Novità pediatriche sul Manganese: aggiornamento dalle pubblicazioni di interesse pediatrico 2018-2019

Ambiente e Salute

Il manganese (Mn) è un micronutriente essenziale per l’ uomo e per gli animali, svolge importanti funzioni come cofattore durante lo sviluppo essendo coinvolto nella formazione dell’ osso, nel meta- bolismo proteico ed energetico. Il Mn ad alte dosi è potenzialmente tossico per l’ uomo ed il suo accumulo nell’ organismo (dovuto sia all’ esposizione ambientale che a una predisposizione genetica) può associarci a una riduzione del peso e della lunghezza alla nascita e a disturbi del neuro-sviluppo. Negli ultimi due anni sono stati pubblicati nuovi studi che hanno aggiunto ulteriori evidenze e sollecitano a prestare maggiore attenzione alla presenza del Mn nell’ aria, nell’ acqua e negli alimenti, in particolar modo nelle for- mule per lattanti e nelle bevande per bambini piccoli.

Pediatric news on Manganese: update from publications of pediatric interest

Manganese (Mn) is an essential micronutrient for humans and animals, it performs important functions as a cofactor during de- velopment, being involved in bone formation, protein and energy metabolism. Mn is potentially toxic to humans at high doses and its accumulation in the body (due to both environmental exposure and genetic predisposition) can be associated with weight and len- gth reduction at birth and with neuro-developmental disorders. In the last two years, new studies have added further evidence and urge to pay more attention to the presence of Mn in the air, water and food, especially in infant formulas and in beverages for young children.

Nel 2017 abbiamo presentato una revisione sulla neuro-tossicità del Manganese (Mn): l’ accumulo nel corpo di questo elemento può verificarsi per diversi fattori genetici e ambientali: errato o mancato sviluppo del sistema escretorio, mancato funzionamen- to delle proteine trasportatrici, esposizione a eccessive quantità di Mn presenti nell’ aria, nell’ acqua, nel cibo o nella nutrizione parenterale [1]. Nel corso del 2018/2019 sono stati pubblicati diversi articoli sulla tossicità del Mn; segnaliamo qui i più inte- ressanti per l’ area pediatrica. Lo studio di Kullar et al. si è posto l’ obiettivo di stimare la concentrazione di Mn nell’ acqua potabile e il QI in un campione di bambini di età compresa tra 5.9 e 13.7 anni [2]. Sappiamo che nel Nord America sono state documen- tate alte concentrazioni di manganese nell’ acqua: in particolare nelle acque sotterranee vi possono essere elevati livelli di que- sto elemento a causa degli agenti atmosferici e della lisciviazione dei minerali contenenti manganese. E’ noto che l’ azoto presente nei fertilizzanti utilizzati in agricoltura può mobilitare il man- ganese dal suolo e aumentare le sue concentrazioni nelle acque sotterranee. Livelli elevati di manganese possono anche essere osservati occasionalmente nelle acque superficiali, quando viene rilasciato da sedimenti anossici, di solito alla fine dell’ estate in

condizioni di temperature elevate dell’ acqua, o possono essere dovuti alla contaminazione di varie attività umane, come lisci- viazione da impianti di compostaggio o discariche, acque reflue, rifiuti di miniera o rifiuti sepolti. Per tale scopo sono stati uniti i dati di due precedenti studi ed è stato utilizzato l’ approccio stati- stico BBMD (Bayesian Benchmark Dose Analysis System) [3,4].

I risultati dello studio hanno evidenziato che vi era una correla- zione diretta tra riduzione del QI e incremento della concentra- zione di Manganese nell’ acqua potabile e nello specifico che con una concentrazione di 133 μg/L il QI risultava inferiore al 1%;

con una concentrazione di 266 μg/L il QI risultava inferiore al 2% e con una concentrazione il 676 μg/L il QI risultava inferio- re del 5%. Si sono notate differenze tra i sessi, con una maggior sensibilità delle ragazze a concentrazioni anche inferiori di Mn nell’ acqua potabile. Numerosi studi hanno dimostrato che il ses- so femminile è maggiormente sensibile all’ esposizione al Mn, verosimilmente per un diverso assorbimento e metabolismo.

Ricordiamo che il limite di legge italiano per il manganese nelle acque potabili è pari 0.05 mg/litro (corrispondenti a 50 μg/L).

Tale limite è suscettibile di deroga, trattandosi di sostanza clas- sificata come indesiderabile; in particolare, per il manganese il D.M. 14/7/1988 consente deroghe fino a 0.2 mg/l (ovvero 200 μg /L). La situazione delle acque potabili in Italia varia da regione a regione ed il monitoraggio compete alle Agenzie Regionali per la Protezione dell’ Ambiente (Arpa) sui cui siti si possono trovare tutte le informazioni in merito.

