 >15m. p n=33 n=32 E2 (pmol/l) 445,33 209,62 402,72 233,86 0,442 T (nmol/l) 1,775 0,843 1,838 1,124 0,798 LHSG (nmol/l) 49,91 33,51 52,78 31,45 0,723 LAI 5,644 ± 5,41 4,8 ± 3,94 0,493
dydžiai išreikšti: vidurkis ± SD.
Taip pat buvo lyginami lytinių hormonų rodiklių vidurkiai tarp grupių vartojančių natūralius estrogenus (NE), sudėtines kontraceptines tabletes (SKT) ir nevartojančios gydymo (NG) (žr. 3.2.3. lentelę). Nustatyta, jog LHSG vidurkis buvo statistiškai reikšmingai didesnis SKT grupėje negu NE grupėje (p=0,014). Taip pat statistiškai reikšmingą skirtumą rodė LAI vidurkiai: NE grupėje LAI vidurkis reikšmingai didesnis negu SKT grupėje (p=0,034). SKT grupėje lyginant su NG grupe statistiškai reikšmingai skyrėsi T (p=0,017) bei LAI (p=0,008) vidurkiai. NG grupėje nustatytas didesnis T bei LAI, negu SKT grupėje. Tarp netūralius estrogenus vartojančių (NE) ir negaunančių gydymo PHT (NG) statistiškai reikšmingų lytinių hormonų koncentracijų skirtumų nestebėta (žr. 3.2.3. lentelę).
3.2.3. lentelė. Lytinių hormonų rodiklių vidurkių palyginimas tarp grupių pagal PHT vartojimą
Rodiklis NE SKT p n=31 n=18 E2 (pmol/l) 478,74 246,99 384,06 214,20 0,182 T (nmol/l) 1,839 1,099 1,442 0,663 0,171 LHSG (nmol/l) 44,71 22,40 69,22 44,83 0,014* LAI 5,784 ± 4,655 3,212 ± 1,489 0,034* Rodiklis SKT NG p n=18 n=16 E2 (pmol/l) 384,06 214,20 364,31 151,04 0,761 T (nmol/l) 1,442 0,663 2,152 0,964 0,017* LHSG (nmol/l) 69,22 44,83 44,00 25,18 0,056 LAI 3,212 ± 2,489 6,488 ± 4,133 0,008*
Rodiklis NE NG p n=31 n=16 E2 (pmol/l) 478,74 246,99 364,31 151,04 0,056 T (nmol/l) 1,839 1,099 2,152 0,964 0,341 LHSG (nmol/l) 44,71 22,40 44,00 25,18 0,922 LAI 5,784 ± 5,655 6,488 ± 4,133 0,662
dydžiai išreikšti vidurkis ±SD *statistiškai reikšmingas skirtumas
3.3 Pakaitinės hormonų terapijos (PHT) bei lytinių hormonų koncentracijų ryšys su metaboliniais pokyčiais.
Estrogenų vartojimo pradžios laikas statistiškai reikšmingai koreliavo su juosmens/klubų apimties santykiu (r=0,325, p=0,011) bei sistoliniu ir diastoliniu kraujospūdžio rodikliais (atitinkamai: r=0,343, p=0,007; r=0,254, p=0,048).
Taip pat T koncentracija, LAI bei E2 koncentracija parodė statistiškai reikšmingą ryšį su TG koncentracija (atitinkamai: r=0,361, p=0,005; r=0,311, p=0,017; r=0,278, p=0,029). T koncentracija parodė statistiškai reikšmingą ryšį su klubo KMT (r=0,268, p=0,046).
LHSG statistiškai reikšmingai koreliavo su svoriu (r= 0,344, p=0,007), KMI (r=0,327, p=0,010), juosmens apimtimi (r=-0,437, p < 0,05), klubų apimtimi (r=-0,287, p=0,026), juosmens/klubų apimties santykiu (r=-0,401, p=0,001) bei DTL (r=0,297, p=0,022).
Metaboliniai parametrai pagal estrogenų vartojimo pradžios laiką.
