CAPITOLO III
Problematiche sorte dopo l'introduzione della SLNB
3.1 Micrometastasi e cellule tumorali isolate (ITC)
Con lo sviluppo della SLNB si è reso necessario disporre di tecniche in grado di studiare i linfonodi biopsiati intraoperatoriamente in modo veloce e con la maggiore accuratezza possibile. Infatti, poichè la SLNB rimuove solo quei linfonodi che si presume siano i più importanti per la diagnosi di carcinoma metastatico (tipicamente 1-3 linfonodi), la quantità di tessuto disponibile per l'analisi era inferiore rispetto a quella ottenuta con una ALND. Conseguentemente, era fondamentale garantire che nessuna malattia in questa sede rimanesse misconosciuta.
Prima dell'era della SLNB infatti, venivano tipicamente esaminate con la colorazione standard all'ematossilina-eosina circa 3 sezioni per linfonodo. Questa tecnica convenzionale di analisi dei linfonodi ascellari può però non identificare dal 15% al 30% delle metastasi (66,80) con conseguente limitata affidabilità di un risultato negativo all'esame istologico estemporaneo del SLN, troppo spesso contraddetto dall'esame istologico definitivo. Per ovviare a questa problematica vennero introdotte ed attuate diverse strategie. In primis venne proposto un'esame più completo del SLN mediante l'utilizzo di un maggior numero di sezioni ciascuna di spessore inferiore rispetto a quelle impiegate normalmente nell'analisi dei linfonodi asportati con una ALND (16,66). Inoltre vennero affiancate a questa metodica di analisi, indagini di immunoistochimica come la colorazione con anticorpi anti citocheratina e l'analisi con metodica OSNA che rilevano rispettivamente cellule epiteliali presumibilmente metastatiche o DNA/RNA delle cellule tumorali all'interno del SLN (1). Giuliano et al. (48) riportò che il 42.3% dei SLN risultati negativi all'esame con ematossilina-eosina erano poi risultati positivi una volta analizzati con metodiche di immunoistochimica. Zurrida et al (80) evidenziò un NPV del SLN del 93,7% impiegando solo la colorazione con ematossilina-eosina vs un 95,3% con l'aggiunta della colorazione immunoistochimica. In linea generale, con l'applicazione dell'immonuiostochimica, un SLN negativo all'esame con ematossilina eosina può convertirsi in un SLN positivo nel 12-29% dei casi (91).
L'introduzione di queste più accurate metodiche di analisi del SLN ebbe due importanti implicazioni che rapresentano le due facce della stessa medaglia. Infatti, da un lato essa permise di disporre di una tecnica rapida ed accurata di identificazione intraoperatoria delle metastasi ascellari, bypassando il problema della scarsa affidabilità dell'esame tradizionale con ematossilina eosina. D'altro canto però questo fece si che aumentasse significativamente il tasso di rilevazione di micrometastasi e cellule tumorali isolate (ITC) dal significato prognostico incerto (93).
In base alla 6th ed alla 7th edizione della classificazione TNM (100) le ITC sono definite
come singole cellule tumorali o piccoli cluster di cellule inferiori o uguali a 0,2 mm di diametro che tipicamente non mostrano evidenza di attività metastatica o di penetrazione delle pareti linfatiche e vascolari. Le pazienti con linfonodi ascellari contenenti solo ITC vengono classificate nella categoria pN0(i+) Si definiscono invece micrometastasi cluster di cellule maligne superiori a 0.2 mm ed inferiori a 2 mm e le pazienti con linfonodi micrometastatici sono calssificate come pN1mi (13). Infine si definisce macrometastasi un cluster di cellule maligne di dimensioni >2mm. Le pazienti con linfonodi macrometastatici in ascella vengono classificate come pN1.
Con la possibilità di rilevare un maggior numero di metastasi di piccole dimensioni sono sorte le seguenti domande: le ITC e le micrometastasi sono vere metastasi? Quali sono le probabilità di avere ulteriori linfonodi metastatici quando si procede a ALND in presenza di ITC o di micrometastasi? Con sempre più numerosi studi pubblicati in letteratura che dimostrano che un approccio conservativo è più appropriato indipendentemente dalle dimensioni delle metastasi nel SLN, dobbiamo ancora impegnarci a valutare le ITC e le micrometastasi? Lo sforzo è ripagato dalla significatività clinica?
3.1a Qual'è la frequenza di riscontro di micrometastasi ed ITC?
Nelle pazienti con carcinomi early stage sottoposte a SLNB circa 1/3 presenta coinvolgimento linfonodale (25) e dal 25% al 46% dei SLN positivi contiene micrometastasi o ITC (91,80,101,102,103,104). Pertanto queste vengono riscontrate complessivamente in un 10-15% delle SLNB con una percentuale dipendente dalla tecnica impiegata per l'analisi del linfonodo stesso (Tabella I)
Tabella I: incidenza di ITC, micrometastasi e macrometastasi tra i SLN positivi alla SLNB
3.1b Qual'è il tasso di ulteriore coinvolgimento linfonodale ascellare in caso di SLN contenente micrometastasi o ITC?
