INTRODUZIONE ALLA METODOLOGIA DELLA
RICERCA
3 – Studi osservazionali
Prof. Paolo Chiari
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna
Tipologia di studi (quantitativi)
A. Sperimentali B. Quasi-sperimentali
C. Non sperimentali (osservazionali)
RCT – Trial clinico randomizzato e controllato
Prospettici o retrospettivi o trasversali D. Altri disegni:
- serie storiche
Trial randomizzati e controllati in doppio cieco
Trial controllati e randomizzati Studi di Coorte
Studio Caso-controllo Serie di casi Report di caso
GERARCHIE DELLE FORME DI PROVA
Revisioni sistematiche
Mappa della ricerca
QUESITO
E’ un trattamento? Trial randomizzto e controllato
Ricerca una causa? Studio di coorte o Caso controllo
Vuole conoscere una prognosi? Studio di coorte Vuole valutare un test Studio di sensibilità e
TIPOLOGIA DI STUDI
Studi osservazionali analitici
Cosa significa
• Studio osservazionale: studio in cui i
ricercatori osservano un fenomeno senza modificarlo. Si contrappongono agli studi sperimentali, nei quali i ricercatori
intervengono attivamente manipolando la
variabile indipendente.
Cosa significa
• Studio analitico: studio in cui è possibile trarre informazioni dal confronto degli esiti di due gruppi, dal quale emergono le
relazioni tra le variabili osservate.
Quali sono?
Per ogni domanda un disegno
Eziologia o Danno
Studi che verificano l’esposizione ad un fattore di rischio
Studi che verificano l’eziologia (danno)
• Es: vogliamo verificare se avere un indice di massa corporea basso (BMI)
(l’esposizione) è un fattore di rischio per le
lesioni da decubito (l’esito).
Come posso rispondere a questa domanda?
• Attraverso tre disegni:
– Gli studi cross sectional – Gli studi caso controllo – Gli studi di coorte
Studi trasversale
• Sono studi trasversali che raccolgono informazioni relative all’esposizione ai fattori di rischio ed ai loro esiti (insorgenza della patologia) NELLO STESSO
MOMENTO e sullo stesso paziente.
Studio trasversale
• Nel nostro esempio i dati potrebbero essere raccolti da un campione di residenti provenienti da 5 case di riposo.
• Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni residente, contenente informazioni sul peso e l’altezza (per calcolare il BMI), alcuni elementi sulla quantità e sulla gravità delle lesioni da decubito, ed altri fattori che potrebbero essere loro collegati, quali l’età, i recenti ricoveri ospedalieri, le patologie croniche e la mobilità.
• Questi dati, quindi, devono essere analizzati per vedere se i residenti con un basso BMI hanno più probabilità o meno di sviluppare almeno una lesione da decubito.
Studio caso controllo
• Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza, o meno, dell’esito (endpoint) raccolgono informazioni relative
all’esposizione ai fattori di rischio.
Studio caso controllo
• Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti nelle case di riposo con lesioni da decubito, i casi. Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di residenti che non hanno tali lesioni, i controlli.
• Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti esposizioni (cioè l’BMI al ricovero nella casa di riposo) per ogni paziente del gruppo dei casi e di quelli dei controlli.
Studio caso controllo
• Dovrebbero quindi essere confrontate le
differenze in termini di prevalenza, rispetto
all’esposizione (BMI), tra i due gruppi.
Studio di coorte
• Sono studi prospettici che partendo dall’esposizione ai fattori di rischio, o meno, verificano se insorge l’esito.
Studio di coorte
• In uno studio di coorte, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti delle case di riposo, che non presentano lesioni da decubito, e misurare il loro BMI. Questo gruppo, poi, deve
essere seguito nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali, sviluppano una
lesioni da decubito.
Cosa ci serve sapere per leggere gli studi sulla eziologia
Dove può essere l’errore/imbroglio?
Individuare i bias
• In uno studio epidemiologico, il termine bias si riferisce a qualsiasi errore sistematico che porti ad una stima errata dell’associazione tra
l’esposizione e l’esito.