Statistiškai reišmingai didesnė juosmens apimtis (p=0,046) bei juosmens/klubų apimties santykis (p=0,036) buvo nustatyti grupėje, pradėjusioje vartoti E2 virš 15 m. Taipogi šioje grupėje nustatytas statistiškai reikšmingai didesnis sistolinis AKS (p=0,003) bei TG koncentracija (p=0,010) negu grupėje, pradėjusioje vartoti E2 jaunesniame nei 15 m. amžiuje. Angliavandenių apykaitos rodikliai bei kaulų mineralizacijos rodikliai statistiškai reikšmingų skirtumų šiose grupėse neparodė (žr. 3.3.1. lentelę).
3.3.1. lentelė. Metabolinių parametrų vidurkių palyginimas tarp grupių pagal pagal E2 vartojimo pradžią Rodiklis E2 <15 m. (n=33) SD E2 >15m. (n=32) SD p Antropometriniai duomenys Galutinis ūgis (cm) 152,63 5,58 151,05 7,29 0,331 Svoris (kg) 55,83 11,70 58,66 10,27 0,304 KMI (kg/m2) 23,76 4,66 25,78 5,11 0,101 Juosmens apimtis (cm) 73,91 12,69 80,35 12,64 0,046* Klubų apimtis (cm) 91,76 9,906 94,19 8,035 0,286
Juosmens/klubų apimties santykis 0,802 0,087 0,849 0,088 0,036* ŠKL riziką atspindintys metaboliniai parametrai
ŠŠD (k/min) 86,00 7,734 81,06 12,86 0,064 Sistolinis AKS 114,48 12,31 125,06 15,32 0,003* Diastolinis AKS 75,18 10,73 80,16 11,55 0,077 Bch (mmol/l) 5,1019 0,866 5,1642 0,797 0,768 DTL (mmol/l) 1,7541 0,387 1,6400 0,508 0,320 MTL (mmol/l) 2,816 0,635 2,977 0,714 0,347 TG (mmol/l) 0,755 0,287 1,074 0,609 0,010*
Angliavandenių apykaitos rodikliai
GTM 1 taškas (mmol/l) 4,90 0,50 5,43 1,75 0,106
GTM 2 taškas (mmol/l) 6,09 1,56 6,09 1,56 0,135
HOMA 2,01 1,60 7,17 3,63 0,563
Kaulų mineralizacijos rodikliai
Stuburo Z-lygmuo* -0,940 1,330 -1,107 1,343 0,636
Stuburo KMT (g/cm2) 0,9316 0,133 0,9033 0,144 0,443
Klubo Z-lygmuo* -0,763 1,130 -1,130 1,135 0,228
Klubo KMT (g/cm2) 0,7604 0,327 0,74456 0,141 0,816
* – statistiškai reikšmingas skirtumas
**pateikta mediana, kadangi reikšmė neatitinka parametrinių kriterijų
Metaboliniai parametrai pagal PHT vartojimą.
Antropometriniai duomenys
Statistiškai reišmingai didesnis galutinis ūgis buvo nustatytas SKT grupėje, lyginant su NE grupe (p=0,008), o KMI reikšmingai didesnis NE grupėje negu SKT (p=0,029). Taip pat galutinio ūgio statistiškai reikšmingas skirtumas rastas lyginant NG su SKT grupe, kur taipogi SKT grupėje jis buvo didesnis (p=0,036). Lyginant NE su NG grupe statistiškai reikšmingų skirtumų nestebėta (žr. 3.3.1. lentelę).
