LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
MARIJA KOZLOVA
NT-PRO-BNP IR SKYDLIAUKĖS AŠIES HORMONŲ
KONCENTRACIJŲ KLINIKINĖ REIKŠMĖ IŠEITIMS
PO GALVOS SMEGENŲ AUGLIŲ OPERACIJŲ
Baigiamasis magistro mokslinis darbas
Vadovas
TURINYS
SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 6
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 8
SANTRUMPOS ... 9
SĄVOKŲ ŽODYNĖLIS ... 10
ĮVADAS ... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
1.1. Galvos smegenų navikinių ligų epidemiologija ... 13
1.1.1. Meningiomų epidemiologija ... 14
1.1.2. Glialinių galvos smegenų navikų epidemiologija ... 14
1.2. Biologinių žymenų klasifikacija, naujų biologinių žymenų kūrimo tendencijos, jų svarba medicinoje ... 15
1.3. NT-pro-BNP biochemija ir fiziologija ... 16
1.3.1. NT-pro-BNP biologinio žymens diagnostinis bei prognostinis pritaikymas ... 17
1.4. Skydliaukės hormonų svarba galvos smegenų vystymuisi bei funkcijai ... 19
1.4.1. Skydliaukės ašies hormonų (trijodtironino [T3], tiroksino [T4] ir tirotropinio hormono [TSH]) diagnostinis bei prognostinis pritaikymas ... 20
1.5. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 21
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA ... 21
2.1. Tyrimo imtis ... 21
2.2. Tyrimo eiga... 21
2.2.1. Sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys ... 22
2.2.2. Pro-BNP koncentracijos įvertinimas ... 22
2.2.3. Skydliaukės hormonų koncentracijos įvertinimas ... 22
2.3. Tyrimo instrumentai ... 22
2.3.1. Pacientų funkcinė būklė ... 22
2.3.2. Klinikinių išeičių vertinimas ... 23
3. TYRIMO REZULTATAI... 24
3.1. Sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys ... 24
3.2. Koreliacija tarp NT-pro-BNP bei skydliaukės hormonų ir klinikinių išeičių ... 25
3.3. Regresinė analizė ... 26
4. TYRIMO REZULTATŲ APTARIMAS ... 27
4.1. NT-pro-BNP įtaka pacientų, operuotų dėl galvos smegenų navikų, klinikinėms išeitims ... 28
4.2. Skydliaukės hormonų prognostinė svarba išeitims po galvos smegenų navikų operacijų ... 29
5. IŠVADOS ... 30
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 30
SANTRAUKA
Vienas iš dažniausiai taikomų galvos smegenų navikų gydymo metodų yra chirurginis naviko pašalinimas, todėl svarbu prieš operaciją nustatyti kuo tikslesnę išeities prognozę. Šio darbo tikslas – išanalizuoti kraujo žymenų NT-pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų (trijodtironinas [T3], tiroksinas [T4] ir tirotropinis hormonas [TSH]) koncentracijų priešoperaciniu laikotarpiu ryšį su pacientų išeitimis po operacijos, o tai galėtų prisidėti prie naujų prognostinių veiksnių atradimo.
Buvo atlikta LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų dėl galvos smegenų navikinių ligų pacientų duomenų (standartinio klinikinio ištyrimo, anketinių duomenų, pro-BNP bei skydliaukės hormonų (T3, T4, TSH) koncentracijos prieš operaciją) analizė, siekiant nustatyti minėtų rodiklių koreliaciją su pacientų klinikinėmis išeitimis, ir pateiktos jos išvados. Pabrėžiama, kad NT-pro-BNP biologinio žymens prognostinė reikšmė vertinant operuotų dėl galvos smegenų auglių pacientų gydymo išeitis mokslinėje literatūroje nėra pakankamai ištirta ir išnagrinėta.
Darbo tikslas: ištirti NT-pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų (trijodtironinas [T3],
tiroksinas [T4] ir tirotropinis hormonas [TSH]) koncentracijų priešoperaciniu laikotarpiu koreliaciją su operuotų dėl galvos smegenų auglių pacientų klinikinėmis išeitimis.
Tyrimo medžiaga: pacientų, LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų dėl galvos
smegenų navikų, atvejų aprašymo formos, mokslinė literatūra.
Tyrimo metodai: buvo atliktas pacientų, LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų
dėl galvos smegenų navikų, anketavimas, buvo renkami sociodemografiniai bei klinikiniai duomenys bei įvertinta funkcinė būklė, naudojant Karnovskio indeksą ir modifikuotą Rankino skalę, užpildytos atvejų aprašymo formos. Atlikta pacientų, LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų dėl galvos smegenų navikų, klinikinių ir sociodemografinių duomenų statistinė analizė, naudojant statistinių programų rinkinio SPSS 17.0 versiją, pritaikytą Windows operacinei sistemai. Buvo analizuota tyrimo temai aktuali mokslinė literatūra.
Rezultatai: tyrimo eigoje buvo nustatyta statistiškai reikšminga (p < 0,001) neigiama
vidutinio stiprumo koreliacija (Spirmeno rho = –0,512) tarp NT-pro-BNP ir blogesnių klinikinių išeičių (Glazgo komos skalės (GIS) rezultatas – mažiau negu 5 balai). Tai reiškia, kad didesnė priešoperacinė NT-pro-BNP serumo koncentracija turi ryšį su blogesnėmis išeitimis išrašant.
Statistiškai reikšmingo ryšio tarp T3, T4 bei TTH ir klinikinių išeičių nenustatyta.
Išeičių grupės statistiškai reikšmingai (p = 0,001) priklauso nuo NT-pro-BNP koncentracijos, eksponentei esant 14,773. T. y. didesnės NT-pro-BNP koncentracijos prieš operaciją yra susijusios su didesne blogesnės prognozės rizika išrašant.
Išvados: priešoperaciniu laikotarpiu padidėjusi NT-pro-BNP koncentracija yra statistiškai
reikšmingai susijusi su nepalankiomis išeitimis po galvos smegenų navikų operacijų. Kadangi buvo nustatyta NT-pro-BNP koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu koreliacija su blogesnėmis klinikinėmis išeitimis, būtų tikslinga apsvarstyti galimybę NT-pro-BNP naudoti klinikinėje praktikoje kaip prognostinį veiksnį po galvos smegenų navikų operacijų.
Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp skydliaukės hormonų koncentracijų pokyčių ir klinikinių išeičių.
Praktinės rekomendacijos: numatant chirurginį galvos smegenų navikų gydymą, pacientų
išeitims prognozuoti gali būti naudinga apsvarstyti NT-pro-BNP, kaip biologinio žymens, praktinio naudojimo galimybę.
Turint omenyje, kad, keleto tyrimų duomenimis, yra koreliacija tarp skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčių (ypač T3) ir klinikinių išeičių, ateityje rekomenduojama atlikti analogišką didesnės imties tyrimą.
Raktažodžiai: klinikinė išeitis, smegenų navikas, biologinis žymuo, skydliaukės hormonai,
SUMMARY
The main treatment method of brain tumours is surgery, which is why it is crucially important to estimate the outcome of the prognosis as accurately as possible. The aim of this study was to analyse the correlation between preoperative serum NT-pro-BNP and thyroid axis hormones (T3, T4, TTH) levels and clinical outcomes in patients undergoing brain tumours surgical treatment.
In order to estimate the correlation between aforementioned factors, the author analysed the sociodemographic, clinical and biochemical data of the patients, treated surgically for brain tumors in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences, Neurosurgery Department. The author would like to emphasize that there is not enough scientific data analysing this problem.
The aim of the study. The study was conducted to examine the impact of preoperative NT-pro-BNP,
T3, T4, and TTH levels on clinical outcomes for patients undergoing brain tumour surgery.
The object of the study. Data for this study was taken from case reports of a group of patients
undergoing surgical treatment for brain tumours.
Methods. The methods of this study were the interpretation of scientific publications and the statistical
analysis of clinical, sociodemographic and biochemical data. The SPSS statistical program package for Windows OS was used to perform the statistical analysis.
Results. The results have shown a statistically significant (p<0.001) correlation (Spearman’s rho
0.512) between BNP levels and Glasgow Outcome Scale results. It means that higher NT-pro-BNP levels are associated with unfavourable clinical outcomes. There was no estimated correlation between thyroid hormone level and clinical outcomes. The outcome groups statistically significantly (p=0.001) depend on NT-pro-BNP level. Higher NT-pro-BNP levels during the preoperative period show increased risk for unfavourable clinical outcomes at discharge (OR 14.773).
Conclusions. After conducting analysis of the existing scientific publications, it became evident that
elevated NT-pro-BNP levels were significant in predicting the outcomes not only in patients with cardiac diseases but for all cancer patients as well and brain cancer patients in particular. The elevation of preoperative NT-pro-BNP level has a statistically significant correlation with unfavourable outcomes in patients undergoing brain tumour surgical treatment. No correlation between changes of levels of thyroid axis hormone and clinical outcomes was found.
Practical recommendations. It may be useful to consider NT-pro-BNP application in clinical practice
as a prognostic biomarker to predict the outcomes of patients undergoing brain tumour surgery.
Having in mind that other studies have shown correlation between level of thyroid axis hormone and clinical outcomes, we recommend conducting a similar study in the future, only with a bigger number of patients.