• In uno studio sull’eziologia possiamo incontrare:
– Information bias
– Recall bias (studi caso controllo) – Selection bias
– Fattori di confondimento
Information bias
• Information bias/ misclassification – si realizza tutte le volte in cui il paziente è posto nel gruppo sbagliato a causa della errata rilevazione del parametro
considerato (es. misurazione errata di
peso ed altezza e collocazione erronea nel gruppo con BMI basso).
Information bias
• Information bias/ misclassification – questo tipo di bias negli studi di coorte (prospettici) non può essere legata all’esito, dato che non si è ancora
verificato: per questo motivo l’errore, se si
realizza, è equamente distribuito nei due
gruppi e per questo viene indicato come
random o non differenziato.
Random misclassification bias
• L’effetto del random misclassification bias è quello di ridurre l’associazione tra
l’agente eziologico e la condizione, spostando i risultati dello studio verso l’ipotesi nulla.
Differential misclassification bias
• Se lo stesso errore viene eseguito negli studi caso controllo, il suo esito è
aggravato dal fatto che, in questo caso, partendo dagli esiti, essi possono
condizionare la classificazione dei pazienti e quindi produrre un effetto positivo o
negativo sulla associazione.
Information bias/ misclassification
• Esso si riduce in due modi:
– Utilizzando misure di rilevazione oggettive.
– Facendo in modo che chi effettua la rilevazione dell’esposizione non sia a
conoscenza dell’esito (studio caso controllo) e che chi rileva l’esito non sia a conoscenza della condizione di esposizione all’agente indagato (studio di coorte).
Recall bias
• E’ proprio degli studi caso controllo e si
verifica a causa dell’errato ricordo dei
soggetti coinvolti nello studio. Esso
costituisce una forma di differential
misclassification bias.
Coloro che non hanno sviluppato ldd hanno un ricordo meno accurato e più positivo rispetto la durata della propria degenza (in realtà 13 anziché 10 hanno avuto degenze >10 gg).
Esempio ipotetico:
confronto tra quanto riferito dai pazienti e quanto rilevato dalla documentazione clinica.
Esempio ipotetico:
confronto tra quanto riferito dai pazienti e quanto rilevato dalla documentazione clinica.
Questo tipo di bias
modifica in modo
consistente i risultati
della associazione,
spostandola dall’ipotesi
nulla!
Selection Bias
• I soggetti selezionati devono essere identici ad eccezione dell’esposizione all’agente eziologico.
• Quando questo non si realizza siamo in presenza del SELECTION BIAS.
• In uno studio caso controllo, in cui si parte da due gruppi con e senza l’esito, cosa accadrebbe se si fossero scelte solo persone non esposte al reale agente eziologico?
• In uno studio di coorte, l’allocazione alla condizione di esposizione si riferisce allo
sviluppo dell’esito (o nei due gruppi ci sono altre differenze non considerate)?
Follow up
• Negli studi di coorte i soggetti inclusi nei gruppi devono essere seguiti per un periodo di tempo sufficientemente lungo.
• Cosa accadrebbe se il follow up fosse troppo breve, o in esso fossero persi molti soggetti?
• Una perdita nel follow up superiore al 20%
compromette i risultati dello studio.
La presenza di bias ed i risultati degli studi
• Se nel compimento di uno studio è stato effettuato un bias i suoi risultati possono essere definitivamente compromessi.
• Gli studi di coorte da questo punto di vista sono più sicuri, rispetto ad esempio agli information bias o ad i recall bias, ma non sempre sono realizzabili (condizioni rare o a lentissimo decorso).
Fattori di confondimento
• Esiste una relazione tra l’assunzione di
caffè e l’insorgenza del tumore del
polmone?
Fattori di confondimento
• I fattori di confondimento sono le variabili associate sia all’esposizione, sia all’esito, che potrebbero spiegare qualsiasi
relazione osservata tra questi due fattori.
Fattori di confondimento
• Al contrario dei bias, i fattori di
confondimento possono essere corretti cercando di escludere dal campione coloro che possono recarli con sé.
• Purtroppo però i fattori di confondimento
sono numerosi, per cui è difficile escluderli
completamente dagli studi (e non è detto
che possano essere identificati).
Fattori di confondimento
• Per ridurre l’effetto delle variabili di
confondimento esistono diverse tecniche in fase di campionamento o in fase di analisi.