Chu et al (105) osservò che, considerando pazienti con SLN micrometastatico, il tasso di metastasi nei linfonodi non sentinella era dello 0% nelle pazienti con carcinomi pT1a e pT1b e del 6% e 10% rispettivamente in quelle con tumori pT1c e pT2. Questo autore suggerì dunque che il riscontro di micrometastasi nel SLN in pazienti con linfonodi clinicamente negativi e carcinomi T1 o T2 fosse correlato all'assenza o alla bassa prevalenza di metastasi negli altri linfonodi ascellari. Al contrario Turner et al (106) riportò che il 26% (24/93) delle pazienti con micrometastasi nel SLN aveva ulteriori linfonodi positivi in ascella. McCready et al (107) identificò metastasi nei linfonodi non sentinella in circa il 10% delle pazienti con ITC e nel 20-35% delle pazienti con micrometastasi nel SLN (82). Canavese et al (67) nel 2008, in uno studio condotto su 58 pazienti con SLN positivo identificò 16 casi con micromtastasi, tutti sottoposti ad ALND rilevando almeno 1 ulteiore linfonodo ascellare coinvolto nel 68,8% delle pazienti (11/16). Viale et al nel 2001 (101) pubblicò uno studio randomizzato su 684 pazienti con carcinomi T1-T2,N0 di cui 366 sottoposte ad ALND e 318 randomizzate in due bracci: SLNB seguita da ALND di default e SLNB seguita da ALND solo in caso di SLN positivo. Un SLN positivo venne identificato in 250/684 pazienti (36,5%). Nel 43,6% dei casi (109/250) il SLN conteneva esclusivamente micrometastasi ed in questo gruppo vennero identificati ulteriori linfonodi coinvolti nel 21,8% (24/109) delle pazienti (6 pazienti avevano solo micrometastasi e le restanti 18 macrometastasi). Si osservò inoltre che la probabilità di trovare micrometastasi nel SLN era significativamente correlata al numero di sezioni esaminate. Nel 56,4% dei casi (141/250) il SLN conteneva macrometastasi ed in questo gruppo di pazienti vennero identificati ulteriori linfonodi coinvolti in ascella nel 44,7%
delle pazienti (63/141), una proporzione significativamente maggiore rispetto alle pazienti con SLN micrometastatico. Venne inoltre osservata una correlazione significativa tra l'occorrenza di metastasi nei linfonodi non sentinella e la dimensione delle micrometastasi nel SLN. Cioè il tasso di pazienti con SLN micrometastatico in cui si riscontravano metastasi anche nei linfonodi non sentinella era del 15,6% in caso di micrometastasi nel SLN <1 mm e del 36,4% in caso di dimensioni >1 mm , un valore cioè simile a quello delle pazienti con SLN macrometastatico (44,7%). Riassumendo, questo studio rilevò che tra le pazienti con SLN micrometastatico solo il 21,8% aveva ulteriori linfonodi ascellari non sentinella coinvolti rispetto ad un 44,7% delle pazienti con SLN macrometastatico. Lo studio evidenziò inoltre che le micrometastasi che misuravano tra 1-2 mm erano associate ad una frequenza significativamente maggiore di ulteriori metastasi linfonodali (36,4%) rispetto a foci inferiori ad 1 mm.
Lo stesso autore nel 2005 (81) pubblicò uno studio su 1228 pazienti sottoposte ad ALND a seguito di una SLNB positiva. Di queste, il 9,4% (116/1228) aveva esclusivamente ITC nel SLN, il 26% (318/1228) aveva micrometastasi ed il 64,6% (794/1228) aveva macrometastasi. Tra le pazienti con SLN micrometastatico, 212 avevano cluster inferiori ad 1 mm e 106 superiori ad 1 mm (Tabella L)
Tabella L: Distribuzione delle metastasi nei SLN e nei linfonodi non sentinella in relazione alle dimensioni delle metastasi rilevate nel SLN
La prevalenza delle metastasi nei linfonodi non sentinella nell'intera coorte di pazienti fu del 39,4% (484/1228). Considerando invece i singoli gruppi, questa risultò essere del 14,7% in caso di ITC (17/116), del 21,4% (68/318) in caso di micrometastasi e del 50,3% (399/794) in caso di macrometastasi nel SLN Inoltre, quando le pazienti con micrometastasi venivano ulteriormente suddivise in relazione alle dimensioni della micrometastasi (inferiore ad 1 mm vs 1-2 mm) la prevalenza del coinvolgimento dei linfonodi non sentinella era del 17% (36/212) nelle prime e del 30,2% (32/106) nelle seconde. Quindi la prevalenza di linfonodi non sentinella metastatici nelle pazienti con
SLN positivo risultò sostanzialmente sovrapponibile nelle pazienti con ITC (14,7%) e micrometastasi (21,4%), e significativamente superiore in quelle con SLN macrometastatico (50,3%). In base a questi dati l'autore affermò che le pazienti con un SLN positivo potevano essere suddivise in 3 gruppi con rischio significativamente differente di metastasi ai linfonodi non sentinella: pazienti con ITC o micrometastasi fino ad 1 mm, che sono quelle con il rischio più basso di ulteriori metastasi linfonodali (16,2%); pazienti com micrometastasi tra 1 e 2 mm, che hanno un rischio intermedio (30,2%) e pazienti con macrometastasi, che hanno il rischio più alto (50,3%). Poichè la dimensione delle metastasi nel SLN di per se non può essere considerata un parametro predittivo sufficente ad identificare quei sottogruppi di popolazione in cui è possibile omettere una ALND nonostante una SLNB positiva, l'autore prese in esame ulteriori variabili clinocopatologiche valutandone la capacità di predire lo stato dei rimanenti linfonodi ascellari. All'analisi multivariata emerse che, che in aggiunta alla dimensione delle metastasi nel SLN, il coinvolgimento di più di un SLN e la presenza LVI erano predittori indipendenti di ulteriore coinvolgimento ascellare. Questo dato era in accordo con quanto emerso anche da studi affini (108,109). In questo studio la dimensione del tumore superiore a 2 cm correlava con un rischio incrementato di metastasi nei linfonodi non sentinella all'analisi univariata ma non emergeva come un fattore indipendente predittivo all'analisi multivariata. In base a questi dati, venne proposto un modello predittivo del rischio di coivolgimento di ulteriori linfonodi ascellari che includeva le 3 variabili emerse all'analisi multivariata. In base a questo modello, le pazienti con 1 solo SLN positivo per ITC o micrometastasi fino ad 1 mm e senza LVI avevano il rischio più basso (13,4%) mentre pazienti con 2 o più SLN positivi per metastasi superiori ad 1 mm e con LVI avevano un rischio di circa 20 volte superiore. Tutte le altre possibili combinazionei correlavano con rischio intermedio tra i due estremi. Tuttavia, anche se tale modello era efficace nel discrimirare sottogruppi con livelli di rischio differente, anche la combinazione più favorevole di fattori non eliminava nè riduceva a meno del 10% la possibilità di un ulteriore coinvolgimento ascellare. Al contrario Weiser et al (110) aveva riportato un rischio pari allo 0% di ulteriori metastasi linfonodali in pazienti che avessero carcinomi piccoli, senza LVI e SLN micrometastatico.
Considerando i vari studi nel complesso, possiamo affermare che vennero rilevate tre importanti evidenze.
maggiore è la probabilità di un ulteriore coinvolgimento linfonodale ascellare. Generalmente, in caso di SLN positivo ulteriori metastasi nei linfonodi ascellari vengono infatti riscontrate nel 48,3% delle pazienti con SLN macrometastatico, nel 15-20% delle pazienti con SLN micrometatico e nel 10-15% delle pazienti con SLN contenente ITC (91,111,112).