3.3.2. lentelė. Antropometriniai duomenų vidurkiai pagal pagal PHT vartojimą. Rodiklis NE SD SKT SD p n=31 n=18 Galutinis ūgis (cm) 150,90 5,155 155,21 5,356 0,008* Svoris (kg) 58,35 10,215 54,81 7,770 0,210 KMI (kg/m2) 25,5109 4,76249 22,6680 3,15666 0,029* Juosmens apimtis (cm) 78,42 11,186 73,06 12,462 0,134 Klubų apimtis (cm) 93,90 8,175 91,82 7,535 0,391
Juosmens/klubų apimties santykis 0,8327 0,07779 0,7904 0,09231 0,098
Rodiklis NE SD NG SD p n=31 n=16 Galutinis ūgis (cm) 150,90 5,155 149,91 8,603 0,621 Svoris (kg) 58,35 10,215 57,75 15,229 0,675 KMI (kg/m2) 25,5109 4,76249 25,6451 6,40431 0,872 Juosmens apimtis (cm) 78,42 11,186 78,56 16,350 0,887 Klubų apimtis (cm) 93,90 8,175 92,25 12,113 0,936
Juosmens/klubų apimties santykis 0,8327 0,07779 0,8467 0,10513 0,942
Rodiklis SKT SD NG SD p n=18 n=16 Galutinis ūgis (cm) 155,21 5,356 149,91 8,603 0,036* Svoris (kg) 54,81 7,770 57,75 15,229 0,476 KMI (kg/m2) 22,6680 3,15666 25,6451 6,40431 0,090 Juosmens apimtis (cm) 73,06 12,462 78,56 16,350 0,283 Klubų apimtis (cm) 91,82 7,535 92,25 12,113 0,903
Juosmens/klubų apimties santykis 0,7904 0,09231 0,8467 0,10513 0,111 * – statistiškai reikšmingas skirtumas
ŠKL riziką atspindintys metaboliniai parametrai, angliavandenių apykaita, bei kaulų mineralizacijos rodikliai.
Lyginant metabolinius parametrus, atspindinčius ŠKL riziką tarp šių grupių statistiškai reikšmingas pokytis stebėtas tik MTL rodiklio tarp NE ir NG grupių. MTL NG grupėje buvo 3,194 mmol/l (SD=0,887), o NE grupėje 2,728 mmol/l (SD=0,530). Statistiškai reikšmingai didesnis MTL stebėtas NG grupėje (p=0,031).
Angliavandenių apykaitos rodikliai bei kaulų mineralizacijos rodikliai nerodė statistiškai reikšmingų skirtumų tarp visų tirtų grupių pagal PHT vartojimą.
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrimas parodė, jog TS sergančiosioms būdingi KMI nukrypimai nuo normos (43%), tachikardija (40%), dislipidemija (54%) bei hipertenzija (32,2%). Vertintas šiuos nuokrypius atspindinčių parametrų ryšys su PHT lytiniais hormonais bei lytinių hormonų koncentracijomis. Panašius rezultatus atspindėjo Yevstigneeva ir bendr. atliktas tyrimas, kuriame buvo tirta 41 TS serganti pacientė, kurioms stebėta dislipidemija (85%) bei hipertenzija (36%) [39]. TS sergančios turi padidėjusią ŠKL riziką, o parametrų dažniai yra didesni nei to pačio amžiaus bendros moterų populiacijos. Literatūroje aprašoma, jog TS sergančiosioms būdingos įgimtos kairiosios širdies patologijos, kurios lemia didesnį mirtingumą dėl kardiovaskulinės patologijos [50], kas taipogi gali lemti rastus šių parametrų nuokrypius.
Estrogenų vartojimo pradžios amžius rodė teigiamą koreliaciją su juosmens/klubų apimtimties santykiu (r=0,325, p=0,011). Juosmens apimtis bei juosmens/klubų apimtimties santykis stebėtas reikšmingai didesnis toms, kurios pradėjo estrogenus vartoti virš 15 m. Panašūs rezultatai buvo aprašomi viename i analizuotų tyrimų, jog PHT estrogenais gali turėti teigiamą įtaką TS sergančiųjų kūno kompozicijai priklausomais nuo hormonų dozės bei vartojimo pradžios laiko [51]. Šiame tyrime atsispindėjo ryšys su estrogenų vartojimo pradžios amžiumi.
R. Giordano ir bendr. atliktame tyrime buvo lyginami metaboliniai parametrai priklausomai nuo PHT E2 vartojimo 30-čiai TS sergančių moterų. Rezultatai teigė, jog TS sergančioms, vartojusioms PHT lytiniais hormonais būdingesnis centrinio tipo nutukimas bei insulino rezistentiškumas [52], negu šios terapijos nevartojusioms. Šiame atliktame tyrime ansvoris stebėtas 27,7 %, nutukimas 12,3% tirtųjų bei statistiškai reikšmingai didesnis KMI vartojusioms natūralius estrogenų preparatus negu jų nevartojusioms (p=0,029), tačiau ryšys su insulino rezistentiškumu nebuvo statistiškai reikšmingas.