Accorgimenti in fase di campionamento
• Esclusione dei soggetti che presentano variabili di confondimento.
• Matching, negli studi caso controllo, che consiste nell’introdurre nel gruppo di controllo persone con le stesse variabili di confondimento presenti nel gruppo dei casi.
• Stratificazione, che consiste nell’esaminare
l’associazione in modo separato nei diversi
gruppi.
Esempio
• Esiste una relazione tra il sesso e l’insorgenza delle lesioni da decubito?
• Lo studio di Margolis e al, presenta un rischio relativo non adattato pari a 0,78, (CI 95% 0,70- 0,88), ma considerando i fattori potenziali di confondimento, quali l’età e le patologie
concomitanti, il rischio relativo diventa 1,01 (CI 95% 0,89-1,15). Quindi, cosa si può
concludere?
Misure di associazione
• Negli studi sulle cause, vogliamo
conoscere la relazione tra alcuni fattori di rischio dei pazienti (le esposizioni) e una particolare condizione o patologia (l’esito).
• La relazione tra i fattori di rischio e gli esiti
viene generalmente presentata come
rischio relativo, negli studi di coorte, o
come odds ratio negli studi caso controllo.
Tabellare i dati
Evento Sì Evento No
Gruppo S a b a + b
Gruppo C c d c + d
a + c b + d
Rischio Relativo (RR) a EER ---
a + b RR = --- = ---
c CER ---
c + d L’odds ratio (OR)
a/b OR = ---
c/d
Esempio ipotetico
Rischio Relativo (RR) a
EER --- 0,073 a + b
RR = --- = --- = --- = 1,37 c
CER --- 0,053
Un risk ratio di 1,37
indica che le persone
con un BMI basso hanno
un rischio di 1,37 volte
maggiore (o del 37%) di
presentare l’esito,
rispetto a quelli con
Esempio ipotetico
Odds Ratio (OR)
a/b 0,078
OR = --- = --- = 1,39 c/d 0,056
Un odds ratio di 1,39 indica che le persone con l’esito hanno una probabilità di 1,39 volte maggiore (o del 39%) di presentare avere una BMI < a 20.
Quando si usa il RR e quando l’OR?
• Il RR si utilizza negli studi di coorte.
• L’OR si utilizza negli studi caso controllo.
• Non è tanto importante capire quando
bisogna usare l’uno o l’altro, ma sapere
che cosa indicano.
Quando si usa il RR e quando l’OR?
Le conoscenze degli angeli
Peso alla nascita
<2500 >2500
<20 0.05 0.20 0.25
>20 0.075 0.675 0.75 0.125 0.875 1.00
RR = 2
Peso alla nascita
<2500 >2500
<20 10 40 50
>20 15 135 150 RR = 2 25 175 200
Peso alla nascita
<2500 >2500
<20 20 80 100
>20 10 90 100 RR = 2 30 170 200
Peso alla nascita
<2500 >2500
<20 40 23 63
>20 60 77 137 OR = 2.25 100 100 200
Coorte
Caso controllo Campione randomizzato
Punto di partenza
Età della mamma
Significati del RR
• Se l’esposizione protegge rispetto l’insorgenza del danno RR<1
• Se favorisce l’insorgenza del danno RR>1
• Se non produce effetti RR=1
RR e OR
• I loro valori corrispondono quando la
frequenza dell’esito è bassa, ma diventano sempre più divergenti quando l’esito
diviene più frequente.
Intervallo di confidenza
• Quando valutiamo la relazione fra un fattore eziologico e l’insorgenza di una condizione, oltre ad osservare il valore della misura di associazione, dobbiamo valutarne la sua precisione.
• Ciò si effettua considerando l’intervallo di
confidenza (IC).
Cosa ci interessa sapere del IC?
• In particolare dobbiamo verificare:
– Quanto è ampio l’intervallo di confidenza.
– Che i suoi limiti non vadano oltre il valore che conferma l’ipotesi nulla (assenza di
associazione).
Ampiezza dell’intervallo di confidenza
• Tanto più è ampio l’intervallo di confidenza, tanto meno precisa è la stima dell’associazione tra fattori di rischio e condizione (e meno
dobbiamo fidarci del risultato dello studio).