7
INTERESŲ KONFLIKTAS
8
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETO BIOETIKOS CENTRAS Leidimo numeris BEC-MF-379
9
SANTRUMPOS
1. CRB – C reaktyvusis baltymas
2. CT-pro-ET-1 – C terminalinis proendotelinas 1 3. EGFR – epidermio augimo faktoriaus receptorius 4. GIS – Glazgo išeičių skalė
5. HER2 – transmembraninės tirozino kinazės receptorius, turintis įtakos kai kuriems vėžio tipams išsivystyti
6. hsTNT –didelio jautrumo troponinas T
7. IARC – International Agency for Research on Cancer 8. IL-6 –interleukinas 6
9. KPI – Karnovskio indeksas
10. KRAS – vienas iš žinomų onkogenų
11. MACE – angl. major adverse cardiac events
12. MR-pro-ADM – midregionalinis proadrenomedulinas
13. MR-pro-ANP –midregionalinis proatrialinis natriurezinis peptidas 14. mRS – modifikuota Rankino skalė
15. MRT – magnetinio rezonanso tomografija
16. NF1 – genas, esantis 17q11.2 chromosomoje, koduojantis neurofibrominą 1 17. PDGF – trombocitų kilmės augimo faktorius (angl. platelet derived growth factor) 18. Pro-BNP – smegenų natriurezinio hormono pirmtakas, prohormonas
19. PSO – Pasaulio sveikatos organizacija 20. SAA – serumo amiloido baltymas A 21. T3 – trijodtironinas
22. T4 – tiroksinas
10
SĄVOKŲ ŽODYNĖLIS
1. Deksametazonas – sintetinis steroidinis hormonas, kurio skiriama įvairioms būklėms gydyti 2. Fibronektinas – ląstelių paviršinis adhezinis glikoproteinas
3. Glioblastoma – dažniausiai pasitaikantis ir piktybiškiausias CNS navikas 4. Haptoglobinas – kraujo plazmos α2 globulinas, surišantis laisvąjį hemoglobiną
5. Išgyvenamumas – rodiklis, naudojamas sergamumui piktybiniais navikais charakterizuoti 6. Komorbidiškumas – sirgimas dviem ar daugiau ligų vienu metu
7. Kopeptinas – 39 aminorūgščių peptidas, sintezuojamas paraventrikulinių posmegeninės liaukos neuronų arba supraoptinio branduolio
8. Kraujo biologinis žymuo (angl. biomarker) – medžiaga, kuri gali būti objektyviai išmatuota ir įvertinta kaip normalių biologinių / patogeninių procesų išraiška bei farmakologinio atsako į terapinį procesą rodmuo
9. Meningioma – dažniausias intrakranijinis gerybinis auglys, augantis iš voratinklinio smegenų dangalo
10. Daugiacentris navikas – daugiau negu vieną centrą turintis navikas 11. Daugiažidininis navikas – daugiau negu vieną židinį turintis navikas
12. N terminalinio smegenų natriurezinio hormono pirmtakas – biologiškai neaktyvus iš 76 aminorūgščių sudarytas hormono fragmentas
13. Operacijos radikalumas – terminas, vartojamas onkologijos chirurgijoje, siekiant apibūdinti, ar auglys buvo visiškai pašalintas, paprastai įskaitant ir sritinius limfmazgius
14. Atranka – profilaktinis ištyrimas, siekiant atskirti sveikus individus nuo tam tikra liga sergančių arba rizikos veiksnių ja susirgti turinčių individų
15. Stratifikacija – informacijos arba duomenų paskirstymas pagal tam tikrą veiksnį 16. Tiroksinas – skydliaukės gaminamas jodo turintis hormonas
17. Tirotropinis hormonas – skydliaukę stimuliuojantis hormonas 18. Trijodtironinas –hormonas, periferiniu poveikiu panašus į tiroksiną
11
ĮVADAS
Neuroonkologija yra viena iš aktualiausių medicinos ir sveikatos apsaugos problemų. Statistikos duomenimis, pasaulyje per metus smegenų navikinėmis ligomis suserga apie 176 tūkstančiai žmonių, 128 tūkstančiams pasekmės būna mirtinos. Pirminių CNS navikų dažnis prilygsta kiaušidžių ir skrandžio vėžio išsivystymo dažniui, o mirtingumas viršija atitinkamus melanomos rodiklius.
Galvos smegenų navikai yra viena iš sunkiausių ligų. Nepaisant nuolat tobulėjančių chirurginio, spindulinio ir chemoterapijos gydymo metodų, sergant CNS navikais išgyvenimo trukmė išlieka vos 12–14 mėn. po diagnozės nustatymo [1]. Taikomi brangūs tyrimo bei gydymo metodai turi tik nedidelės įtakos išgyvenimo trukmei. Liga dažnai tampa neįgalumo priežastimi, todėl tokiems pacientams reikalinga nuolatinė kitų asmenų priežiūra. Siekiant pagerinti šios ligos gydymo rezultatus, visame pasaulyje atliekama mokslinių tyrimų bandant išsiaiškinti ligos prigimtį bei pagerinti profilaktikos, diagnostikos, gydymo metodus, pailginti išgyvenimo trukmę ir pagerinti gyvenimo kokybę.
Pirminiai smegenų navikai yra plati grupė navikinių darinių, kurių kilmė yra įvairios centrinės nervų sistemos ląstelės [2]. Šiame tyrime nagrinėjame meningiomas bei glialinius galvos smegenų navikus, nes tai yra dažniausiai pasitaikantys pirminiai galvos smegenų navikai.
Intrakranijinė meningioma yra navikas, kylantis iš smegenų dangalų. Šio tipo navikams paprastai būdinga gerybinė eiga ir jie sudaro apie 20 % visų intrakranijinių auglių. Sergamumas meningiomomis didėja su amžiumi, moterys turi didesnį polinkį susirgti meningioma negu vyrai. Metinis sergamumas 100 000 gyventojų svyruoja moterų nuo 2 iki 7 atvejų, o vyrų nuo 1 iki 5 atvejų [3].
Kita galvos smegenų navikų grupė, nagrinėjama šiame tyrime, yra glialiniai galvos smegenų navikai. Glialinio naviko terminas apima keletą centrinės nervų sistemos navikų, įskaitant astrocitomas, ependimomas ir glioblastomas. Dažniausias histologinis tipas, pasitaikantis diagnozuojant suaugusiųjų galvos smegenų navikus, yra daugiaformė glioblastoma (glioblastoma multiforme). Sergamumas šiuo naviku sudaro 5–10 atvejų 100 000 gyventojų kasmet. Tokių pacientų vidutinis išgyvenamumas yra 10–12 metų po diagnozės nustatymo [4–7]. Pats terminas glioblastoma multiforme buvo pristatytas Mallory 1914 metais ir iki šiol taikomas daugumai intrakranijinių glialinių navikų apibūdinti [4, 6]. Glioblastoma apibūdinama PSO kaip IV laipsnio navikas, kuriam būdinga ypač bloga prognozė ir reikšmingas komorbidiškumas. Ji yra klasifikuojama kaip pirminė, auganti de novo, arba antrinė, kylanti iš mažo piktybiškumo laipsnio (angl. low grade) gliomų [4, 8].
Visi galvos smegenų navikai sukelia simptomus, kurie priklauso nuo naviko lokalizacijos [2]. Iš simptomų paminėtini pykinimas, galvos skausmas, traukulių priepuoliai, regėjimo bei psichikos sutrikimai [9, 10]. Iš specifiškesnių simptomų paminėtini pusiausvyros sutrikimai, kalbos bei jutimo
12 sutrikimai. Kartais šiai ligai būdingas sąmonės netekimas [6, 11]. Minėta neurologinė simptomatika labai sutrikdo pacientų gyvenimo kokybę ir gali nulemti blogesnes klinikines išeitis po gydymo.
Vienas iš galvos smegenų navikų gydymo būdų yra chirurginis naviko šalinimas. Planuojant ir taikant chirurginį galvos smegenų navikų gydymą, ypač svarbu atsižvelgti ne tik į kiekvieno individualaus paciento naviko ypatumus (tokius kaip histologija, lokalizacija, piktybiškumo laipsnis, santykis su gretimomis smegenų struktūromis ir t. t.), bet ir į tokius kitus veiksnius kaip gretutinės ligos, funkcinė būklė ir kt., kad būtų galima numatyti pooperacinę prognozę. Prognozės nustatymas gali būti svarbus veiksnys pasirenkant chirurginio galvos smegenų navikų gydymo taktiką, pvz., numatant blogesnę pooperacinę prognozę, gali būti susilaikyta nuo operacinio gydymo [12].
Šiuo metu atliekama daug mokslinių tyrimų, kurių tikslas – atrasti patikimiausius pacientų prognostinius veiksnius po galvos smegenų auglių operacijų, ypatingas dėmesys yra skiriamas biologiniams žymenims. Supratimas apie svarbius biologinius žymenys, turinčius įtakos smegenų navikų patogenezei, gali būti naudingas klinicistams nustatant prognozę, taip pat potencialiuose moksliniuose tyrimuose bei stebint atsaką į gydymą [13, 14].
Identifikuojant prognostinius veiksnius, tikimasi gydymo taktiką pritaikyti taip, kad jo nauda būtų maksimali. Prognostinių veiksnių paieška ypač aktuali onkologijoje, o įvairūs biologiniai žymenys gali būti naudojami rizikai apskaičiuoti, atsakui į gydymą numatyti, galimiems nepageidaujamiems gydymo efektams numatyti bei galimoms klinikinėms išeitims įvertinti. Taigi, manoma, kad biologiniai žymenys gali būti naudingi sprendžiant, ar taikyti tam tikrą gydymo būdą, ar ne, o tai gali būti naudinga ir ekonomine prasme [12, 14].
Šiame tyrime bandyta nustatyti ryšį tarp NT-pro-BNP bei skydliaukės ašies hormonų koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu ir pacientų, operuotų dėl galvos smegenų navikų, klinikinių išeičių.
Darbo objektas – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL
KK) Neurochirurgijos klinikos pacientai.
Darbo tikslas – ištirti pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų (trijodtironinas [T3], tiroksinas
[T4] ir tirotropinis hormonas [TSH]) koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu ryšį su operuotų dėl galvos smegenų auglių pacientų gydymo išeitimis.