Estrogenų vartojimo pradžios amžius šiame tyrime taipogi parodė teigiamą koreliaciją su sistoliniu bei dastoliniu kraujospūdžiu (atitinkamai: r=0,343, p=0,007; r=0,254, p=0,048). Didesnis sistolnis AKS stebėtas grupėje, kurios PHT pradėjo vartoti virš 15 m., nors Nathwani ir bendr. atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 75 TS sergančios moterys ryšys tarp PHT bei kraujospūdžio nebuvo stebėtas [53].
Iki šiol atliktuose tyrimuose galima rasti kontraversiškų duomenų ir apie PHT lytiniais hormonais įtaką lipidų profiliui. Yra duomenų, jog vartojant estrogenų terapiją TS sergančioms stebimas teigiamas poveikis DTL [9], tačiau kitoje studijoje buvo tirta 165 TS serganti moteris, analizuota PHT įtaka lipidų profiliui ir tokių sąsajų stebėta nebuvo [37]. Šiame darbe stebėtas mažesnis MTL grupėje, gavusioje natūralius estrogenus, lyginant su nevartojusiųjų PHT (p=0,031). Panašūs rezultatai buvo tyrime, kuriame MTL buvo statistiškai reikšmingai mažesnis grupėje,
vartojusioje PHT mažomis E2 dozėmis tarp 28 TS sergančių tirtųjų [38]. Mūsų tyrime ryšys su PHT dozėmis vertintas nebuvo, tačiau į tendencija, jog MTL koncentracija gali priklausyti nuo pakaitinės hormonų terapijos TS sergančiosioms svarbu atkreipti dėmesį.
Šiame tyrime taipogi vetrintos lytinių hormonų koncentracijos ir jų ryšys su PHT bei metaboliniais parametrais sergančioms TS. Nevartojančioms PHT lytiniais hormonais nustatytas didesnis LAI (p=0,008) ir T (p=0,017) negu gaunančioms SKT. Tai atitinka literatūroje aprašomus standartus, jog aukštesi androgenų rodikliai gali būti stebimi priklausomai nuo PHT, ypač jos nevartojančioms moterims lyginant su gaunančiomis estrogenus [41]. Taipogi buvo lygintas SKT vartojusių ir vatojusių natūralius estrogenus LAI. Nustatyta, jog SKT grupėje šis indeksas buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p=0,034). Literatūroje panaši sąsaja nebuvo stebėta.
Tyrimo pacientėms buvo vertintas kaulų mineralinis tankis ir ryšys su PHT. Papagianni ir bendr. tyrime buvo tirta 19 TS sergančių moterų ir stebėta teigiama estrogenų terapijos įtaka kaulų mineraliniam tankiui [30], taip pat Nakamura ir bendr. tyrime, kuriame buvo tiriama 100 TS sergančių pacienčių teigiama, jog ankstyva estrogenų terapijos pradžia (<12 m.) daro teigiamą įtaką KMT [54], tačiau šiame tyrime nebuvo stebėti statistiškai reikšmingi KMT pokyčiai grupėse pagal estrogenų vartojimo pradžios amžių (<,> 15m.) ar vartojimą (SKT, NE ar NG), nors bendras KMT buvo sumažėjęs 23,3% visų tirtųjų.
Šio tyrimo rezultatai rodo TS sergančių Lietuvoje metabolinių pokyčių bei lytinių hormonų priklausomybę nuo PHT lytiniais hormonais. Rezultatai kontraversiški lyginant su kitais analizuotomis studijomis, tad šį kontingentą būtina tirti ir toliau siekiant kuo mažesnių metabolinių parametrų svyravimų nuo normos, pritaikant kuo optimalesnę PHT lytiniais hormonais. Velesnėse studijose būtina tirti didesnį kontingentą, siekiant kuo tikslesnių rezultatų.
IŠVADOS
1. 54% TS sergančių tirtųjų nustatyta dislipidemija, 40% tachkardija, 32,3% hipertenzija ir 40% per didelis KMI. 18,5% nustatytas angliavandenių apykaitos sutrikimas, 20,4% insulino rezistentiškumas ir 23,3% sumažėjęs KMT.