• L’ampiezza dell’IC è inversamente proporzionale
alla dimensione del campione (se sono stati
inclusi pochi soggetti il risultato ottenuto è
necessariamente poco preciso).
L’ipotesi nulla
• Si verifica quando i parametri di
associazione (RR o OR) assumono valore uguale a 1 o quando l’intervallo di
confidenza comprende il valore 1.
Definizione dell’associazione mediante un altro parametro: NNH
• Similmente al NNT, l’NNH esprime in
modo diretto e clinicamente significativo la misura dell’associazione, definendo
quante persone devono essere esposte al
fattore di rischio perché una vada in contro
alla condizione.
Come si calcola
• Se abbiamo a disposizione i dati individuiamo l’NNH in questo modo:
Evento Sì Evento No
Gruppo E a b a + b
Gruppo N c d c + d
a + c b + d
1 1 NNH = --- = ---
ARI EER - CER
Come si calcola
• Se abbiamo a disposizione solo OR, la questione si complica:
PEER (OR – 1) + 1
NNH = --- PEER (OR – 1) x (1 – PEER)
PEER è la frequenza dell’evento
tra gli individui
Facciamo un po’ di conti
1
NNH = --- = 50 0,073 – 0,053
Nel nostro esempio quindi per ogni 50 persone con un BMI basso 1 sviluppa lesioni da decubito.
Facciamo un po’ di conti
0,053 (1,39 – 1) + 1 1,02067
NNH = --- = --- = 53
0,053 (1,39 – 1) x (1 – 0,053) 0,01957449
I RISULTATI SONO VALIDI ?
• Per valutare la validità di uno studio sull’eziologia (danno) di una particolare condizione, abbiamo bisogno di valutare quanto abbiano influito, sui risultati dello studio, 3 fattori:
Il caso, i bias e i fattori di confondimento.
… lo zampino del caso … Test di significatività statistica
• Oltre a verificare i valori delle misure di associazione, e del loro IC, occorre
osservare il valore assunto da “p”, che ci
dice quale sia la significatività statistica dei
risultati ottenuti.
Test di significatività statistica
• Il valore di p misura la probabilità che la associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali.
• Quanto deve essere il valore di p per poter escludere l’ipotesi nulla?
Test di significatività statistica
• Viene deciso dai ricercatori che indicano
che il livello di significatività statistica è
stabilito a 0,05 o a 0,01.
Test di significatività statistica
• Per convenzione, il cut-off per definire la significatività statistica del valore di p è 0,05.
Questo valore indica che c’è solo una probabilità del 5% che la relazione osservata sia dovuta al caso. Ovviamente, minore è il valore di p, più bassa sarà la probabilità che un’associazione osservata, tra l’esposizione e l’esito, sia dovuta al caso.
Valutazione critica degli studi
sul danno
Critical Appraisal
• Avendo chiaro dove possono trovarsi gli errori/imbrogli, diventa più facile capire come effettuare la valutazione critica degli studi sul danno. Essa si basa
essenzialmente su 3 aree: definizione della validità interna, definizione della rilevanza clinica, definizione della validità esterna.
Validità interna
1. Verifica la presenza di selection bias:
• Vi erano gruppi di pazienti chiaramente definiti, simili in tutto, tranne che per l’esposizione al trattamento?
2. Verifica la presenza di information bias
• L’esposizione al trattamento e gli esiti
clinici sono stati misurati nella stessa
maniera in entrambe i gruppi?
3. Verifica il follow up
• Il follow-up dei pazienti è stato sufficientemente completo e lungo?
4. Verifica la sussistenza della associazione
• I risultati soddisfano almeno alcuni “criteri diagnostici di causalità”?
– È chiaro che l’esposizione ha preceduto l’insorgenza dell’esito?
– Vi è un gradiente dose-risposta?
– Vi è una prova che derivi da una ricerca in cui il trattamento è stato interrotto e poi ripreso?
– L’associazione è costante in diverse ricerche?
– L’associazione ha senso da un punto di vista
biologico?
Definizione della rilevanza clinica
I risultati dello studio sono importanti?
• Quali sono l’entità e la precisione
dell’associazione tra l’esposizione e l’esito?
• Per definire questo parametro occorre considerare.
– le misure di associazione: RR o OR.
– Gli intervalli di confidenza (lontani da 1).