Darbo uždaviniai
1. Išanalizuoti mokslinę literatūrą apie NT-pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų, kaip biologinių žymenų, naudojimą klinikinėje praktikoje bei jų koncentracijos koreliaciją su navikinėmis ligomis sergančių pacientų išeitimis.
2. Ištirti pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu ryšį su klinikinėmis pacientų po galvos smegenų navikų operacijų išeitimis.
13 3. Pateikti praktines rekomendacijas dėl pro-BNP ir skydliaukės ašies hormonų koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu klinikinės prognostinės reikšmės vertinant pacientų, kuriems buvo atlikta neurochirurginė galvos smegenų naviko operacija, pooperacines išeitis.
Tyrimo metodai: buvo atliktas pacientų, LSMU KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų dėl
galvos smegenų navikų, anketavimas, buvo renkami sociodemografiniai bei klinikiniai duomenys bei įvertinta funkcinė būklė, naudojant Karnovskio indeksą ir modifikuotą Rankino skalę, užpildytos atvejų aprašymo formos. Atlikta pacientų, LSMU KK Neurochirurgijos klinikoje operuotų dėl galvos smegenų navikų, klinikinių ir sociodemografinių duomenų statistinė analizė, naudojant statistinių programų rinkinio SPSS 17.0 versiją, pritaikytą Windows operacinei sistemai. Buvo analizuota tyrimo temai aktuali mokslinė literatūra.
Pagrindinės įžvalgos: tyrimo rezultatai gali būti svarbūs, juos pritaikant klinikinėje
praktikoje, siekiant nustatyti dėl galvos smegenų navikų operuotų pacientų klinikinę prognozę.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Galvos smegenų navikinių ligų epidemiologijaBendrasis sergamumas pirminiais CNS navikais yra 18,16 atvejo 100 000 gyventojų per metus Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) [15]. Iš jų 7 % ligų tenka vaikams (0–19 metų) ir 93 % suaugusiesiems (20 metų ir vyresniems) [16]. Bendrasis sergamumas pirminiais piktybiniais CNS navikais svyruoja nuo 4,52 iki 8,84 atvejo 100 000 gyventojų per metus JAV (skirtingose valstijose) [16]. Suaugusiųjų sergamumas piktybiniais CNS navikais yra nuo 5,12 iki 11,10 atvejo 100 000 gyventojų per metus JAV, lyginant skirtingas valstijas [16].Lietuvos vėžio registro duomenimis, mūsų šalyje 2011 metais naujai diagnozuoti 17 862 onkologinių ligų atvejai, iš jų 280 buvo smegenų piktybiniai navikai. Smegenų vėžys diagnozuotas 151 moteriai ir 129 vyrams. 15 % piktybinių smegenų navikų diagnozuota vaikams iki 14 metų amžiaus. Daugiausia smegenų vėžio atvejų diagnozuota vyresniems nei 60 metų asmenims [17]. Sergamumo lygis priklauso nuo rasės, lyties, amžiaus, gyvenamosios vietos. Vienintelis moksliškai įrodytas rizikos susirgti galvos smegenų naviku veiksnys – terapiniais tikslais taikomos jonizuojančiosios spinduliuotės poveikis. Esant paveldimų genetinių sindromų, rizika susirgti galvos smegenų navikinėmis ligomis yra didesnė. Taip pat kai kurių genų polimorfizmas, pvz., GSTT1, CYP2D6, TP53, gali būti siejamas su didesne galvos smegenų navikinės ligos rizika. Alergijos anamnezė gali veikti kaip saugumo faktorius esant minėtoms ligoms. Daugumoje geografinių regionų mirtingumo nuo smegenų navikinių ligų lygis analogiškas sergamumo lygiui [18].
14 1.1.1. Meningiomų epidemiologija
Histologiškai patvirtintų meningiomų paplitimas JAV yra apie 97,5 / 100 000, šiuo metu yra nustatyta daugiau negu 170 000 meningiomos atvejų [19]. Manoma, kad realus skaičius yra didesnis, nes dalis diagnozuotų meningiomų negydoma chirurgiškai. Be to, skrodimų ir vaizdinių tyrimų metodais buvo nustatyta, kad 2,8 % moterų serga subklinikinėmis meningiomomis [20, 21]. Centrinio smegenų navikų registro duomenimis, moterų sergamumas meningiomomis yra dvigubai didesnis negu vyrų (amžiui pritaikytas sergamumo rodiklis 100 000 gyventojų per metus yra 8,36 ir 3,61 moterų ir vyrų atitinkamai). Atipinės bei piktybinės meningiomos sudaro mažą dalį (~ 5 %) visų meningiomų ir šiek tiek dažniau pasitaiko vyrams negu moterims. Amžiui specifiniai sergamumo rodikliai rodo su amžiumi augančią riziką susirgti meningioma tiek vyrams, tiek moterims [22].
Nors didžioji dalis meningiomų yra inkapsuliuoti ir gerybiniai navikai su ribotu skaičiumi genetinių aberacijų, jų intrakranijinė lokalizacija dažnai veda prie rimtų ir galimai mirtinų pasekmių. Meningiomos yra dažniausiai diagnozuojamas pirminis smegenų navikas, jos sudaro 33,8 % visų pirminių galvos smegenų bei CNS navikų, nustatytų JAV 2002–2006 metais. Paveldimas polinkis susirgti meningioma pagrindžiamas tiek pacientų šeimine anamneze, tiek genetiniais tyrimais. Esant tam tikroms neurofibromatozės geno 2 (NF2) mutacijoms, rizika susirgti meningioma yra gerokai didesnė. Didelių dozių jonizuojančioji spinduliuotė yra žinomas meningiomos rizikos veiksnys [23].
1.1.2. Glialinių galvos smegenų navikų epidemiologija
Terminas glioma vartojamas visiems navikams, kurių kilmė yra glijos ląstelės, apibūdinti. Ši sąvoka apima astrocitinius navikus (pagal PSO klasifikaciją I ir II laipsniai – astrocitoma, III laipsnis – anaplastinė astrocitoma, IV laipsnis – glioblastoma)), oligodendrogliomas, ependimomas ir mišrias gliomas. Gliomos sudaro apie 77 % pirminių piktybinių galvos smegenų navikų. JAV nustatoma apie 18 000 naujų piktybinių galvos smegenų navikų atvejų ir 13 000 mirčių nuo jų per metus. Skirtingai nuo meningiomų, sergamumas gliomomis yra dažnesnis tarp vyrų [24, 25].
Glioma sergančių pacientų prognozė dažnai yra labai bloga (tik 2 % pacientų, 65 metų ar vyresnių, ir tik 30 % pacientų, jaunesnių nei 45 m., išgyvena 2 ar daugiau metų nuo diagnozės nustatymo). Kiekvienoje amžiaus grupėje dvejų metų išgyvenamumas yra mažiausias sergant glioblastoma [24].
Piktybiškiausias glialinis navikas yra glioblastoma. Sergamumas šiuo naviku sudaro 5–10 atvejų 100 000 gyventojų kasmet. Tokių pacientų vidutinis išgyvenamumas yra 10–12 mėnesių po diagnozės nustatymo [4–7]. Pats terminas glioblastoma multiforme buvo pristatytas Mallory 1914 metais ir iki šiol taikomas daugumai intrakranijinių glialinių navikų apibūdinti [4, 6]. Glioblastoma apibūdinama PSO kaip IV laipsnio navikas, kuriam būdinga ypač bloga prognozė ir reikšmingas komorbidiškumas. Ji yra klasifikuojama kaip pirminė, auganti de novo, arba antrinė, kylanti iš mažo piktybiškumo laipsnio gliomų [4, 8]. Vienintelis žinomas egzogeninis gliomos rizikos
15 veiksnys yra didelės jonizuojančiosios spinduliuotės dozės. Manoma, kad didelių dozių chemoterapija, taikoma kitų lokalizacijų vėžiui gydyti, taip pat gali būti gliomos rizikos veiksnys [26].
Esant tokiems paveldimiems sindromams kaip neurofibromatozė 1 ir 2, tuberozinė sklerozė, retinoblastoma, Li-Fraumeni sindromas ir kiti, gliomos arba kito priminio galvos smegenų naviko tipo rizika yra didesnė [27].
1.2. Biologinių žymenų klasifikacija, naujų biologinių žymenų kūrimo tendencijos, jų svarba medicinoje
Šiuo metu atrandama vis daugiau vėžio taikinių ir gydymo būdų, nukreiptų prieš šiuos taikinius. Todėl pacientų, kuriems tikimasi pasiekti optimalų gydymo efektą, arba pacientų, kuriems tam tikras gydymo būdas gali būti žalingas, subpopuliacijų atranka yra galimai naudinga racionaliam terapijos pasirinkimui, klinikinių tyrimų įvertinimui ir individualizuotai pacientų priežiūrai. Nors apie pusę neseniai patvirtintų onkologinių ligų gydymo būdų turi savo prognostinius žymenis, spėjamų biologinių žymenų pritaikymas išlieka ribotas. Sėkmingo daugumos biologinių žymenų praktinio pritaikymo strategijos dar tiriamos [28].
Biologinių žymenų koreliacija dažnai nustatoma pagal pacientų poaibių mėginių tyrimus. Be to, biologinių žymenų tyrimo rezultatais dažnai remiamasi skirstant pacientus į poaibius, kurių koreliacija su klinikinėmis išeitimis vėliau yra tiriama. Abiem atvejais mėginių skaičius dažniausiai būna per mažas, kad būtų galima daryti statistiškai reikšmingas išvadas, nors tyrimo rezultatas vis tiek gali būti informatyvus. Kadangi biologinio žymens tyrimas dažnai yra daugiau ar mažiau invazinė procedūra, svarbu atsižvelgti ne tik į paimtų ir išanalizuotų mėginių skaičių, bet ir į tai, ar iš gautų duomenų galima bus padaryti reikšmingas išvadas, kurios pateisintų pacientui kylančią riziką bei papildomų klinikinių resursų ir išteklių naudojimą [14].