2. TS sergančioms moterims PHT vartojimas turi įtakos T, LHSB koncentracijoms bei LAI. SKT vartojusios turėjo didesnę LHSG koncentraciją (p=0,014) lyginant su vartojančiomis NE, tačiau mažesnę T koncentraciją (p=0,017) negu NG lytiniais hormonais. LAI nustatytas mažiausias SKT grupėje ir statistiškai reikšmingai skyrėsi lyginant su NE (p=0,034) ir su NG (p=0,008) grupėmis.
3. Vėlesnis PHT lytiniais hormonais pradžios laikas (>15m.) TS sergančioms moterims turi neigiamos įtakos metaboliniams parametrams. Grupėje kuri estrogenus pradėjo vartoti >15m. nustatyta reikšmingai didesnė juosmens apimtis (p=0,046), juosmens/klubų apimties santykis (p=0,036), sistolinis kraujospūdžis (p=0,003) bei TG koncentracija (p=0,010) lyginant su pradėjusiomis vartoti estrogenus <15m. SKT vartojimas sąlygojo mažesnį KMI sergančioms TS, lyginant su vartojusiomis natūralius estrogenus (p=0,029) bei rodė teigiamą įtaką ūgiui, lyginant su NE ir NG grupėmis (atitinkamai p=0,008, p=0,036). PHT natūraliais estrogenais TS sergančiomis susijęs su mažesne MTL koncentracija lyginant su visai nevartojusiomis estrogenų terapijos (p=0,031).
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Moterims, kurioms diagnozuotas Ternerio sindromas, svarbu laiku pradėti vartoti PHT lytiniais hormonais bei juos vartoti pagal gydytojo rekomendacijas, užtikrinant kuo mažesnius metabolinių parametrų svyravimus nuo normos.
Mes rekomenduotume TS sergančioms moterims PHT lytiniais hormonais vartoti SKT forma, nes jų vartojimas parodė geriausius rezultatus nagrinėtiems metaboliniams parametrams.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Pinsker JE. Clinical review: Turner Syndrome: Updating the paradigm of clinical care. J Clin Endocrinol Metab, 2012; 97:E994-1003
2. Stochholm K, Juul S, Juel K, Naeraa RW, Gravholt CH. Prevalence, incidence, diagnostic delay and mortality in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91(10):3897–3902 3. Surerus E, Huggon IC, Allan LD. Turner‘s syndrome in fetal life. Ultrasound Obstet Gynecol, 2003; 22:264-267
4. Gonzalez L, Witchel SF. The patient with Turner syndrome: puberty and medical management concerns. Fertil Steril, 2012; 98:780-786
5. Sakakibara H, Yoshida H, Takei M, Katsuhata Y, Koyama M, et al. Health management of adults with Turner Syndrome: An attempt at multidisciplinary medical care by gynecologists in cooperation with specialists from other fields. J Obstet Gynaecol Res, 2011; 37:836-842
6. Bondy CA, Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab, 2007; 92(1):10–25
7. Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E. Estradiol in pediatric endocrinology. Am J Clin Pathol, 2009; 132:978–980
8. Kenigsberg L, Balachandar S, Prasad K, Shah B. Exogenous pubertal induction by oral versus transdermal estrogen therapy. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2013;26(2):71–79
9. Mauras N, Torres-Santiago L, Taboada M, Santen R. Estrogen therapy in Turner syndrome: does the type, dose and mode of delivery matter? Pediatr Endocrinol Rev, 2012; 9(suppl 2):718–722
10. Trolle C, Hjerrild B, Cleemann L, Mortensen KH, Gravholt CH. Sex hormone replacement in Turner syndrome. Endocrine, 2012; 41:200-219
11. Snajderova M, Mardesic T, Lebl J, Gerzova H, Teslik L et al. The uterine Length in Women with Turner syndrome Reflects the Postmenarcheal Daily Estrogen Dose. Horm Res, 2003; 60:198-204
12. Burgos N, Cintron D, Latortue-Albino P et al. Estrogen-based hormone therapy in women with primary ovarian insufficiency: a systematic review. Endocrine, 2017; 58(3):413-425
13. Lee MC, Conway GS. Turner's syndrome: challenges of late diagnosis. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014; 2(4):333-338