– Il valore di p (<0,05 o < 0,01).
– Il NNH
Validità esterna
Questa prova, valida e importante, può essere applicata al nostro
paziente?
• Il nostro paziente è così diverso da quelli dello studio da rendere inapplicabili i risultati?
• Qual è il rischio del nostro paziente di presentare l’evento indesiderato?
• Quali sono le preferenze, le preoccupazioni, le aspettative del nostro paziente rispetto al
trattamento?
Prognosi
Studi che valutano la prognosi di una condizione
Prognosi
• La prognosi si riferisce agli esiti attesi di una malattia, o condizione, e alla probabilità con la quale essi avverranno.
• Ampliando ulteriormente la definizione, la prognosi include gli effetti di una malattia, o condizione, nel tempo e le probabilità stimate di guarire o di incorrere in malattie associate.
• Tali probabilità vengono fornite da una serie di
variabili chiamate fattori od indicatori prognostici.
Fattori prognostici
• Sono le variabili studiate dagli studi sulla prognosi e sono delle variabili che
forniscono una previsione sulle probabilità che un paziente possa migliorare o
peggiorare nel tempo.
Prognosi
• Quali studi possono dirci, ad esempio, quali sono i fattori prognostici che caratterizzano i pazienti che hanno
maggiore probabilità di morire a 30 giorni
dopo un primo IMA?
Prognosi
• Sono essenzialmente:
Studi di coorte
RCT, ma solo marginalmente
Studio di coorte per la prognosi
Fattori prognostici
Studio di coorte per la prognosi
• Nel nostro esempio, uno studio di coorte potrebbe identificare un gruppo di pazienti (coorte) al momento del loro primo IMA, raccogliere i dati di base sulle varie
caratteristiche che potrebbero essere associate all’esito (mortalità) e quindi seguire la coorte nel tempo, per vedere quali pazienti muoiono e quali sopravvivono.
Cosa ci serve sapere per leggere gli studi sulla prognosi
Dove può essere
l’errore/imbroglio?
Bias negli studi di prognosi
• Gli elementi che dobbiamo verificare in uno studio sulla prognosi, che potrebbero compromettere i suoi risultati sono:
– Selection bias – Information bias
– Fattori prognostici altri
Selection bias
• I soggetti inclusi nello studio devono:
– Essere sostanzialmente simili per condizione, patologia e stadio della patologia.
• Ciò perché la selezione scorretta del campione può portare a sovrastimare o sottostimare il decorso della condizione.
• Ciò vale anche nel caso in cui si selezionano
soggetti con stadi diversi della malattia.
Follow up
• Il follow up deve essere sufficientemente prolungato e completo, per poter
analizzare il reale decorso della patologia.
Follow up - lunghezza
• Il follow up deve essere sufficientemente prolungato per poter analizzare il reale decorso della patologia.
• Per esempio, per determinare il rischio di invalidità gravi nei pazienti con l’artrite
reumatoide, un periodo di follow-up di 10 anni condurrebbe a risultati più significativi,
rispetto ad un periodo di 6 mesi. Invece, la
gravità di un infezione causata dalla puntura
Follow up – completezza
• Il follow up inoltre deve essere il più completo possibile.
• Se non sappiamo che fine hanno fatto coloro che si sono ritirati, formulando le conclusioni solo sui soggetti rimasti si rischia di sovra o sottostimare il decorso della patologia.
2. Verifica ancora la presenza di selection bias
• Gli autori dello studio devono considerare tutti i pazienti inclusi nel campione
originario e fornire informazioni sulle caratteristiche dei pazienti che sono stati perduti al follow-up, e del perché hanno abbandonato lo studio.
• Un abbandono dello studio superiore al
20% compromette i risultati dello studio.
Information bias
• Si verificano quando le informazioni sono influenzate dal pregiudizio di chi le rileva.
Esito infausto morte
Esito positivo guarigione
Dolore residuo
Qualità di vita
Invalidità
Stato funzionale
Information bias
• Esso può accadere per due motivi:
– Le informazioni da raccogliere sono esito della valutazione del rilevatore (soggettività).
– Il rilevatore conosce l’esposizione ai fattori
prognostici dell’individuo e sposta la sua
valutazione di conseguenza.