In secondo luogo è stato evidenziato che, maggiore è la dimensione della metastasi nel SLN, maggiore è anche la probabilità di riscontrare un numero più elevato di linfonodi non sentinella coinvolti. Alcuni studi hanno riportato che il rischio di trovare 3 o più linfonodi non sentinella positivi in pazienti con SLN interessato solo da micrometastasi o ITC varia dall'1,5% al 5%. van Rijk et al (113) ha riportato una percentuale di pazienti con 3 o più linfonodi non sentinella coivolti del 5,6%. Rivers et al (114) e Zhou et al (115) hanno riportato un rischio di riscontro di 4 o più linfonodi non sentinella positivi rispettivamente <1,5% e del 3,4%. Nello studio di Houvenaeghel et al (116) il rischio di riscontrare 3 o più linfonodi non sentinella positivi era del 2,1% ed il rischio di riscontrarne 4 o più linfonodi positivi del 1,4%. Nello studio randomizzato IBCSG 23-01 (93) il13% delle pazienti sottoposte ad ALND aveva almento 1 linfonodo non sentinella positivo e tra queste 1/4 ne aveva un numero maggiore o uguale a 2. Infine è stato evidenziato che il tasso di coinvolgimento dei linfonodi non sentinella è correlato oltre che alla dimensione delle metastasi nel SLN ed al numero dei SLN positivi anche ad ulteriori variabili indipendenti come il superamento della capsula,la presenza di LVI, le dimensioni del tumore primitivo, il grading elevato, la multicentricità, il sottotipo molecolare ed il tipo istologico. Questo ha condotto alcuni autori a cercare di sviluppare modelli predittivi del rischio di coinvolgimento linfonodale ascellare finalizzati a distinguere le pazienti a basso rischio (<10%) da quelle ad alto rischio (>30%) (111). Sono stati proposti diversi di questi modelli ma in linea di massima tutti concordano che il rischio di metastasi nei linfonodi non sentinella in pazienti con SLN contenente micrometastasi o ITC sia più alto rispetto a quello delle pazienti con SLN negativo (che hanno un rischio del 7-8%, correlato al FNR) ed inferiore rispetto a quello delle pazienti con SLN macrometastatico (che hanno un rischio del 30-50%) (111) (Tabella M)
Tabella M: Studi inerenti i fattori prognostici per la presenza di linfonodi ascellari non sentinella metastatici
in pazienti con SLN contenente micrometastasi o ITC.
3.1c La presenza di micrometastasi ed ITC nel SLN aumenta il rischio di AR nel caso in cui non si proceda ad una ALND?
Da un'analisi dei vari studi pubblicati in letteratura emerge che il tasso di AR osservato nelle pazienti con SLN contente micrometastasi o ITC non sottoposte ad ALND è generalmente molto basso, dell'ordine dello 0%-2% (91).
Nello studio MIRROR (117) il tasso di AR a 5 anni nelle pazienti non sottoposte ad ALND era del 5% Nello studio condotto da Pepels et al (118) e pubblicato nel 2012, il tasso di AR a 5 anni era più alto nella pazienti che non avevano ricevuto ALND (5,6% vs 2,3%). L'autore inoltre evidenziò che il tasso di AR era significativamente aumentato in caso di omissione della terapia sitemica adiuvante e della whole breast irradiation. Nello studio ACOSOG Z0011 (92), in cui circa la metà della popolazione analizzata aveva un coinvolgimento del SLN limitato, ad un follow.up medio di 6 anni il tasso di AR era del tutto sovrapponibile tra i due gruppi: 0,9% nel gruppo sottoposto a SLNB e 0,5% in quello sottoposto ad ALND. Va tenuto presente che però tutte le pazienti incluse nello studio erano state sottoposte a chirurgia mammaria conservativa ed a whole breast irradiation e che oltre il 96% di queste aveva ricevuto una terapia adiuvante sistemica. Analogamente, lo studio IBCSG 23-01 (93), che includeva pazienti sottoposte sia a chirurgia conservativa che a mastectomia, non evidenziò nessuna differenza in termini di AR tra pazienti sottoposte e non sottoposte ad ALND. Anche in questo caso però la maggior parte delle pazienti aveva ricevuto terapie adiuvanti.
Pertanto, considerando questi dati nel complesso, possiamo affermare che la presenza di micrometastasi ed ITC nel SLN sembra avere un minimo impatto in termini di incremento delle AR, ma che tuttavia questo effetto viene pressochè annullato dalle terapie adiuvanti. Ciò implica che, se queste pazienti ricevono le opportune terapie sistemiche e/o locali, la
presenza delle micrometastasi e delle ITC nel SLN non si traduca di fatto in un maggior tasso di AR. L'importanza che le terapie adiuvanti rivestono in termini di annullamento/significativa riduzione dell'impatto delle micrometastasi e delle ITC sul rischio di AR impone di sapere se la ALND sia una componente determinante per la somministrazione delle stesse. Infatti, in caso di risposta affermativa, l'ovvia conseguenza sarebbe la necessità di effettuare una dissezione ascellare al fine di permettere a queste pazienti di ricevere una terapia post-chirurgica ideonea. Tuttavia, è noto che dalla scoperta della caratterizzazione molecolare dei differenti sottotipi di carcinoma mammario, l'informazione relativa allo stato dei linfonodi ascellari fornita con la ALND ha progressivamente perso di importanza nelle decisioni terapuetiche post-operatorie. Nell'analisi multivariata condotta nell'ambito dello studio AMAROS (94), l'età della paziente, il grading del tumore, la dimensione delle metastasi nel SLN (ITC vs Micrometastasi vs Macrometastasi) e la multifocalità erano tutti fattori significativamente associati alla somministrazione della terapia sistemica adiuvante mentre non lo era il numero dei linfonodi ascellari positivi. La maggior parte degli studi che hanno analizzato il tasso delle pazienti sottoposte a terapia sistemica adiuvante in relazione alla metodica di stadiazione utilizzata per l'ascella (ALND vs SLNB) hanno concluso che l'assenza delle informazioni fornite dalla ALND non impatta sul tipo di strategia terapeutica successiva (111). Infatti, la percentuale di pazienti ulteriori prese in cosiderazione per la terapia adiuvante sistemica in caso di ALND rispetto a quelle che la ricevevano dopo SLNB era in media solo del 4% (111).
3.1d Qual'è il significato prognostico delle micrometastasi e delle ITC?