14. Šalomskienė L. Ternerio sindromas: kariotipo, fenotipo ir šeiminio daugiaveiksnio paveldėjimo tyrimas. Kauno medicinos universitetas, daktaro disertacija. Biomedicinos mokslai, biologija, 2008; (01 B)
15. Sybert VP, McCauley E. Turner’s syndrome. N Engl J Med, 2004; 351:1227–1238 16. Bakalov VK, Cooley MM, Quon MJ et al. Impaired insulin secretion in theTurner metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3516–3520
17. Bakalov VK, Axelrod L, Baron J et al. Selective reduction in corticalbone mineral density in turner syndrome independent of ovarian hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5717–5722
18. Csaba P, Artur B, Gabor M et al. Prenatal Diagnosis of Turner Syndrome. J Ultrasound Med, 2006; 25:711–717
19. Vaknin Z, Reish O, Ben-Ami I, Maymon R. Prenatal Diagnosis of Sex Chromosome Abnormalities: The 8-Year Experience of a Single Medical Center. Fetal Diagnosis and Therapy, 2008; 23(1):76-81
20. Saenger K, Albertsson-Wikland GS, Conway M et al. Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001; 86(7):3061–3069
21. Rao E, Weiss B, Fukami M et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nature Genetics, 1997; 16(1):54-63
22. Gunther DF, Eugster E, Zagar AJ et al. Ascertainment bias in Turner syndrome: new insights from girls who were diagnosed incidentally in prenatal life. Pediatrics, 2004; 114(3):640-4
23. Ross J, Roeltgen D, Zinn A. Cognition and the sex chromosomes: studies in Turner syndrome. Horm Res, 2006; 65:47–56
24. Hagen CP, Main KM, Kjaergaard S, Juul A. FSH, LH, inhibin B and estradiol levels in Turner syndrome depend on age and karyotype: longitudinal study of 70 Turner girls with or without spontaneous puberty. Hum Reprod, 2010; 25(12):3134-41
25. Gravholt CH, Svenstrup B, Bennett P, Sandahl Christiansen J. Reduced androgen levels in adult turner syndrome: influence of female sex steroids and growth hormone status. Clin Endocrinol (Oxf), 1999; 50:791–800
26. Cintron D, Rodriguez-Gutierrez R, Serrano V et al. Effect of estrogen replacement therapy on bone and cardiovascular outcomes in women with turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine, 2017; 55(2):366-375
27. Trolle C, Hjerrild B, Cleemann L, Mortensen KH, Gravholt CH. Sex hormone replacement in Turner syndrome. Endocrine; 2012; 41(2):200-19
28. Charmian A, Quigley CA, Wan X et al. Effects of low-dose estrogen replacement during childhood on pubertal development and gonadotropin concentrations in patients with turner
syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab, 2014; 99(9):E1754–E1764
29. Dewhurst CJ, de Koos EB, Haines RM. Replacement hormone therapy in gonadal dysgenesis. Br J Obstet Gynaecol, 1975; 82(5):412–416
30. Papagianni V, Deligeoroglou E, Makrakis E, Botsis D, Creatsas G. Response to hormonal treatment of young females with primary or very premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol, 2011; 27(5):291-299
31. Gawlik A, Hankus M, Such K et al. Hypogonadism and Sex Steroid Replacement Therapy in Girls with Turner Syndrome. Pediatr Adolesc Gynecol, 2016; 29(6):542-550
32. Ross JL, Quigley CA, Cao D et al. Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner’s syndrome. N Engl J Med, 2011; 364(13):1230–1242
33. Freriks K, Verhaak CM, Sas TC et al. Long-term effects of oxandrolone treatment in childhood on neurocognition, quality of life and social-emotional functioning in young adults with Turner syndrome. Horm Behav, 2015; 69:59-67
34. Zuckerman-Levin N, Frolova-Bishara T, Militianu D et al. Androgen Replacement Therapy in Turner Syndrome: A Pilot Study. J Clin Endocrinol Metab, 2009; 94(12):4820–4827
35. Torres-Santiago L, Mericq V, Taboada M et al. Metabolic Effects of Oral Versus Transdermal 17β-Estradiol (E2): A Randomized Clinical Trial in Girls With Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2013; 98(7): 2716–2724