Biologinių žymenų tyrimai turi potencialą praplėsti mūsų supratimą apie navikinių ligų biologiją ir optimizuoti pacientų gydymo procesą. Biologiniai žymenys, kurie yra dar tik ankstyvose mokslinių tyrimų stadijose, teoriškai gali būti naudojami naujiems gydymo metodams kurti. Šiam procesui yra svarbu nustatyti prioritetus, vadovaujantis moksliniais įrodymais ir pacientų reikmėmis, geresnė biologinių žymenų tyrimų įvertinimo koordinacija, priemonių ir procedūrų standartizacija ir resursų bei išteklių panaudojimo optimizacija [29].
Genominių tyrimų bei atrankos technologijų pažanga ir plitimas paskatino labiau gilintis į vėžio tyrinėjimą bei praplatino biologinių žymenų kategorijas. Pavyzdžiui, naujausiuose tyrimuose aprašomi 4 atskiri molekuliniai glioblastomų tipai: klasikinė, mezenchiminė, proneuralinė ir neuralinė. Šie tipai pasižymi atskiromis alteracijomis EGFR, neurofibromino 1 (NF1), PDGF ir kituose dar nežinomuose genų žemėlapiuose [30]. Molekuliniai glioblastomų pirštų antspaudai turi ryšį su prognoze bei atsaku į gydymą.
16
Terminas Apibrėžtis Pavyzdys
Biologinis žymuo Medžiaga, kuri gali būti objektyviai išmatuota ir įvertinta kaip normalių biologinių procesų, patogeninių procesų arba farmakologinio atsako į terapinę intervenciją rodmuo.
Išeičių vertinimas Suteikia informacijos apie bendrą
paciento ligos išeitį, neatsižvelgiant į
specifinius gydymo būdus ar
intervencijas.
Funkcinė būklė (ECOG,
Karnovskio indeksas ir kt.), onkotipo DX testas
Prognostinis veiksnys Suteikia informacijos apie galimą specifinės terapinės intervencijos naudos arba žalos tikimybę.
HER2 amplifikacija ir
trastuzumabo efektyvumas;
KRAS mutacija ir cetuksimabo neveiksmingumas
Galiojantys tyrimo
metodai
Procesų, kuriems vykstant testuojamos galimo biologinio žymens tiriamosios savybės, visuma.
Įtraukia šias sąvokas (bet jomis
nepasiriboja): analitinis
jautrumas, analitinis
specifiškumas, tikslumas, intra- ir interpacientinis variabilumas
tipiniuose klinikiniuose
scenarijuose
Biologinio žymens
kvalifikacija
Procesų, kuriems vykstant biologinis žymuo yra siejamas su klinikiniu reikšmingumu, visuma.
Žinomas galiojantis biologinis žymuo
Biologinis žymuo, kuris yra
išmatuojamas analitinėje testų sistemoje ir kurio veikimo charakteristikos yra gerai žinomos. Toks biologinis žymuo turi būti plačiai pripažintas medicininėje arba mokslinėje bendruomenėje dėl savo rezultatų fiziologinės, toksikologinės arba klinikinės reikšmės.
Hercept™ testas
Galimas galiojantis biologinis žymuo
Biologinis žymuo, kuris yra
išmatuojamas analitinėje testų
sistemoje ir kurio veikimo
charakteristikos yra gerai žinomos. Tokio biologinio žymens rezultatų
fiziologinė, toksikologinė arba
klinikinė svarba turi būti pagrįsta moksliniais tyrimais arba įrodymais.
EGFR mutacijos plaučių
karcinomos atveju
Tiriamieji biologiniai
žymenys (angl.
exploratory biomarkers)
Biologinis žymuo, kuris neatitinka
žinomo arba galimo galiojančio
biologinio žymens kriterijų.
Dauguma biologinių žymenų ankstyvoje kūrimo stadijoje
1.3. NT-pro-BNP biochemija ir fiziologija
Smegenų natriurezinis peptidas (BNP) yra iš 32 aminorūgščių sudarytas natriurezinis peptidinis hormonas, pirmą kartą išskirtas iš kiaulės smegenų audinio. Žmogaus BNP genas yra pirmoje chromosomoje ir koduoja prohormoną pro-BNP. Biologiškai aktyvus BNP ir likusioji
17 prohormono dalis NT-pro-BNP (76 aminorūgštys) gali būti pamatuoti imunofermentiniu metodu žmogaus kraujyje. Širdies miocitai sudaro pagrindinį su BNP susijusių peptidų šaltinį. Pagrindinis veiksnys, skatinantis peptido sintezę ir sekreciją, yra miocitų tempimas. Neseniai buvo nustatyta, kad širdies fibroblastai taip pat gali gaminti BNP. Kiti neurohormonai gali skatinti širdies BNP gamybą skirtingose širdies ląstelėse. Skirtingai nuo prieširdžių natriurezinių peptidų (ANT / NT-pro-ANT), kurie paprastai yra gaminami prieširdžiuose, su BNP susiję peptidai yra gaminami skilvelių miocitų. Skilvelių NT-pro-BNP gamyba yra stipriai aktyvinama esant širdies nepakankamumui, taip pat lokaliai aplink pažeistus audinius įvykus MI. Periferiniuose organuose BNP susijungia su A tipo natriurezinio peptido receptoriumi ir sukelia padidėjusį viduląstelinio cGMP gamybą. Jo biologiniai efektai – padidėjusi diurezė, vazodilatacija, renino, aldosterono gamybos ir širdies bei kraujagyslių miocitų augimo inhibicija. Tyrimuose naudojant peles nustatyta, kad BNP geno inaktyvinimas sukelia širdies fibrozę, o geno sustiprinta aktyvacija sukelia hipotenziją ir kaulų malformacijas. BNP pasišalina iš plazmos, susijungdamas su natriurezinį peptidą šalinančiu C tipo receptoriumi (angl. natriuretic
peptide clearance receptor type C), bet manoma, kad jis yra santykinai atsparus proteolizei veikiant
neutraliai NEP 24.11 endopeptidazei. NT-pro-BNP klirenso mechanizmai dar nepakankamai ištirti. Kontrolinių grupių plazmos BNP ir BNP koncentracijos yra praktiškai vienodos, bet NT-pro-BNP koncentracija plazmoje yra 2–10 kartų didesnė nei NT-pro-BNP koncentracija, kai pacientams yra širdies nepakankamumas. Šis santykinis skirtumas tarp peptidų koncentracijų gali būti paaiškintas pokyčiais santykio tarp kardialinės sekrecijos ir klirenso mechanizmų [30].
1.3.1. NT-pro-BNP biologinio žymens diagnostinis bei prognostinis pritaikymas
Iki šiol pro-BNP diagnostinė ir prognostinė svarba galvos smegenų navikams nėra pakankamai ištirta, o mokslinės literatūros šia tema neužtenka. Tačiau NT-pro-BNP yra gana plačiai naudojamas, diagnozuojant kitų organizmo sistemų ligas bei prognozuojant jų klinikines išeitis.
Nustatyta, kad NT-pro-BNP koncentracija kraujo serume yra gerokai didesnė pacientų, sergančių ūminiu širdies nepakankamumu. Dėl to NT-pro-BNP koncentracijos serume nustatymas yra pripažintas ir įtrauktas į širdies nepakankamumo diagnostikos gaires [31].
Europos kardiologų draugijos gairėse rašoma, kad BNP ir NT-pro-BNP yra kliniškai naudingi tyrimai, kurių neigiama prognostinė vertė didelė esant širdies nepakankamumui [32].
Vandanapu Naveen ir bendraautoriai, atlikdami tyrimą N terminalinio smegenų natriurezinio
peptido pirmtako koncentracija ir trumpalaikė prognozė sergant ūminiu išeminiu insultu, bandė
išsiaiškinti, kokia yra serumo NT-pro-BNP koncentracijos prognostinė vertė išeitims po ūminio išeminio galvos smegenų insulto. Buvo perspektyviai tiriama 74 pacientų imtis 24 val. laikotarpiu nuo insulto pasireiškimo. Buvo atliekama visų pacientų laboratorinė ir vaizdinė diagnostika ir taikomas gaires atitinkantis gydymas. Nustatyta, kad prognozuojant ūminiu išeminiu insultu sergančių pacientų hospitalinį mirštamumą, NT-pro-BNP tyrimo jautrumas yra 98,2 %, o specifiškumas 88,9 % [33].
18 A. Bunevičius ir bendraautoriai nustatė, kad NT-pro-BNP koncentracija gali būti svarbus biologinis žymuo esant ūminiam insultui. Šio tyrimo duomenimis, esant ūminiam insultui didesnė NT-pro-BNP koncentracija yra susijusi su kliniškai sunkesniu insultu [34].
M. C. Annelies ir bendraautorių atlikto tyrimo tikslai buvo dokumentuoti didelės asimptomių ilgo išgyvenamumo po vaikystėje persirgto ir antraciklinais gydyto vėžio pacientų grupės troponino T (cTnT) ir NT-pro-BNP koncentracijas plazmoje. Atliekant tyrimą, 122 asimptomiams vaikystėje vėžiu persirgusiems ir išgyvenusiems pacientams buvo atlikta detali echokardiografija ir įvertintos NT-pro-BNP ir cTNT koncentracijos. Daugiau negu trečdalio tiriamųjų (35 %), gydytų kumuliuojančiomis antraciklinų dozėmis (300 mg/m2
ir didesnėmis), NT-pro-BNP koncentracija buvo padidėjusi ir reikšmingai susijusi su vidiniu skilvelių galinės diastolės diametru (LVIDd), indeksuotu kūno paviršiaus plotu (BSA) (P < 0,01). Išvadose teigiama, kad padidėjusios NT-pro-BNP vertės buvo nustatytos 13 % iš 122 asimptomių pacientų, vaikystėje persirgusių vėžiu ir gydytų antraciklinais. Šiuos pacientus būtina toliau stebėti siekiant nustatyti, ar NT-pro-BNP yra ankstyvasis antraciklinų sukelto kardiotoksiškumo žymuo [35].