La maggiore frequenza di identificazione delle micrometastasi e delle ITC nel SLN ha condotto ad un acceso dibattito relativo in primis al significato clinico e prognostico di questo minimal lymph node involvement (MLN) del SLN ed in secondo luogo a quale fosse la modalità di trattamento più adeguata di tali casi, se fosse cioè necessario o meno procedere con una ALND (18,66,101). Le implicazioni prognostiche del MLN del SLN da parte delle ITC e delle micrometastasi è stato a lungo dibattuto (119-122) con dati contrastanti e, almeno inizalmente, a queste pazienti venivano offerte opzioni terapeutiche analoghe a quelle offerte alle pazienti con macrometastasi linfonodali (123). Tuttavia non si potevano ignorare una serie di evidenze. Innanzitutto il fatto che, come già anticipato,
generalmente la probabilità di ulteriori linfonodi ascellari metastatici in caso di SLN con MLN è significativamente inferiore rispetto a quella che si riscontra in caso di SLN macrometastatico (112). Inoltre è ormai noto che solo alcune di queste metastasi occulte diventeranno clinicamente rilevanti e che, nonostante un FNR della SLNB di circa il 5%, il tasso di AR è <1% ad 8 anni di follow-up in pazienti con SLN negativo (80,112). Ci si è chiesti pertanto se questo MLN rilevato con la valutazione anatomopatologica più dettagliata del SLN avesse le stesse implicazioni cliniche delle lesioni corrispondenti rielvate con l'esame istopoatologico routinario dei linfonodi asportati con la dissezione. Per dirimere queste problematiche vennero pubblicati una serie di studi sia retrospettivi che prospettici con risultati contrastanti. Alcuni studi mostrano infatti che le pazienti con SLN contenete micrometastasi o anche solo ITC hanno un peggiore outcome se si omette la ALND mentre altri non rilevano alcuna differenza (112).
Weaver et al (124) evidenziò una differenza significativa nella OS e nella sopravvivenza libera da recidive a 5 anni (RFS) tra le pazienti con MNL e quelle con SLN negativo e questa differenza era tanto maggiore quanto maggiori erano le dimansioni delle metastsi Chen et al analizzando i dati relativi a 209,720 pazienti operate dal 1992 al 2003 ed incluse nel database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) (125) evidenziò una OS a 10 anni del 73% in caso di pN1, 77% in caso di pN1mi e 78% in caso di pN0i+, suggernendo quindi che le micrometastasi rappresentano un marker prognostico negativo. Cox et al (126) in uno studio che includeva 2391 pazienti sottoposte a SLNB (2108 pN0, 151 pN0(i+) e 122 pN1mi) con un follow up medio di 2 anni, evidenziò che la OS e la RFS erano significativamente peggiori nelle pazienti con micrometastasi rispetto alle pazienti con ascella negativa mentre questi valori erano simili tra pazienti pN0 e pN0(ì+).
Analogamente, dallo studio pubblicato nel 2013 da van der Heiden et al (127) su una coorte di 18370 pazienti (16011 pN0, 703 pN0i+ e 1656 pN1mi), con un follow-up medio di 5 anni, emerse che le pazienti con ITC nel SLN avevano un rischio di AR e di metastasi a distanza simile a quello delle pazienti con SLN negativo mentre le pazienti con SLN micrometastico avevano un rischio del 38-50% maggiore.
Colleoni et al (122) nel 2005 ha valutato 1959 pazienti che presentavano ascella negativa o MLN (n=232) analizzandone l'outcome in termini di DFS e rischio di metastasi a distanza. Dal suo studio è emerso che anche la presenza di un MLN di un singolo linfonodo ascellare correla significativamente con una peggiore prognosi indipendentemente dal fatto che questa venga identificata con la SLNB o con la ALND.
Un lavoro pubblicato nel 1990 dal Ludwig Breast Cancer Study Group (128) riesaminò retrospettivamente 921 pazienti che erano state classificate come N0 dopo ALND e che invece in 83 casi (9%) presentavano micrometastasi linfonodali. Questo studio evidenziò in questo sottogruppo di pazienti, una peggiore DFS ed OS dopo un follow-up medio di 5 anni rispetto alle pazienti in cui era stato confermato l'N0.
In un altro studio condotto nel 2008 da Truong et al (129) su un'ampia popolazione (62,551 pazienti) di pazienti con carcinoma mammario operate tra il 1988 ed il 1997 incluse nel database SEER, venne rilevata ad un follow-up medio di 7 anni una OS significativamente peggiore nelle pazienti pN1mi rispetto a quelle pN0.
Gobardhan et al (130) nel 2009 in uno studio su 703 pazienti sottoposte a SLNB ha mostrato un rischio più elevato di recidiva a distanza nelle pazienti pN1mi rispetto a quelle pN0, pur non identificando nessuna differenza statisticamente significativa in OS e DFS. Pepels et al nel 2012 (118) analizzò i dati relativi a pazienti con caratteristiche tumorali favorevoli sottoposte a SLNB prima del 2006 con SLN negativo, micrometaastatico o contenente ITC e confrontò l'outcome di queste in relazione all'aver ricevuto o meno una ALND. Dallo studio emerse che il tasso di AR a 5 anni era più alto nella pazienti che non avevano ricevuto ALND (5,6% vs 2,3%) ed in quelle che non avevano ricevuto terapia sitemica o locale adiuvante.
de Boer et al nel 2009 ha pubblicato i risultati dello studio retrospettivo Micrometastases and Isoleted tumour cells Relevant and Robust Or Rubbish (MIRROR Trial) (117). Questo studio analizzava i dati relativi a 2724 pazienti con carcinoma mammario con caratteristiche tumorali favorevoli sottoposte a SLNB prima del 2006 nelle quali erano state identificate solo micrometastasi o ITC nei linfonodi ascellari (sia nel SLN che nei linfonodi non sentinella). Lo studio aveva un duplice obiettivo ossia valutare se la presenza di MLN (ITC o Micrometastasi) avesse un impatto sulla prognosi delle pazienti in termini di DFS e valutare se, in presenza di MLN, la DFS fosse influenzata dal ricevere o meno ulteriori trattamenti sull'ascella. Il follow-up medio fu di 5,1 anni e le pazienti vennero suddivise in tre gruppi: Gruppo 1 (n=865) pazienti con linfonodi negativi non sottoposte a terapie sistemiche adiuvanti, Gruppo 2 (n=865) pazienti con MLN non sottoposte a terapie sistemiche adiuvanti, Gruppo 3 (n=994) pazienti con MLN sottoposte a terapie sistemiche adiuvanti. Per valutare se un MLN avesse un valore prognostico negativo vennero confrontati i valori di DFS a 5 anni dei Gruppi 1 e 2, rispettivamente del 85,7% vs 75,6%, con una differenza cioè statisticamente significativa ed un impatto negativo analogo delle
ITC e delle micrometastasi. Per valutare se, in presenza di MLN, le terapie adiuvanti impattassero o meno sulla prognosi, vennero confrontati i valori di DFS a 5 anni dei Gruppi 2 e 3, rispettivamente del 75,6% vs 86,2% con una differenza cioè statisticamente significativa. L'impatto della terapia adiuvante sistemica nelle pazienti con ITC era nalaogo a quello nelle pazienti con micrometastasi. All'analisi multivariata emerse, a differenza di quanto affermato da Pepels et al (118) che nelle pazienti con MLN il fatto di essere stete sottoposte o meno ad una ALND, non aveva nessuna influenza sull'outcome. Da questo studio emergeva dunque che anche un'ascella coinvolta in maniera minima è associata ad una peggiore DFS rispetto ad un'ascella negativa. Tuttavia la terapia sistemica è in grado di annullare questo minimo effetto prognostico indipendentemente dal fatto che le micrometastasi/ITC si trovino nel SLN o in altri linfonodi ascellari e quindi indipendentemente dal fatto che venga effettuata o meno una ALND.