Sempre a proposito dei rischi per il neuro-sviluppo un recente studio di Karin Broberg el al. ha indagato se il sesso e i polimor- fismi nei geni delle proteine trasportatrici del Mn (SLC30A10 e SLC39A8) possano influenzare l’ associazione tra esposizione a Mn e disturbi del neurosviluppo, considerando tra questi anche la sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) [5]. Si sono osservate differenze tra la concentrazione del Mn nel suolo e disturbi del neuro-sviluppo tra i sessi. L’ indagine ha messo in evidenza che il sesso e i polimorfismi presenti nei geni che co- dificano per le proteine di trasporto del Mn contribuiscono alla differente sensibilità di esposizione ambientale a questo elemen- to e che le ragazze hanno un meccanismo di regolazione meno efficiente, tanto da essere considerate un gruppo particolarmente vulnerabile.

Nella sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) è stato ipotizzato che a livello patogenetico vi sia una dis-rego- lazione del sistema dopaminergico, e il Mn esercita la sua neu- ro-tossicità anche su questo sistema [1]. Una metanalisi che ha studiato 175 bambini affetti da ADHD e rispettivi controlli ha evidenziato che i livelli di Mn nei capelli rispetto ai livelli emati- ci dello stesso elemento erano significativamente più elevati nei bambini con ADHD rispetto ai controlli. Gli autori sottolineano comunque l’ importanza di ulteriori studi [6].

Pagine elettroniche di Quaderni acp

Novità pediatriche sul Manganese: aggiornamento dalle pubblicazioni di interesse pediatrico 2018-2019

Vincenza Briscioli, Giacomo Toffol

Gruppo ACP Pediatri per Un Mondo Possibile

2019; 26(6):a&s.1 pag. 1 di 2

Sembra inoltre che già durante la gravidanza una eccessiva as- sunzione di questo minerale possa causare dei rischi per il feto.

Lo studio di J. Hu et al. si è posto l’ obiettivo di valutare l’ espo- sizione al manganese durante la gravidanza e i dati antropome- trici neonatali (peso, lunghezza ed indice ponderale) [7]. Sono stati raccolti ed analizzati 3.022 campioni di urine di donne nel I, II, III trimestre gestazionale nella città di Wuhan in Cina.

E’ stato dosato il Mn oltre ad altri metalli tossici con l’ utilizzo della spettrometria di massa e i valori ottenuti sono stati correlati con il peso e la lunghezza alla nascita attraverso differenti meto- di statistici al fine di valutare le finestre critiche di vulnerabilità.

E’ noto infatti che il Mn attraversa la barriera placentare median- te meccanismi di trasporto attivo e l’ eccessiva esposizione a esso in gravidanza correla con alterazione dello sviluppo neurologico, ma ci sono pochi studi su esposizione al Mn e scarso accresci- mento neonatale. Dallo studio emergono i seguenti risultati: i ne- onati che presentavano dati antropometrici più bassi alla nascita erano quelli in cui la concentrazione di Mn nelle urine materne del II e III trimestre era più alta. Questo studio di coorte sembra quindi dimostrare una associazione tra esposizione al Mn duran- te la gravidanza, soprattutto nel II e III trimestre e basso peso e lunghezza alla nascita. Dallo studio emerge che l’ ultimo periodo di gestazione potrebbe rappresentare la finestra critica di mag- giore vulnerabilità all’ esposizione al Mn per la crescita del feto.

Alti livelli di Mn possono essere un fattore di rischio alla nascita e potrebbero essere anche un fattore di rischio per insorgenza di malattie durante l’ infanzia o l’ età adulta associate al riscontro di basso peso neonatale. Sono necessarie ulteriori ricerche a con- ferma di quanto riscontrato. I limiti dello studio sono che l’ espo- sizione al Mn in gravidanza è stata valutata dosando l’ elemento nelle urine ed è noto che l’escrezione urinaria del Mn rappresenta solo il 5% del totale escreto, essendo la maggior parte eliminato attraverso la bile. Inoltre non è stato indagato lo stato nutrizio- nale delle gestanti e la loro esposizione ad altri tossici ambientali.

Segnaliamo infine un lavoro di S.H. Frisbie et al. [8] che ha cerca- to di misurare le concentrazioni di Mn nelle formule per lattanti e nelle bevande nutrizionali per bambini piccoli disponibili sui mercati di Stati Uniti e Francia, utilizzando l’ analisi del fascio ionico mediante spettrometria di emissione di raggi X (PIXE).

Le attuali normative sulle formule per lattanti in termini di con- centrazioni di Mn sono state stabilite tra il 1981 (Stati Uniti), il 2006 (Unione Europea, Francia) e il 2007 (Codex Alimentarius), cioè prima della pubblicazione delle ricerche che evidenziano la possibile neuro-tossicità del Mn. Mentre il contenuto massi- mo di Mn è regolato legislativamente per le formule per neo- nati in Unione Europea e in Francia, negli Stati Uniti non esiste un limite regolamentare. Il latte materno di solito contiene 2-6 μg/L di Mn ed è noto che la formula per lattanti contiene 195 volte più Mn dei livelli normalmente presenti nel latte materno.