Prognostinė NT-pro-BNP tyrimo reikšmė prieš nekardiologines operacijas yra neaiški. A. Ryding ir bendraautoriai atliko pacientų, kuriems buvo atliktos nekardiochirurginės operacijos, tyrimų metaanalizę, kurios tikslas buvo įvertinti prognostinę padidėjusios BNP ir NT-pro-BNP koncentracijos reikšmę, siekiant numatyti mirštamumą ar kardiologinių įvykių (staigios kardialinės mirties ar nemirtino MI) tikimybę. Buvo atliktos neribotos paieškos MEDLINE ir EMBASE bibliografinėse duomenų bazėse naudojant raktažodžius smegenų natriurezinis peptidas, b tipo natriurezinis peptidas,
BNP, NT-pro-BNP ir operacija. Rankiniu būdu buvo ieškota straipsnių santraukų, bibliografijų ir
mokslinių konferencijų santraukų. Į metaanalizę buvo įtraukti perspektyviniai tyrimai, kuriuose buvo minėta apie ryšį tarp NT-pro-BNP ir pooperacinių kardiovaskulinių įvykių ir mirčių nuo jų. Į analizę buvo įtraukti duomenys iš 15 publikacijų (4856 pacientų). Prieš operaciją padidėjusi BNP koncentracija buvo siejama su padidėjusia ankstyvos MACE, kardialinės mirties rizika ir bendruoju mirštamumu. Išvadose teigiama, kad padidėjusios BNP ir NT-pro-BNP vertės rodo didesnę MACE, kardialinės mirties tikimybę bei didesnį bendrą mirštamumą po didelių apimčių nekardiochirurginių operacijų [36].
Sergant vėžiu, NT-pro-BNP ir didelio jautrumo troponinų (hsTnT) koncentracija gali būti padidėjusi, nesant klinikinių kardiologinės ligos požymių. N. Pavo ir bendraautorių atlikto tyrimo tikslas buvo įvertinti cirkuliuojančių kardiovaskulinių hormonų ir hsTnT ryšį su mirštamumu nuo vėžio. Į tyrimą perspektyviai buvo įtraukti 555 pacientai, kuriems buvo nustatyta pirminė vėžio diagnozė ir kuriems prieš tai nebuvo taikyta kardiotoksinė chemoterapija. Buvo tirtos NT-pro-BNP, MR-pro-ANP (midregionalinio proatrialinio natriurezinio peptido), MR-pro-ADM (midregionalinio proadrenomedulino), CT-pro-ET-1 (C-terminalinio proendotelino), kopeptino, hsTnT, IL-6, CRB,
19 serumo amiloido A (SAA), haptoglobino ir fibronektino koncentracijos. Šio tyrimo išvadose teigiama, kad tokių cirkuliuojančių kardiovaskulinių peptidų kaip NT-pro-BNP, MR-pro-ANP, MR-pro-ADM, CT-pro-ET-1 ir hsTnT koncentracijos buvo padidėjusios vėžiu sergančių pacientų, kuriems nebuvo taikyta kardiotoksinė terapija. Minėti biologiniai žymenys buvo susiję su bendru mirštamumu nuo vėžio, manoma, kad ir su subklinikiniu ir morfologiniu miokardo pažeidimu, tiesiogiai susijusiu su ligos progresavimu [37].
1.4. Skydliaukės hormonų svarba galvos smegenų vystymuisi bei funkcijai
Skydliaukės hormonai yra svarbūs smegenų vystymuisi tam tikrais specifiniais neurogenezės laikotarpiais, jie yra reikšmingi ir neuronų migracijai, neuronų ir glialinių ląstelių diferenciacijai, mielinizacijai ir sinaptogenezei. Skydliaukės hormonų veikimas vyksta daugiausia per aktyvaus hormono T3 su branduolio receptoriais sąveiką bei per genų ekspresijos reguliaciją. T4 ir T3 atlieka ir negenomines funkcijas. Genomiškai aktyvaus T3 iš dalies yra išskiriama iš cirkuliacijos ir iš dalies jo gaminama lokaliai per T4 5‘ dejodinaciją, kuriai tarpininkauja astrocitų Dio2. Šio proceso proporcijos priklauso nuo vystymosi stadijos. T4 ir T3 skaidomi Dio3, kuri yra neuronuose. T4 ir T3 į smegenų audinį patenka per specifinius transmembraninius transporterius, daugiausia per monokarboksilazės transporterį 8 (Mct8) ir organinį anijonų transporterį, polipeptidą 1c1 (Oatp1c1). Oatp1c1 perneša T4 per hematoencefalinį barjerą į astrocitus, skatinantis T3 gamybą šiose ląstelėse. Skydliaukės hormonų receptorių potipiai TRα ir TRβ yra išreiškiami per smegenis nuo ankstyvų vystymosi stadijų ir tarpininkauja vykstant sutampantiems genų ekspresijos veiksmams. Tačiau esama ir TR potipio specifinių veiksmų. Pvz., Dio3 yra indukuojama T3 specifiškai veikiant per TRα1. In vivo T3 reguliuoja genų raišką nuo vaisiaus stadijos. Didelis kiekis genų yra tiesiogiai ar netiesiogiai reguliuojami skydliaukės hormonų. Nervų sistemos ląstelėse T3 gali kontroliuoti apie 5 % visų išreiškiamų genų ir iki trečdalio jų gali būti tiesiogiai reguliuojami transkripcijos lygmeniu. Skydliaukės hormonų nepakankamumas vaisiaus vystymosi laikotarpiu ir vaikui gimus gali sulėtinti smegenų brendimą, intelekto raidą ir kartais sukelti neurologinių pažeidimų. Skydliaukės hormonų nepakankamumas smegenyse vystymosi laikotarpiu gali būti sukeltas jodo deficito, įgimto hipotiroidizmo ir motinos hipotiroidizmo bei hipotiroksinemijos. Atsparumo skydliaukės hormonams sindromai dėl receptorių mutacijų (ypač TRα) sukelia įvairių smegenų funkcijos sutrikimų. Mct8 mutacijos labai sulėtina vystymąsi ir sukelia neurologinių pažeidimų, tikėtina, dėl nepakankamo T4 ir T3 transporto į smegenis. Šiuo metu yra stengiamasi labiau suprasti šių sindromų patofiziologiją, siekiant išsamiau išsiaiškinti skydliaukės hormonų veikimo mechanizmus smegenyse [38].
20 1.4.1. Skydliaukės ašies hormonų (trijodtironino [T3], tiroksino [T4] ir tirotropinio hormono [TSH]) diagnostinis bei prognostinis pritaikymas
A. Bunevičiaus ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, maža trijodtironino (T3) koncentracija yra plačiai paplitęs reiškinys, susijęs su bloga kritiškai sergančių pacientų prognoze. Autoriai nustatė tiesioginį ryšį tarp mažos trijodtironino koncentracijos sindromo perioperaciniu laikotarpiu pacientų, kuriems buvo atliktos galvos smegenų navikų operacijos, ir jų klinikinių išeičių bei nerimo ir depresijos simptomų.
Atliekant tyrimą, 90 pacientų (71 % moterų, vidutiniškai 55 metų) guldant į ligoninę operuoti buvo nuosekliai ištirti, vertinant jų sociodemografinius ir klinikinius rodiklius. Skydliaukės funkcija buvo įvertinta operacijos rytą ir kitą rytą po operacijos. Pacientai, kurių T3 koncentracija buvo 3,11 pmol/l ar mažesnė, buvo įvertinti kaip turintys mažos T3 koncentracijos sindromą. Pacientai buvo tiriami dėl depresijos ir nerimo sutrikimo simptomų, pasitelkus Ligoninės nerimo ir depresijos skalę (angl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) prieš ir po operacijos ir Glazgo išeičių skalę išrašant, siekiant įvertinti pooperacines išeitis.
Tyrimo duomenimis, laisvojo T3 koncentracija po galvos smegenų naviko operacijos sumažėjo (p < 0,001), o mažos T3 koncentracijos dalis padidėjo nuo 38 % iki 54 % (p = 0,02). Mažesnė laisvojo T3 koncentracija priešoperaciniu (rho = 0,30, p = 0,004) ir pooperaciniu (rho = 0,33, p = 0,002) laikotarpiais koreliavo su mažesnėmis GIS vertėmis išrašant. Mažos T3 koncentracijos sindromas prieš operaciją (šansų santykis 5,49, 95 % PI 1,27–23,69, p = 0,02) ir mažos T3 koncentracijos sindromas po operacijos (šansų santykis 8,73, 95 % PI 1.49–51.21, p = 0.02), pritaikius amžiaus, lyties, histologinės diagnozės, priešoperacinio funkcinio sutrikimo, ankstesnio gydymo dėl galvos smegenų naviko ir depresijos simptomų duomenis, abu padidino nepalankios klinikinės išeities tikimybę (GIS < 5) išrašant. Priešoperacinis mažos T3 koncentracijos sindromas padidino riziką susirgti priešoperacine depresija (HADS depresijos antrinės skalės įvertis ≥ 11; šansų santykis 4,12, 95 % PI 1,16–14,58, p = 0,03), bet ne pooperacine depresija, neatsižvelgiant į sociodemografinius ir klinikinius veiksnius.