Hansen et al (131) analizzando 790 pazienti ad un follow up medio di 8 anni, non evidenziò differenze nella DFS e nella OS tra quelle pN0, pN0i+ e pN1mi. Solo le pazienti con SLN macrometastatico avevano una riduzione significativa della DFS e della OS. Va comunque tenuto presente che anche in questo studio il 90% delle pazienti avevano ricevuto terapia adiuvante.
Bilimoria et al (132) pubblicò i dati emersi da un ampio studio retrospettivo coivolgente 10259 pazienti con SLN micrometastatico trattate dal 1998 al 2006 ed incluse nel National Cancer Database, suddivise in due gruppi: SLNB vs SLNB+ALND. Ad un follow-up di 5 anni vennero evidenziati tra i due gruppi tassi simili di AR e di OS.
Uno studio analogo venne pubblicato da Yi et al (133) su 6838 pazienti operate dal 1998 al 2004 ed incluse nel SEER database. Ad un follow-up medio di circa 4 anni (50 mesi) non vennero identificate differenze nella OS.
Co et al (134) nel 2015 pubblicò i risultati di uno studio retrospettivo su 537 pazienti sottoposte a SLNB e suddivise in 3 sottogruppi: pazienti con macometastasi (n=161), micrometastasi (n=25) ed ITC (n=14). In ciascuno di questi sottogruppi venne valutata l'incidenza di metastasi ai linfonodi non sentinella e la DFS a 5 anni. Le pazienti con ulteriori linfonodi ascellari positivi erano il 31% (50/161) in presenza di un SLN macrometastatico, il 4% (1/25) in caso di SLN micrometastatico e lo 0% in caso di SLN contenente solo ITC (Tabella N).
Tabella N: Presenza di metastasi nei linfonodi ascellari (%) in presenza si SLN contenente macrometastasi,
micrometastasi ed ITC
La DFS a 5 anni fu del 94,2% per le pazienti con SLN macrometastatico e del 100% in quelle con micrometastasi o ITC, con una differenza statisticamente significativa (Figura 9)
Figura 9:DFS in pazienti con macrometastasi, micrometastasi ed ITC nel SLN
Da questo studio emerse pertanto che, a differenza delle pazienti con SLN macrometastatico, la maggioranza delle pazienti con micrometastasi ed ITC nel SLN non aveva ulteriore coinvolgimento linfonodale ascellare e che tale differenza si traduceva in una differenza in termini di sopravvivenza. In base a questi risultati, l'autore proponeva di evitare una ALND in caso di MLN del SLN.
Galimberti et al nel 2012 (135) ha pubblicato uno studio retrospettivo monocentrico su 377 pazienti con un singolo SLN micrometastatico che per svariate ragioni (incluso il rifiuto o la partecipazione in uno studio clinico) non erano state sottoposte ad ALND evidenziando a 5 anni una elevata OS, pari al 97,3% ed una bassa incidenza di AR, pari all'1,6% (Figura 10).
Figura 10: OS ed AR a 5 anni di follow-up
Anche nello studio ACOSOG Z0010 che ha incluso 5210 pazienti con carcinomi T1-T2,N0,M0 trattate con chirurgia conservativa e SLNB, metastasi ascellari occulte vennero identificate nel 10,5% dei casi ma non vennero rilevate differenze nella DFS ed OS. Va prò precistato che in questo studio le pazienti con riscontro di MLN nel SLN ricevettero terapia sistemica significativamente più di frequente a causa della correlazione tra questo reperto ed altri fattori prognostici sfavorevoli.
Montagna et al (123) nel 2009 ha pubblicato uno studio retrospettivo con lo scopo di valutare il significato prognostico di un MLN in rapporto alla metodologia usata per lo staging dell'ascella: SLNB vs ALND. L'obiettivo primario dello studio era la valutazione della DFS e della OS mentre end point secondari erano la RFS e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (MFS), con un follow-up medio di 6,3 anni. Sono state analizzate retrospettivamente 3158 pazienti con carcinomi T1-T2, pN0-pN1mi con un singolo SLN positivo sottoposte sia a chirurgia conservativa che a mastectomia. Tutte le pazienti con SLN positivo (sia per macrometastasi che per micrometastasi o ITC) sono state sottoposte a SLNB +ALND con l'eccezione di 58 pazienti con MLN nel SLN incluse in uno studio randomizzato, che invece non hanno ricevuto ALND. Delle 3158 pazienti totali, 2087 sono state sottoposte solo a SLNB e 1071 anche ad ALND. Osservando le curve relative alla DFS ed alla OS in relazione al tipo di staging ascellare (SLNB o ALND) si evidenzia che entrambe risultarono migliori nelle pazienti sottoposte a SLNB rispetto a quelle sottoposte ad ALND: DFS a 5 anni del 90% vs 85%; OS a 5 anni del 97% vs 95% (Figura 11).