Ci sono pochissimi dati disponibili sulla biodisponibilità di Mn nei neonati. In uno studio su bambini di 2-16 settimane di età, la ritenzione di Mn era più elevata per i bambini allattati con latte artificiale rispetto ai bambini allattati al seno a causa del contenuto di Mn più elevato nella formula per neonati. I tassi di assorbimento di Mn sono più alti nei neonati, 16-37%, rispetto a circa il 3% negli adulti, in quanto i neonati hanno una ridot- ta escrezione biliare, che è la principale via di escrezione di Mn nell’ uomo. Questi dati suggeriscono che l’ assunzione e la riten- zione di Mn nei bambini nutriti con latte artificiale sono molto più elevate rispetto ai bambini nutriti con latte materno o negli adulti.

Ambiente e Salute

Gli autori di questo studio misurando le concentrazioni di Mn nei latti e nelle bevande per l’ infanzia (in particolare bevande a base di soia, di riso, di latte di capra, al gusto di cioccolato e alimenti nutrizionali per bambini, non regolamentati come le formule per neonati) presenti nel mercato statunitense e fran- cese hanno dimostrato che le concentrazioni di Mn in ciascuno dei prodotti acquistati (44) variavano da 160 a 2.800 μg/L, net- tamente superiori alla concentrazione media riportata nel latte materno (3-6 μg/L). Tutti i prodotti soddisfacevano gli standard nazionali della commissione Codex Alimentarius (CAC) per la concentrazione minima di Mn nelle formule per lattanti, anche se vi erano 7 prodotti sui 25 acquistati negli Stati Uniti che ave- vano limiti superiori di Mn. Nello specifico i prodotti con sup- plemento di Mn presentavano concentrazioni superiori rispetto a quelli senza supplementazione; in quest’ ultimo gruppo le be- vande a base di cioccolato presentavano una concentrazione di Mn maggiore a confronto con soia, riso, latte vaccino. Gli autori suggeriscono ai legislatori di porre una maggiore attenzione ai li- miti superiori delle concentrazioni di Mn e ribadiscono che non è necessaria l’ integrazione del Mn nelle formule dei latti e nelle bevande destinate all’ infanzia, in quanto non è dimostrato alcun beneficio dall’ integrazione di Mn, anzi, per alcuni ricercatori esi- ste un potenziale effetto avverso sullo sviluppo neurologico nei neonati, lattanti e bambini piccoli. Gli autori inoltre consigliano ai produttori di latte formulato di adottare misure che riducano il contenuto di Mn nei loro prodotti, cercando di avvicinarsi alle concentrazioni presenti nel latte materno.

1. Briscioli v, Toffol G. Neurotossicità del Manganese, una revisione del- le conoscenze. Pagine elettroniche di Quaderni ACP. 2017;24(1):A&S. 1 2. Kullar SS, Shao K, Surette C, et al. A benchmark concentration analy- sis for manganese in drinking water and IQ deficits in children. Envi- ronment International 2019;130:104889

3. Bouchard MF, Sauvé S, Barbeau B, et al. Intellectual impairment in school-age children exposed to manganese from drinking water. Envi- ron. Health Perspect. 2011;119(1):138–143

4. Bouchard MF, Surette C, Cormier P, et. Al. Low level exposure to manganese from drinking water and cognition in school-age children.

Neurotoxicology 2018;64:110–117

5. Broberg K, Taj T, Guazzetti S, et al. Manganese transporter geneti- cs and sex modify the association between environmental manganese exposure and neurobehavioral outcomes in children. Environment In- ternational 2019;130:1-10

6. Shih JH, Zeng BY, Lin PY, et al. Association between peripheral man- ganese levels and attention-deficit/hyperactivity disorder: a preliminary meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:1831–1842.

7. Hu J, Wu C, Zheng T, et al. Critical Windows for Associations betwe- en Manganese Exposure during Pregnancy and Size at Birth: A Longitu- dinal Cohort Study in Wuhan, China. Environmental Health Perspecti- ves 2018;126(12):1-9J.

8. Frisbie SH, Mitchell EJ, Roudeau S, et al. Manganese levels in in- fant formula and young child nutritional beverages in the United Sta- tes and France: Comparison to breast milk and regulations. PloSone 2019;14(11):e0223636.

Pediatri per Un Mondo Possibile

Gruppo di studio sulle patologie correlate all’ inquinamento ambientale dell’ Associazione Culturale Pediatri (ACP)

mail: pump@acp.it

Pagine elettroniche di Quaderni acp 2019; 26(6):a&s.1 pag. 2 di 2