Šio tyrimo išvadose teigiama, kad mažos laisvojo T3 koncentracijos sindromas yra stiprus nepriklausomas rodiklis, leidžiantis prognozuoti nepalankias klinikines išeitis ir depresijos simptomus. Šio sindromo diagnostika ir priešoperacinis gydymas turėtų būti svarstomi, kai planuojama galvos smegenų naviko neurochirurginė operacija [39].
J. Brozaitienės ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, pakitę skydliaukės funkcijos rodikliai ir padidėjusi NT-pro-BNP koncentracija yra dažnai nustatomi sergant koronarine širdies liga ir širdies nepakankamumu, be to, šie rodikliai yra susiję su nepalankia prognoze. Šio tyrimo tikslas buvo ištirti santykį ir prognozės priklausomybę tarp skydliaukės hormonų, uždegimo biologinių žymenų bei NT-pro-BNP koncentracijų ir ilgalaikių prognozių po ūminio koronarinio sindromo. Į
21 tyrimą buvo įtraukti 642 pacientai (58 ± 10 metų amžiaus, 77 % vyriškosios lyties), kuriems buvo paskirta reabilitacijos programa ligoninėje po ūmaus koronarinio sindromo. Buvo įvertinti šių pacientų demografiniai, klinikiniai ir koronarinės širdies ligos rizikos veiksniai, taip pat jų skydliaukės hormonų koncentracijos (pvz., fT3, fT4, fT3 / fT4 santykis), uždegimo kraujo žymenų koncentracijos (dj-CRB, IL-6) ir NT-pro-BNP koncentracijos. Šio tyrimo duomenimis, skydliaukės hormonai (pvz., fT4 koncentracija ir fT3 / fT4 santykis) kartu su NT-pro-BNP koncentracija gali būti vertingi prognostiniai veiksniai sergant koronarine širdies liga ir persirgus ūminį koronarinį sindromą [40].
1.5. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
Atlikus literatūros apžvalgą, nebuvo rasta pakankamai informacijos apie NT-pro-BNP koreliaciją su išeitimis po galvos smegenų navikų operacijų. Buvo išsiaiškinta, kad, Europos kardiologų draugijos gairių duomenimis, klinikinėje praktikoje NT-pro-BNP yra naudojamas širdies nepakankamumo diagnostikai.
Skydliaukės hormonų prognostinės vertės tyrimas atskleidė, kad mažos trijodtironino koncentracijos sindromas susijęs su nepalankiomis klinikinėmis išeitimis, kai buvo operuotas galvos smegenų navikas. Taip pat nustatyta, kad T4 ir T3 / T4 santykis kartu su NT-pro-BNP gali būti prognostiškai svarbus, sergant koronarine širdies liga ir persirgus ūminį koronarinį sindromą. Tyrimui aktualios informacijos apie TTH prognostinę vertę nerasta.
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA
2.1. Tyrimo imtisBuvo tirti pacientai, kuriems Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Neurochirurgijos klinikoje buvo atlikta smegenų naviko operacija. Pacientai į tyrimą buvo įtraukiami nuo 2015 m. rugsėjo mėn. iki 2016 m. sausio mėn. Tyrimo laikotarpiu buvo kviečiami dalyvauti visi pacientai, kuriems buvo įtariama meningiomos arba glialinio naviko diagnozė. Tyrime dalyvauti nebuvo kviečiami šie pacientai: 1) jaunesni nei 18 metų; 2) nėščiosios arba žindyvės; 3) skydliaukės patologiją turintys asmenys; 4) tiroskino arba amijodarono vartojantys asmenys.
Tyrimo laikotarpiu 71 pacientas atitiko įtraukimo kriterijus ir sutiko dalyvauti tyrime. Trys pacientai (4 %) neatitiko įtraukimo į tyrimą kriterijų, nes sirgo gretutine skydliaukės patologija, o 17 pacientų (24 %) buvo paimtas nepakankamas kraujo mėginys. Taigi, galutinę tyrimo imtį sudarė 51 pacientas (28 [55 %] moterys ir 23 [45 %] vyrai, amžiaus vidurkis buvo 52 ± 28 metai).
2.2. Tyrimo eiga
Tyrimas buvo vykdomas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos komiteto leidimą (numeris BEC-MF-379). Kiekvienas į tyrimą įtrauktas pacientas pasirašė sutikimą dalyvauti
22 tyrime prieš įtraukiant į tyrimą. Pacientai buvo įtraukiami į tyrimą guldant į ligoninę. Pacientai buvo tiriami apklausos metodu surenkant jų sociodemografinius ir klinikinius duomenis. Per tą patį vizitą buvo įvertinta pacientų funkcinė būklė (Karnovskio indeksas, KPI; modifikuota Rankino skalė, mRS). Galutinė histologinė diagnozė buvo gauta po operacijos. Išrašant iš ligoninės pacientų išeitys buvo vertinamos pagal Glazgo išeičių skalę (GIS).
2.2.1. Sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys
Buvo vertinama pacientų šeimyninė padėtis (gyvena vienas arba su partneriu), išsilavinimas (nuo pradinio iki aukštojo), įvertinti ir sociodemografiniai duomenys. Buvo renkama informacija apie prieš tai buvusį naviko gydymą (taip ar ne), psichikos ligų istoriją (taip ar ne), dabartinį psichiatrinį gydymą (taip ar ne).
2.2.2. Pro-BNP koncentracijos įvertinimas
Kiekybinis NT-pro-BNP žymenų tyrimas buvo atliekamas in vitro diagnostine sistema – automatiniu imunologiniu analizatoriumi PATHFAST, naudojant PATHFAST NT-pro-BNP reagentus. PATHFAST sistemos NT-pro-BNP aptikimo riba yra 15 pg/ml, matavimo intervalas 15– 30 000 pg/ml. Gamintojo rekomenduojama medicininio sprendimo ribinė vertė iki 75 metų yra 125 pg/ml; 75 metų ir daugiau < 450 pg/ml. Tiriamųjų kraujo mėginiai buvo renkami į surinkimo mėgintuvėlius su EDTA ir tiriami 1 kartą įtraukus tiriamąjį. Mėginiai buvo tiriami pagal analizatoriaus PATHFAST operatoriaus vadovą [41].
2.2.3. Skydliaukės hormonų koncentracijos įvertinimas
Laisvojo T3, T4 ir TTH koncentracijos serume buvo matuojamos taikant radioimunologinį metodą [31]. Laboratorijos rekomenduojamos medicininio sprendimo ribinės vertės buvo šios: FT3 – 3,5–6,5 pmol/l; FT4 – 11,5–22,7 pmol/l; TTH – 0,35–5,5 mIU/l.
2.3. Tyrimo instrumentai 2.3.1. Pacientų funkcinė būklė
Pacientų funkcinė būklė buvo vertinama per pirmąjį vizitą naudojant KPI bei mRS.
Pagal KPI pacientų funkcinė būklė buvo vertinama nuo 10 iki 100 balų, kur 10–40 balų reiškia, kad pacientas negali pasirūpinti savimi, reikalauja nuolatinės slaugos ir priežiūros, liga gali sparčiai progresuoti, 50–70 balų – pacientas yra nedarbingas, bet didžiąja dalimi gali pasirūpinti savimi buityje, gali būti reikalinga įvairaus laipsnio priežiūra ir pagalba, 80–100 balų – pacientas yra savarankiškas kasdienėje veikloje, slaugos ir priežiūros nereikia.
Pagal mRS pacientų funkcinė būklė buvo vertinama nuo 0 iki 6 balų, kur 0 balų reiškia visišką simptomų nebuvimą, 1 balas – nėra neįgalumo, nepaisant simptomų, sugeba susitvarkyti su visais kasdieniais darbais, 2 balai – nedidelis neįgalumas, negali susitvarkyti su prieš ligą buvusiais
23 darbais, bet gali atlikti kasdienius darbus ir apsitarnauti, 3 balai – vidutinis neįgalumas, reikalinga pagalba, bet gali pats vaikščioti, 4 balai – vidutiniškai sunkus neįgalumas, negali vaikščioti be pagalbos, negali apsitarnauti be pagalbos, 5 balai – sunkus neįgalumas, gulintis ligonis, yra nelaikymas, reikalauja nuolatinės slaugos, 6 balai – mirtis.
2.3.2. Klinikinių išeičių vertinimas
Klinikinės pacientų išeitys buvo vertinamos išrašant pagal penkių balų Glazgo išeičių skalę (GIS). GIS yra skalė, plačiai naudojama neurochirurgijoje išeitims įvertinti bei klinikiniuose tyrimuose. Ją pasitelkus vertinami šie kriterijai: ar išlikusi žievinė funkcija, sąmonė, ar nesutrikusi paciento protinė veikla, ar pacientas priklausomas kasdienėje veikloje. Tai yra penkiabalė sistema, kur 1 balas reiškia mirtį, 2 balai – nuolatinę vegetacinę būklę, 3 balai – sunkią negalią, 4 balai – nedidelę negalią (pacientas savarankiškas kasdienėje veikloje, bet išlieka tokių neurologinių deficitų kaip hemiparezė, ataksija, disfagija, asmenybės ir atminties sutrikimai), 5 balai – normalios būklės grįžimas, bet gali būti likusių nesunkių neurologinių arba psichologinių sutrikimų [42, 43]. Pagal klinikines išeitis pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes. Palankių išeičių grupę sudarė pacientai, kurių GIS reikšmė buvo 5 balai. Nepalankių išeičių grupę sudarė pacientai, kurių GIS rezultatas buvo 4 ir mažesnis [44,39].
2.4. Duomenų statistinės analizės metodai
Duomenų statistinė analizė buvo atlikta su SPSS 17.0 versija, pritaikyta Windows operacinei sistemai. Atliekant statistinę analizę buvo naudojami neparametriniai statistiniai testai, nes remiantis Kolmogorovo-Smirnovo testu NT-pro-BNP ir T4 duomenys nėra pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį. Duomenys analizuoti pagal dvipusius kriterijus, p < 0,05 buvo vertinama kaip statistiškai reikšminga [44].