Analizzando le curve di DFS ed OS in relazione alla presenza ed alle dimensioni delle metastasi (ITC, micrometastasi<1 mm, micrometastasi 1-2 mm) nelle pazienti sottoposte a SLNB e ad ALND si evidenzia che in entrambe i gruppi non vi era nessuna differenza di outcome tra le pazienti con linfonodi negativi e quelle con MLN (Figura 12)
Figura 12: DFS ed OS in relazione alla presenza ed alle dimensioni delle metastasi (ITC, micrometastasi<1
mm, micrometastasi 1-2 mm) nelle pazienti sottoposte a SLNB e ad ALND
Analizzando infine le curve relative all'incidenza cumulativa di metastasi a distanza in relazione alla presenza ed alle dimensioni delle metastasi (ITC, micrometastasi<1 mm, micrometastasi 1-2 mm) nelle pazienti sottoposte a SLNB e ad ALND si evidenzia che la MFS risulta peggiore nelle pazienti con micrometastasi linfonodali rispetto alle pazienti con linfonodi negativi (pN0) o con ITC (pN0(i+) solo quando lo staging è stato effettuato con la ALND (Figura 13)
Figura 13:incidenza cumulativa di metastasi a distanza in relazione alla presenza ed alle dimensioni delle
metastasi (ITC, micrometastasi<1 mm, micrometastasi 1-2 mm) nelle pazienti sottoposte a SLNB e ad ALND
In questo studio dunque la presenza di micrometastasi risultò essere correlata ad un aumentato rischio di metastasi a distanza solo nelle pazienti sottoposte ad ALND mentre non aveva nessun significato prognostico nelle pazienti sottoposte a SLNB. Questi risultati differiscono da quelli rilevati in studi precedenti come quello di Colleoni et al (122) in cui la DFS era peggiore nelle pazienti con MLN involvement indipendentemente da fatto che questa fosse identificata con la SLNB o con la ALND. Il differente numero del campione analizzato nei due lavori potrebbe tuttavia spiegare questa differenza di risultati. Al contrario, quanto emerso dal lavoro di Montagna et al, è in linea con quanto pubblicato da Hansen et al (131) che non evidenziò nessuna differenza in termini di DFS tra pazienti con linfonodi negativi e micrometastatici. I risultati emersi da questo studio suggeriscono un ruolo del numero delle sezioni linfonodali esaminate. Infatti, nelle pazienti sottoposte ad ALND le dimensioni delle metastasi e/o il numero dei linfonodi interessati potrebbe essere sottostimato da un'esame meno accurato dei linfonodi. Infatti questi linfonodi sono suddivisi in 3-6 sezioni tagliate ad intervalli di 250-500 micrometri mentre i SLN vengono esaminati effettuando sezioni ad intervalli di 50-100 micrometri. Come risultato, alcune macrometastasi nelle pazienti sottoposte ad ALND potrebbero essere erroneamente classificate come micrometastasi. Le differenti implicazioni cliniche di un MLN nei due setting (ALND e SLNB) potrebbe aiutare a far luce sulle conclusioni contrastanti tra i vari autori in merito al loro valore prognostico.
Nel 2015 è stato pubblicato uno studio danese (112) del Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) finalizzato a determinare se l'omissione della ALND in pazienti con SLN contenente micrometastasi o ITC avesse qualche impatto sul tasso di AR o sulla OS ad un follow-up medio di 6-8 anni.Vennero incluse nello studio 2074 pazienti 1673 delle quali con SLN micrometastatico e 401 con SLN contenete ITC. Sul totale delle pazienti, 240 non vennero sottoposte ad ALND (136 con micrometastasi e 104 con ITC). In totale una AR si verificò nell'1,6% dei casi (34/2074): 1,5% vs 1,47% nel gruppo con SLN micrometastatico sottoposte e non sottoposte ad ALND rispettivamente e 2% vs 2,9% nel gruppo con SLN contenete ITC. La OS a 5 anni per l'intera coorte di pazienti fu del 91%. Considerando i sottogruppi la OS a 5 anni risultò essere del 91,8% vs 79,4% nel gruppo
con SLN micrometastatico sottoposto o non sottoposto ad ALND e del 93,3% vs 87,3% nel gruppo con SLN contenete ITC (Tabella O)
Tabella O: incidenza cumulativa di AR ed OS a 5 anni delle pazienti con SLN contnenti micrometastasi ed ITC, sottoposte e non sottoposte ad ALND
Quindi in questo studio si osservò un basso tasso di AR tra le pazieni con micrometastasi ed ITC nel SLN con una tendenza ad un incremento del rischio in caso di omissione della ALND in modo particolare nel gruppo con ITC. Tuttavia, considerato il basso tasso di AR nel complesso, questo dato può essere considerato non rilevante da un punto di vista clinico e non si traduce in una compromissione della sopravvivenza. Inoltre, la minore OS nei gruppi non sottoposti ad ALND, non risultò significativa dopo che i dati vennero coretti per le comorbilità ed i trattamenti locoregionale e/o adiuvanti ricevuti. Questi dati sono estremamente significativi considerata la dimensione del campione (2074 pazienti) ed il lungo follow-up /6-8 anni), soprattutto se si considera che lo sviluppo di AR a partire da un minimo residuo di malattia nei linfonodi può richiedere più tempo rispetto a quello previsto per le macrometastasi. Inoltre un altro dato rilevante è che in diversi studi con i medesimi risultati, sono state incluse solo pazienti sottoposte a chirurgia conservativa in cui la whole breast irradiation potrebbe avere un ruolo protettivo sull'ascella. In questo studio invece, il 40% delle pazienti era stata sottoposta a mastectomia ed anche in queste pazienti non è stata riscontrata nesuna differenza tra il gruppo sottoposto ad ALND e quello che non l'aveva ricevuta. Va comunque precisato che oltre il 90% delle pazienti incluse nello studio ricevette terapia adiuvante sistemica e questo potrebbe aver contribuito al basso tasso di AR riscontrato non permettendo pertanto di escludere che pazienti che non ricevano terapie adiuvanti potrebbero beneficiare di una ALND. Pertanto lo studio dimostra che la ALND può essere omessa in sicurezza nelle pazienti trattate con mastectomia cosi come in quelle che ricevonno una chirurgia conservativa se il SLN contiene solo
micrometastasi o ITC, probabilmente perchè il minimo incremento di rischio associato alla presenza di queste lesioni residue in ascella può essere vanificato dall'utilizzo delle terapie sistemiche.
Nello studio NSABP B-32 (72) ad un follow up di circa 8 anni (95,6 mesi) non vennero evidenziate differenze tra i due gruppi in termini di controllo locale di malattia, OS e DFS avvalorando l'ipotesi che una ALND non apportasse nessun beneficio in pazienti con ascella negativa. Inoltre, impiegando la metodica di analisi immunoistochimica, vennero riesaminati tutti i casi in cui i linfonodi erano risultati negativi all'esame con ematossilina-eosina e vennero identificati un 11% di pazienti con ITC, un 4,4% con micrometastasi ed uno 0,4% con macrometastasi. Nonostante queste pazienti non avessero ricevuto una ALND, si evidenziò un decremento nella OS a 5 anni solo dell'1,2% ed una riduzione della DFS e della DDFS del 2,8%. Questo minimo impatto negativo sull'outcome era tale da non risultare clinicamente rilevante e non giustificava pertanto una ALND.
Lo studio randomizzato ACOSOG Z0011 (92) che includeva 813 pazienti con carcinomi T1 e T2 sottoposte a chirurgia conservativa e whole breast irradiation in cui circa la metà della popolazione analizzata aveva un MLN del SLN, ad un follow-up medio di 6 anni non evidenziò differenze nella DFS e nella AR tra le pazienti sottoposte solo a SLNB (n= 425) e quelle sottoposte anche ad ALND (n= 338) in caso di massimo 2 SLN positivi.