Information bias
• Per minimizzare la possibilità di bias vi sono due accorgimenti:
– Uso di misure oggettive.
– Cecità dei rilevatori.
È particolarmente importante che coloro che valutano degli esiti più soggettivi ignorino gli indicatori prognostici dei pazienti o che vengano utilizzati dei questionari a cui rispondono i pazienti autonomamente.
La “cecità” dei valutatori dell’esito può non essere necessaria quando gli esiti sono oggettivi o inequivocabili (cioè la morte).
L’influenza dei fattori prognostici altri
• La presenza di fattori prognostici non identificati può incidere pesantemente sugli esiti. Se essi non sono considerati possono far completamente travisare i risultati dello studio.
Esito
Altro fattore Fattore prognostico
studiato
Un esempio
• Camfield e al. Hanno seguito una coorte iniziale di 692 bambini con l’epilessia, fino a 22 anni, per identificare i fattori associati a tutte le cause di mortalità.
• L’indice di mortalità è stato del 6% dopo 20 anni dalle prime manifestazioni, rispetto ad un indice dello 0,88% nella popolazione generale.
• Inizialmente le analisi sembravano indicare che i bambini che avevano avuto gli esordi alla nascita e quelli che avevano un’epilessia generalizzata secondaria avevano maggiori probabilità di morire dopo 20 anni.
• Tuttavia, queste differenze sono sparite quando le analisi sono state modificate rispetto alla presenza di gravi disordini
neurologici.
Un esempio
• Cioè, i bambini con epilessia, che avevano gravi deficit neurologici, avevano un sostanziale incremento del rischio di morte, dopo 20 anni (un aumento del 210%), rispetto alla popolazione generale, ed invece i bambini con epilessia, che non avevano deficit neurologici, avevano un rischio di morte simile a quello della popolazione generale.
• L’esordio alla nascita e la tipologia di epilessia non erano associate con indici differenti di mortalità.
• Senza l’inclusione dei “disordini neurologici” come fattore prognostico nell’analisi, si sarebbe potuto presumere, erroneamente, che i bambini che
sviluppano l’epilessia alla nascita e quelli che hanno un
Stimare i risultati dello studio
• All’interno di uno studio sulla prognosi, gli effetti dei fattori prognostici e degli esiti ad essi
connessi possono essere riportati nei seguenti modi:
• Percentuale di sopravvivenza ad un dato momento (tassi di sopravvivenza a 1 o 5 anni),
• Sopravvivenza mediana (il momento del follow up in cui è deceduto il 50% dei pazienti),
• Curve di sopravvivenza (o di Kaplan Meier), che
descrivono la proporzione del campione (in %)
che non ha riportato esiti specifici.
Stimare i risultati dello studio
• Altre volte i risultati sono presentati sotto forma di rischio relativo (indicato talvolta come Hazard risk – HR) o come Odds ratio.
• In questo caso la misura del “pericolo” viene calcolata confrontando i rischi o le probabilità di evento negativo tra il gruppo studiato, che
presenta il fattore prognostico, ed un altro
gruppo di controllo che presenta lo stesso esito (end point), senza avere però il fattore
prognostico studiato.
Interpretazione di RR o OR
• Se RR o OR sono uguali a 1, la presenza del fattore prognostico non aumenta il rischio dell’evento negativo (end point).
• Se RR o OR sono < 1, il fattore prognostico protegge rispetto l’insorgenza dell’evento negativo (end point).
• Se RR o OR sono > 1, il fattore prognostico
aumenta il rischio di evento negativo (end point).
Precisione della stima prognostica
• Dato che i ricercatori studiano la prognosi in un campione di soggetti malati, non nell’intera popolazione, la stessa ricerca condotta 100 volte, con 100 campioni diversi, porterebbe a risultati diversi.
• Per valutare come questi risultati cambierebbero occorre stimarne la precisione, andando a
valutare l’ampiezza degli intervalli di confidenza al 95%.
Precisione della stima prognostica
• Essi rappresentano il range di valori entro cui si trova il valore della popolazione reale nel 95% dei casi.
• Più stretti essi sono, più possiamo essere
sicuri della loro precisione.
Paolo Chiari
Corso di Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche paolo.chiari@unibo.it
www.unibo.it