Koreliacijai tarp skydliaukės hormonų bei NT-pro-BNP priešoperacinės koncentracijos ir klinikinių išeičių įvertinti buvo panaudotas ranginis Spirmeno koreliacijos koeficientas (rho). Kadangi NT-pro-BNP ir T4 nebuvo pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį pagal Kolmogorovo-Smirnovo testą, koreliacijai tarp NT-pro-BNP ir GIS bei koreliacijai tarp T4 ir GIS (ranginiams kintamiesiems) apskaičiuoti buvo skirtas Spirmeno koreliacijos koeficientas [44].
GIS, NT-pro-BNP, T4, T3 ir TTH duomenys buvo suranguoti. GIS reikšmės buvo ranguojamos pagal dvi grupes: 1 – nepalanki išeitis (GIS < 5 balai), 2 – palanki išeitis (GIS 5 balai), NT-pro-BNP rezultatai buvo ranguojami pagal dvi grupes: 0 – normos ribos (0–125 pg/ml), 1 – virš normos (> 125 pg/ml); T3, T4 ir TTH rezultatai buvo ranguojami pagal 3 grupes: 1 – žemiau normos, 2 – norma, 3 – virš normos.
24 Buvo pritaikyta vienveiksnė logistinės regresijos analizė ryšiui tarp pakitusių priešoperacinių NT-pro-BNP ir skydliaukės hormonų koncentracijų ir klinikinių išeičių nustatyti išrašant [46]. Rezultatai buvo išreikšti galimybių santykiais ir 95 % pasikliovimo intervalais.
Daugiaveiksnė logistinė regresija buvo panaudota ryšiui tarp klinikinių išeičių ir NT-pro-BNP, mRS bei KPI reikšmių įvertinti [44].
3. TYRIMO REZULTATAI
3.1. Sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys
Pacientų imtis buvo sudaryta iš 23 vyrų ir 28 moterų, amžiaus vidurkis – 52 metai. Vieni gyveno 28 % pacientų, su partneriu – 72 %. Aukštąjį ir specialų vidurinį / aukštesnįjį išsilavinimą turėjo atitinkamai 35 % ir 33 % pacientų. Tik vidurinį išsilavinimą turėjo 24 % pacientų, 8 % turėjo tik pagrindinį išsilavinimą. Anksčiau dėl naviko nebuvo gydyti 80 % pacientų. Pagal histologinio tyrimo rezultatus 51 % pacientų buvo nustatytas glialinis navikas (glioblastoma, oligodendroglioma, astrocitoma), 45 % pacientų buvo nustatyta meningioma (meningotelinė, atipinė, fibrozinė ir kt. meningiomos). KPI vidurkis buvo 80 balų, mRS vidurkis – 1,4 balo.
Išrašant iš stacionaro GIS vidurkis buvo 5 balai. Iš 51 paciento palankią prognozę turėjo 27 (53 %) pacientai, kurių GIS buvo įvertintas 5 balais. Kitų 24 (47 %) pacientų prognozė buvo nepalanki (GIS < 5).
2 lentelė. Sociodemografiniai ir klinikiniai duomenys
Charakteristika Reikšmė Lytis Vyriškoji 23 (45 %) Moteriškoji 28 (55 %) Amžius metais Vidurkis 52 Standartinis nuokrypis 16,522
Vyresni nei 50 metų pacientai 37 %
Išsilavinimas
Pagrindinis 4 (8,7 %)
Vidurinis 11 (23,9 %)
Aukštesnysis / spec. vidurinis 15 (32,6 %)
Aukštasis 16 (34,8 %)
Šeimyninė padėtis
Gyvena vienas 13 (28,3 %)
Gyvena su partneriu 33 (71,7 %)
25 Glialinis navikas 26 (51 %) Meningioma 23 (45,1 %) Metastazė 2 (3,9 %) Karnovskio indeksas Vidurkis 80 Standartinis nuokrypis 19,682 Mediana 90
Modifikuota Rankino skalė
Vidurkis 1,4
Standartinis nuokrypis 1,250
Mediana 1
Ankstesnis naviko gydymas
Taip 11 (21,6 %)
Ne 40 (78,4 %)
1 paveikslas. Pacientų pasiskirstymas pagal GIS (GIS vertė matuojama nuo 1 iki 5 balų)
3.2. Koreliacija tarp NT-pro-BNP bei skydliaukės hormonų ir klinikinių išeičių
Koreliacinės analizės, kurią atliekant buvo taikomas Spirmeno testas, duomenimis, yra statistiškai reikšminga (p < 0,001) neigiama vidutinio stiprumo koreliacija (Spirmeno rho = –0,512)
26 tarp NT-pro-BNP ir GIS. Tai reiškia, kad didesnė priešoperacinė NT-pro-BNP serumo koncentracija turi įtakos blogesnėms išeitims išrašant.
Statistiškai reikšmingo ryšio tarp T3, T4 bei TTH ir klinikinių išeičių nenustatyta.
3 lentelė. Ryšys tarp NT-pro-BNP bei skydliaukės hormonų ir GIS išrašant*
Hormonų koncentracija Spirmeno rho p reikšmė
NT-pro-BNP –0,512 < 0,001
T4 0,78 0,593
T3 –0,276 0,88
TTH –0,234 0,270
*GIS rezultatai buvo suranguoti, kur 1 – palankios išeitys (GIS 5 balai), 2 – nepalankios išeitys (GIS < 5 balai). Statistiškai reikšmingi rezultatai lentelėje paryškinti.
2 paveikslas. GIS ir NT-pro-BNP koncentracijų pasiskirstymas
3.3. Regresinė analizė
Atlikus vienmatę analizę, naudojant binarinę logistinę regresiją, gauta, kad išeičių grupės statistiškai reikšmingai (p = 0,001) priklauso nuo NT-pro-BNP koncentracijos, eksponentei esant 14,773. T. y. didesnės NT-pro-BNP koncentracijos prieš operaciją yra susijusios su didesne blogesnės prognozės rizika išrašant.
Ryšio tarp T3, T4 ir TTH ir rizikos blogesnei prognozei nerasta (3 lentelė).
27 Vienmatė asociacija
Kintamasis OR (šansų santykis) 95 % PI P
Prediktorius GIS<5
NT-pro-BNP 14,773 2,9–76,9 0,001
T3 0,282 0,065–1,230 0,092
T4 1,688 0,271–10,518 0,575
TTH 0,340 0,053–2,188 0,256
*Statistiškai reikšmingi rezultatai paryškinti.
Papildomai buvo atlikta vienmatė analizė, naudojant binarinę logistinę regresiją, siekiant nustatyti ryšį tarp priešoperacinės funkcinės būklės ir klinikinės išeities. Blogesnės funkcinės būklės pacientai prieš operaciją turėjo statistiškai reikšmingai didesnę nepalankios išeities riziką išrašant (GIS < 5) (4 lentelė). T. y. esant didesnei KPI reikšmei nepalankios išeities tikimybė yra mažesnė (šansų santykis 0,918, p = 0,000). Esant didesniam mRS balui nepalankios išeitis rizika yra didesnė (šansų santykis 3,647, p = 0,001).
5 lentelė. Ryšys tarp pacientų funkcinės būklės ir nepalankių klinikinių išeičių
Kintamasis Vienmatė asociacija
OR (šansų santykis) P
Priklausomas kintamasis: GIS < 5
mRS 3,647 0,001
KPI 0,918 0,000
Šie duomenys buvo pritaikyti daugialypei logistinei regresijai. Sureguliavus binarinę logistinę regresiją pagal mRS ir KPI, buvo gauta, kad padidėjusi NT-pro-BNP koncentracija statistiškai reikšmingai (p = 0,004) susijusi su didesne nepalankios prognozės rizika (šansų santykis 1,011, 95 % PI 1,004–1,019).
4. TYRIMO REZULTATŲ APTARIMAS
Toliau aptarti atlikto klinikinio tyrimo rezultatai ir jie palyginti su užsienio literatūros duomenimis.
28 4.1. NT-pro-BNP įtaka pacientų, operuotų dėl galvos smegenų navikų, klinikinėms išeitims Pagrindinis atlikto tyrimo rezultatas – priešoperaciniu laikotarpiu padidėjusi NT-pro-BNP koncentracija kraujo serume yra statistiškai reikšmingai susijusi su didesne nepalankios prognozės tikimybe.