Determinante per la definizione conclusiva del migliore approccio terapeutico alle pazienti con MLN fu infine lo studio IBCSG 23-01.
Nel 2013 infatti Galimberti et al ha pubblicato i risultati dello studio International Breast
Cancer Study Group (IBCSG) 23-01 (93) Si tratta di uno studio multicentrico
randomizzato di fase III concepito come studio di non inferiorità finalizzato a chiarire se la ALND fosse un overtreatment in pazienti con SLN micrometastatico (nella definizione di micrometastatico sono state incluse anche le ITC) sottoposte sia a mastectomia che a chirurgia conservativa. Specificatamente, lo studio ha confrontato gli outcomes tra due gruppi di pazienti con SLN micrometastatico: quelle sottoposte ad ALND e quelle che non ricevevano nessun ulteriore trattamento sull'ascella, con un follow-up medio di 5 anni. L'arruolamento delle pazienti fu più lento del previsto e di 6681 casi valutati, solo 934 (14%) incontravano i criteri di inclusione e vennero inclusi nella sperimentazione. Dopo l'esclusione di ulteriori 3 pazienti, 931 rimasero come popolazione di indagine: 464 nel gruppo con ALND e 467 nel gruppo senza dissezione. (Figura 14)
Figura 14: Profilo dello studio
Sono state registrate alcune deviazioni dal protocollo, consistenti in 17 pazienti randomizzate nel gruppo della ALND che non la ricevettero e 14 pazienti assegnate al gruppo sperimentale che invece vennero sottoposte ad ALND. Le caratteistiche delle pazienti e del tumore erano ben bilanciate tra i due gruppi (Figura 15)
Una chirurgia mammaria conservativa venne effettuata nel 91% delle pazienti in entrambi i bracci e le rimanenti vennero sottoposte a mastectomia. Come atteso, le complicanze correlate alla chirurgia ascellare erano più frequenti e più severe nel gruppo sottoposto ad ALND. Il SLN venne identificato in 767 pazienti con un IR dell'82%.Ulteriori linfonodi ascellari coinvolti vennero rilevati nel 13% (59/447) delle pazienti sottoposte ad ALND: l'8% (n=37) ne aveva uno, il 3% (n=13) ne aveva due ed il 2% (n=9) ne aveva un numero uguale o superiore a 3. Nonostante ciò ad un follow-up medio di 5 è stato riscontrata la comparsa di una AR solo in 6 pazienti (0,6%): 1 nel gruppo sottoposto ad ALND (0,21%) e 5 nel gruppo non sottoposto ad ulteriori trattamenti (1,07%). Confrontando il gruppo sottoposto ad ALND e quello sperimentale si osservarono valori sostanzialmente sovrapponivili di DFS a 5 anni (84,4% vs 87,8%) (Figuta 16a) di incidenza cumulativa a 5 anni di eventi cancro-correlati (10,8% vs 10,6%) (Figura 16b) e di OS a 5 anni (97,6% vs 97,5%) (Figura 16c)
Figura 16 a-b-c: confrontro tra DFS, incidenza cumulativa di eventi cancro-correlati ed OS tra i due gruppi
Da questo studio sono emersi una serie di dati di estremo rilievo per la pratica clinica. Innanzitutto, ad un follow up medio di 5 anni non sono state identificate differenze significative tra i due gruppi in merito all'obiettivo primario dello studio ossia la DFS, come pure nella OS a dimostrazione del fatto che la dissezione ascellare in questo setting di pazienti non influisce sull'outcome. All'analisi multivariata infatti, le dimensioni ed il grado del tumore risultavano predittori significativi di DFS mentre non lo era l'avere o meno effettuato la ALND.
Inoltre, nonostante la presenza di linfonodi non sentinella metastatici nel 13% delle pazienti sottoposte ad ALND, il tasso di AR è risultato rassicurantemente basso nel gruppo non sottoposto a dissezione (<1%) in linea con studi precedenti (16). La discrepanza tra il basso tasso di AR nel gruppo sperimentale e l'alto tasso di coinvolgimento linfonodale nel gruppo standard, potrebbe essere ascivibile alla terapia sistemica e/o alla whole breast irradiation, entrambe in grado di eliminare metastasi di piccolo volume. Infatti >99% (927 tot) delle pazienti incluse nello studio hanno ricevuto uno o entrambi questi trattamenti. Va tuttavia notato che, in deroga a quanto previsto dal protocollo di studio, il 22% delle pazienti non sottoposte a dissezione (n=92) che avevano effettuato un trattamento conservativo sulla mammella, non ricevettero RT o ricevettero una RT partial breast che non può sterilizzare l'ascella. E' pertanto anche possibile che i linfonodi ascellari non rimossi possano eliminare le lesioni residue con un meccanismo di immunosorveglianza. Infine bisogna considerare che in questo studio i due gruppi non differivano in termini di proporzione di pazienti che ricevevano qualunque tipo di terapia adiuvante. Questo dato, analogamente a quanto già emerso nello studio AMAROS (94), indica che sebbene la ALND sia stata tradizionalmente considerata una guida per la terapia adiuvante piuttosto che un trattamento di per se stessa, in realtà attualmente le informazioni relative al coinvolgimento linfonodale fornite dalla dissezione non ne influenzano la scelta.
I dati emersi da questo studio hanno quindi dimostrato che, nelle pazienti con SLN micrometastatico la ALND rappresenti di fatto un overtreatment a patto che le pazienti ricevano le terapie adiuvanti in accordo con le raccomadazioni relative ad ogni sottotipo tumorale . Essa infatti non impatta sull'outcome sia in termini di DFS che di OS ed AR mentre è invece gravata da complicanze più frequenti e più severe. Inoltre, anche in presenza di un SLN positivo circa l'87% delle pazienti nel gruppo della ALND non
presentava ulteriori linfonodi ascellari coinvolti ed in queste pazienti, di fatto, la dissezione ascellare ha rimosso esclusivamente linfonodi sani. Infine, le caratteristiche biologiche del tumore primitivo come l'espressione dei recettori ormonali, lo stato di HER-2 e l'indice di proliferazione hanno sostituito le informazioni prognostiche precedentemente fornite dalla dissezione ascellare tanto che questa ha perso il suo tradizionale ruolo di guida per la scelata di eventuali terapie adiuvanti. La maggior parte delle pazienti arruolate avevano ricevuto una chirurgia mammaria conservativa ed in quasi tutte era stata successivamente effettuata anche radioterapia (97%) e terapia sistemica adiuvante (96%). Tuttavia il 9% delle pazienti incluse nell'IBCSG 23-01 sono state sottoposte a mastectomia e, anche se i numeri sono ridotti, analisi di sottogruppo hanno suggerito che evitare la ALND potrebbe essere accettabile anche nelle pazienti sottoposte a mastectomia.