36. Cintron D, Rodriguez-Gutierrez R, Serrano V et al. Effect of estrogen replacement therapy on bone and cardiovascular outcomes in women with Turner syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine, 2017; 55(2):366-375
37. Irzyniec TJ, Jeż W. The influence of hormonal replacement and growth hormone treatment on the lipids in Turner syndrome. Gynecological Endocrinology, 2014;30(3):250-3
38. Ruszala A, Wojcik M, Zygmunt-Gorska A et al. Prepubertal ultra-low-dose estrogen therapy is associated with healthier lipid profile than conventional estrogen replacement for pubertal induction in adolescent girls with Turner syndrome: preliminary results. J Endocrinol Invest, 2017; 40(8):875–879
39. Yevstigneeva OA, Andreeva EN, Grigoryan OR et al. Shereshevsky-Turner syndrome: Estrogen replacement therapy and cardiovascular risk factors. Ter Arkh, 2017; 89(10):48-53
40. Wojcik M, Janus D, Zygmunt-Gorska A, Starzyk JB. Insulin resistance in adolescents with Turner syndrome is comparable to obese peers, but the overall metabolic risk is lower due to unknown mechanism. Journal of Endocrinological Investigation, 2015; 38(3):345–349
41. Apter D, Lenko HL, Perheentupa J et al. Subnormal pubertal increases of serum androgens in Turner’s syndrome. Horm Res, 1982; 16:164–173
42. Mason A, Wallace AM, Macintyre H et al. Undetectable salivary testosterone in young women with premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf), 2006; 64:711–714
43. Menke LA, Sas TC, Visser M et al. The effect of the weak androgen oxandrolone on psychological and behavioral characteristics in growth hormone-treated girls with Turner syndrome. Hormones and Behavior, 2010; 57(3):297-305
44. Perry RJ, Gault EJ, Paterson WF, Dunger DB, Donaldson MD. Effect of oxandrolone and timing of oral ethinylestradiol initiation on pubertal progression, height velocity and bone maturation in the UK Turner study. Horm Res Paediatr, 2014; 81(5):298-308
45. Lašienė DT, Lašas L. Žmogaus augimo hormonas, jo deficitas ir gydymas. Kaunas: Raidė; 2003; 426-427
46. Costa AM, Lemos-Marini SH, Baptista MT. Bone mineralization in Turner syndrome: a transverse study of the determinant factors in 58 patients. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 2002; 20(5):294-7
47. Sowińska-Przepiera E, Andrysiak-Mamos E, Chełstowski K et al. Association between ER-α polymorphisms and bone mineral density in patients with Turner syndrome subjected to estroprogestagen treatment - a pilot study. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 2011; 29(4):484-492
48. Bakalov VK, Bondy CA. Fracture risk and bone mineral density in Turner syndrome. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2008; 9(2):145-51
49. Butnorienė J, Norkus A. Metabolinis sindromas. Kaunas: KMU Endokrinologijos institutas; 2007; 27 p.
50. Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD. Mortality in women with Turner syndrom in Great Britain: a national cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2008; 93(12):4735–4742
51. Cleemann L, Holm K, Kobbernagel H et al. Dosage of estradiol, bone and body composition in Turner syndrome: a 5-year randomized controlled clinical trial. Eur J Endocrinol, 2017; 176(2):233-242
52. Giordano R, Forno D, Lanfranco F et al. Metabolic and cardiovascular outcomes in a group of adult patients with Turner’s syndrome under hormonal replacement therapy. European Journal of Endocrinology, 2011; 164(5):819–826
53. Nathwani NC, Unwin R, Brook CG, Hindmarsh PC. Blood pressure and Turner syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2000; 52(3):363-70
54. Nakamura T, Tsuburai T, Tokinaga A et al. Efficacy of estrogen replacement therapy (ERT) on uterine growth and acquisition of bone mass in patients with Turner syndrome. Endocrine Journal, 2015; 62(11):965-70