Atlikus užsienio mokslinių šaltinių literatūros analizę, nerasta šaltinių, kuriuose būtų aprašoma NT-pro-BNP įtaka išeitims po galvos smegenų navikų operacijų, bet, Europos kardiologų draugijos duomenimis, NT-pro-BNP klinikinėje praktikoje yra plačiai taikomas kaip diagnostinis širdies nepakankamumo biologinis žymuo. Yra nustatyta, kad NT-pro-BNP yra svarbus prognostinis veiksnys nustatant klinikines išeitis po galvos smegenų išeminio insulto. Keliais tyrimais buvo nustatyta statistiškai reikšminga koreliacija tarp padidėjusios NT-pro-BNP koncentracijos ir sunkesnės klinikinės insulto eigos [34]. Buvo nustatytas ir ryšys tarp neigiamos NT-pro-BNP koncentracijos kitimo dinamikos (per pirmas septynias dienas nemažėjanti arba nepakankamai mažėjanti NT-pro-BNP koncentracija) ir mirštamumo nuo galvos smegenų išeminio insulto. Esama duomenų, kad prognozuojant bendrą mirtingumą bei kardialines mirtis NT-pro-BNP tyrimo jautrumas yra 98,2 %, o specifiškumas – 88,9 %. NT-pro-BNP koncentracija gali būti naudingas biologinis žymuo prognozuojant hospitalinį mirštamumą sergant ūminiu išeminiu insultu [33]. Prognostinę NT-pro-BNP tyrimo reikšmę prieš nekardiologines operacijas išnagrinėjo A. Ryding ir bendraautoriai. Buvo padaryta metaanalizė, kurios eigoje buvo atliktos neribotos paieškos MEDLINE ir EMBASE bibliografinėse duomenų bazėse naudojant raktažodžius smegenų natriurezinis peptidas, b tipo
natriurezinis peptidas, BNP, NT-pro-BNP ir operacija, taip pat rankiniu būdu buvo ieškota straipsnių
santraukų, bibliografijų ir mokslinių konferencijų santraukų. Į metaanalizę buvo įtraukti perspektyviniai tyrimai, kuriuose buvo minėta apie ryšį tarp NT-pro-BNP ir pooperacinių kardiovaskulinių įvykių / mirčių. Remiantis ja, galima iškelti hipotezę, kad NT-pro-BNP koncentracijos padidėjimas susijęs ne tik su padidėjusiu mirštamumu nuo kardiovaskulinės patologijos, bet ir bendruoju mirtingumu [36]. Tiriant sergančių vėžių pacientų išgyvenamumo priklausomybę nuo NT-pro-BNP koncentracijos buvo nustatyta, kad šio hormono koncentracija gali būti padidėjusi nesant klinikinių širdies nepakankamumo požymių, taip pat netaikius gydymo kardiotoksiniais vaistais nuo vėžio. Tai reiškia, kad NT-pro-BNP koncentracijos padidėjimas rodo subklinikinį miokardo pažeidimą, o tai gali lemti blogesnę prognozę ir didesnį mirštamumą sergant vėžiu [37].
Lyginant šiuos duomenis su mūsų atlikto tyrimo rezultatais, galima tikėtis, kad NT-pro-BNP yra naudingas prognostinis veiksnys ne tik kardiovaskulinių ligų atveju. Šis hormonas teoriškai gali būti naudingas prognozuojant tiek bendrai vėžiu sergančių pacientų išeitis, tiek ir pacientų po galvos smegenų navikų operacijų išeitis.
29 4.2. Skydliaukės hormonų prognostinė svarba išeitims po galvos smegenų navikų operacijų A. Bunevičiaus ir bendraautorių atlikto tyrimo duomenimis, mažos laisvojo T3 koncentracijos sindromas yra stiprus nepriklausomas rodiklis, leidžiantis prognozuoti nepalankias klinikines išeitis ir depresijos simptomus (taip pat buvo analizuojama ir T4 bei TTH koncentracijų perioperaciniu laikotarpiu svarba išeitims po galvos smegenų navikų operacijų, bet rezultatai neparodė statistiškai reikšmingo ryšio). Šio sindromo diagnostika ir priešoperacinis gydymas galėtų būti svarstomi, planuojant neurochirurginę galvos smegenų naviko operaciją [39]. Panašių rezultatų buvo tikimasi ir atliekant šį tyrimą. Mūsų atlikto tyrimo panašumas, palyginti su pirmiau minėtu tyrimu, kad nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingos koreliacijos tarp T4 bei TTH ir blogesnių (GIS < 5) klinikinių išeičių. Tačiau, mūsų atlikto tyrimo duomenimis, koreliacijos tarp T3 pokyčių ir klinikinių išeičių nebuvo. Galimos priežastys – mūsų nagrinėta imtis buvo 39 pacientais mažesnė, be to, dalies tyrime dalyvavusių pacientų paimto kraujo kiekio nepakako T3, T4 ir TTH ištirti.
30
5. IŠVADOS
5.1. NT-pro-BNP padidėjusi koncentracija priešoperaciniu laikotarpiu yra statistiškai reikšmingai susijusi su nepalankiomis išeitimis po galvos smegenų navikų operacijų.
5.2. Kadangi buvo nustatyta koreliacija tarp NT-pro-BNP koncentracijos priešoperaciniu laikotarpiu ir blogesnių klinikinių išeičių, manome, kad būtų tikslinga apsvarstyti galimybę NT-pro-BNP taikyti klinikinėje praktikoje kaip prognostinį veiksnį po galvos smegenų navikų operacijų.
5.3. Nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo ryšio tarp skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčių ir klinikinių išeičių.
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Remdamiesi atlikto tyrimo rezultatais, jų analize ir palyginimu su užsienio autorių duomenimis, teikiame tolesnes praktines rekomendacijas.
6.1. Numatant chirurginį galvos smegenų navikų gydymą, pacientų išeitims prognozuoti gali būti naudinga apsvarstyti NT-pro-BNP, kaip biologinio žymens, praktinio naudojimo galimybę.
6.2. Turint omenyje, kad, keleto tyrimų duomenimis, yra koreliacija tarp skydliaukės hormonų koncentracijos pokyčių (ypač T3) ir klinikinių išeičių, ateityje rekomenduojama atlikti analogišką didesnės imties tyrimą.
31
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Conditional probability of long‐term survival in glioblastoma. Cancer. 2012 Nov 15;118(22):5608-13.
2. General Information About Adult Brain Tumors. NCI. 2014-04-14
3. Longstreth WT, Dennis LK, McGuire VM, Drangsholt MT, Koepsell TD. Epidemiology of intracranial meningioma. Cancer. 1993 Aug 1;72(3):639-48.
4. Hassaneen W, Levine NB, Suki D, Salaskar AL, de Moura Lima A, McCutcheon IE, Prabhu SS, Lang FF, DeMonte F, Rao G, Weinberg JS. Multiple craniotomies in the management of multifocal and multicentric glioblastoma: clinical article. Journal of neurosurgery. 2011 Mar;114(3):576-84.
5. Laws ER, Parney IF, Huang W, Anderson F, Morris AM, Asher A, Lillehei KO,
Bernstein M, Brem H, Sloan A, Berger MS. Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma: data from the Glioma Outcomes Project. Journal of neurosurgery. 2003 Sep;99(3):467-73
6. Nunez OM, Seol HJ, Rutka JT. The role of surgery in the management of intracranial gliomas: Current concepts. Indian journal of cancer. 2009 Apr 1;46(2):120
7. Santiago, P., and D. L. Silbergeld. "Malignant gliomas: anaplastic astrocytoma,
glioblastoma multiforme, gliosarcoma, malignant oligodendroglioma." Youman's neurological surgery. Philadelphia: Saunders(2004): 969-80.
8. Karsy M, Huang T, Kleinman G, Karpel-Massler G. Molecular, histopathological, and genomic variants of glioblastoma. Frontiers in bioscience (Landmark edition). 2013
Dec;19:1065-87.
9. Adult Brain Tumors Treatment. NCI. 2014-02-28
10. Longo, Dan L . 369 Seizures and Epilepsy. Harrison's principles of internal medicine (18th ed.). McGraw-Hill. p. 3258.2012
11. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 5.16 12. Elkin EB, Marshall DA, Kulin NA, Ferrusi IL, Hassett MJ, Ladabaum U, Phillips KA. Economic evaluation of targeted cancer interventions: critical review and recommendations. Genetics in Medicine. 2011 Oct 1;13(10):853-60
13. Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL. A practical review of prognostic correlations of molecular biomarkers in glioblastoma. Neurosurgical focus. 2015 Mar;38(3):E4.
14. Taylor JM, Ankerst DP, Andridge RR. Validation of biomarker-based risk prediction models. Clin Cancer Res 2008;14:5977–83.
32 15. CBTRUS (2009–2010) CDTRUS Statistical Report: promary brain and central nervous system tumors diagnosed in eighteeen states in 2002–2006. Central Brain Tumor Registry of the United States, Hisdale
16. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2008. February 2012. (March 23, 2012 Revision). 17. www.nvi.lt
18. Lukov ir kiti. Epidmiologija pervichnyh opuholey golovnogo mozga ( obzor literatury). Vestnik . 2013. №13. URL:
http://cyberleninka.ru/article/n/epidemiologiya-pervichnyh-opuholey-golovnogo-mozga-obzor-literatury
19. CBTRUS (2009–2010) CDTRUS Statistical Report: promary brain and central nervous system tumors diagnosed in eighteeen states in 2002–2006. Central Brain Tumor Registry of the United States, Hisdale
20. Krampla W, Newrkla S, Pfisterer W, Jungwirth S, Fischer P, Leitha T, Hruby W, Tragl KH (2004) Frequency and risk factors for meningioma in clinically healthy 75-year-old patients: results of the Transdanube Ageing Study (VITA). Cancer 100:1208–1212
21. Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, Vincent AJ, Hofman A, Krestin GP, Niessen WJ, Breteler MM, van der Lugt A (2007) Incidental findings on brain MRI in the general
population. N Engl J Med 357:1821–1828
22. CBTRUS (2010–2011) CDTRUS Statistical Report: promary brain and central nervous system tumors diagnosed in eighteeen states in 2002–2006. Central Brain Tumor Registry of the United States, Hisdale
23. Wiemels J, Wrensch M, Claus EB. Epidemiology and etiology of meningioma. Journal of neuro-oncology. 2010 Sep 1;99(3):307-14.
24. Central Brain Tumor Registry of the United States [http://www.CBTRUS.org
25. Kleihues P and Cavenee WK (1997) Tumors of the central nervous system: pathology and genetics. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer
26. Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. Journal of Neuropathology &
Experimental Neurology. 2005 Jun 1;64(6):479-89
27. Ichimura K, Ohgaki H, Kleihues P, Collins VP. Molecular pathogenesis of astrocytic tumours. Journal of neuro-oncology. 2004 Nov 1;70(2):137-60.
28. Parulekar WR, Eisenhauer EA. Phase I trial design for solid tumor studies of targeted, non-cytotoxic agents: Theory and practice. J Natl Cancer Inst2004;96:990–7.
29. Dancey JE, Dobbin KK, Groshen S, Jessup JM, Hruszkewycz AH, Koehler M,