I risultati di questo studio indirizzato specificatamente alle pazienti con SLN micrometastatico, sono del tutto in accordo con quelli dello studio ACOSOG Z0011 (92), che si rivolgeva invece al setting di pazienti con SLN macrometastatico. In quest'ultimo, sono state arruolate 856 pazienti con un limitato numero di macrometastasi ascellari (massimo 2 SLN) sottoposte esclusivamente a chirurgia conservativa e randomizzate ad ALND o nessun ulteriore trattamento sull'ascella. Dopo un follow-up medio di 6,3 anni i due gruppi non differivano in nessuno dei parametri analizzati. Gli autori concludevano quindi che per pazienti con limitato coinvolgimento linfonodale ascellare, è giustificato non procedere ad ALND a patto che queste ricevano RT whole breast e terapia sistemica adiuvante. A differenza dell'ACOSOG Z0011, il 9% delle pazienti incluse nell'IBCSG 23-01 sono state sottoposte a mastectomia ed i dati emersi hanno suggerito che evitare la ALND potrebbe essere accettabile anche nelle pazienti sottoposte a mastectomia.
Tabella P: Confronto tra gli studi ACOSOG Z0011 ed IBCSG 23-01
Un ulteriore studio che ha supportato i dati dell'ACOSOG Z0011 e dell'IBCSG 23-01, è lo studio AMAROS (After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery) della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (94) Si tratta di uno studio randomizzato multicentrico di fase III di non inferiorità da cui sono emersi due risultati principali. Innanzitutto ha evidenziato che nelle pazienti con early breast cancer e SLN positivo in cui viene somministrata terapia (CT o HT) adiuvante non ci sono differenze tra effettuare una ALND vs RT sull'ascella. Inoltre ha evidenziato come le informazioni fornite dalla ALND non condizionano la scelta e la tipologia di terapia adiuvante.
Nel 2016 Houvenaeghel et al (136) ha pubblicato uno studio retrospettivo per valutare l'impatto dell'omissione della ALND sulla OS e RFS in un'ampia coorte di pazienti con micrometastasi (n=462) o ITC (n=303) nel SLN. Vennero confrontate retrospettivamente 509 pazienti sottoposte ad ALND (307 micrometastatiche e 202 con ITC) e 255 pazienti non sottoposte ad ALND (154 micrometastatiche e 101 con ITC). La OS a 5 e 7 anni per l'intera coorte di pazienti era rispettivamente del 97% e del 95% con valori sovrapponibili per le pazienti con micrometastasi e con ITC. La OS a 5 e a 7 anni in relazione al tipo di chirurgia sull'ascella era del 97% e del 96% nel gruppo sottoposto ad ALND e del 95% e 89% nel gruppo non sottoposto a svuotamento con minore sopravvivenza solo in caso di omissione della dissezione nel gruppo di pazienti com micrometastasi (Figura 17)
Figura 17 : OS a 5 e 7 anni tra pazienti sottoposte e non sottoposte ad ALND nell'intera coorte di pazienti
(A), nelle pazienti con micrometastasi (B) e nelle pazienti con ITC (C)
Il tasso di AR fu dello 0,7% nell'intera coorte di pazienti: 0.6% in quelle sottoposte ad ALND ed 1,2% di quelle non sottoposte ad ALND. La RFS a 5 e 7 anni fu rispettivamente
del 94% e del 92% nell'intera popolazione senza differenze significative tra le pazienti con micrometastasi e quelle con ITC e senza significative differenze tra le pazienti sottoposte e quelle non sottoposte ad ALND. Un maggior rischio di recidiva ascellare si osservava ancora una volta solo in caso di omissione della ALND nelle pazienti con micrometastasi (Figura 18)
Figura 18: RFS a 5 e 7 anni tra pazienti sottoposte e non sottoposte ad ALND nell'intera coorte di pazienti
(A), nelle pazienti con micrometastasi (B) e nelle pazienti con ITC (C)
L'autore concluse che, come già emerso dallo studio IBCSG 23-01, non effettuare una ALND in pazienti con SLN contenete micrometastasi o ITC non impatta negativamente sulla RFS e, come evidenziato già dallo studio AMAROS, non risulta impattare neppure sulle decisioni terapeutiche successive. Il principale contributo di questo studio è sottolineare, in'ampia coorte di pazienti, che il rischio di recidiva e/di morte è leggermente più alto nelle pazienti con SLN micrometastatico rispetto a quelle con ITC che non vengono sottoposte ad ALND e che questo rischio aumenta nel lungo termine.
3.2 Carcinoma duttale in situ (DCIS)
Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è definito come la proliferazione di cellule epiteliali maligne nel sistema dei dotti mammari senza evidenza di invasione della membrana basale e dello stroma circostante. Essendo localizzata all'interno dei dotti esso non ha per definizione potenzialità di diffusione ai linfonodi locoregionali o a distanza. La sopravvivenza per le pazienti con DCIS è pari al 97%-100% con un rischio stimato di decessi dell'1,9% a 10 anni. Nell'era pre-screening, il DCIS veniva diagnosticato raramente, rappresentando solo l'1-2% di tutti i carcinomi mammari. Invece, il sempre più diffuso utilizzo della mammografia di screening ha determinato un importante incremento nella frequenza di riscontro di questa tipologia tumorale che attualmente rappresenta circa il 20% di tutti i cancri rilevati alla mammografia (100). Il trattamento dell'ascella in queste pazienti è controverso.
Teoricamente, essendo il DCIS per definizione incapace di diffondere oltre la mammella, lo staging ascellare non dovrebbe essere indicato. In pratica tuttavia, vanno considerati due importanti elementi. In primis il fatto che metastasi linfonodali ascellari vengono rilevate nell'1-2% delle pazienti con una diagnosi di DCIS puro (148). In secondo luogo il fatto che la biopsia preoperatoria non sempre identifica dei focolai di carcinoma infiltrante nel contesto di un DCIS. Infatti dal 14-29% delle pazienti con una diagnosi di DCIS risultano poi avere anche una componente infiltrante all'esame istologico definitivo e necessitano di un secondo intervento per stadiare l'ascella (149). Non esistono attualmente metodiche valide per identificare ab initio questi casi.
Fino alla fine degli anni 90 la ALND veniva effettuata anche in caso di DCIS. Con l'introduzione della SLNB come strumento miniinvasivo per la stadiazione dell'ascella autori come Silverstein et al nel 2001 (150) cominciarono a mettere in discussione la necessità di una procedura cosi invasiva anche in questo setting di pazienti e lo standard di trattamento divenne quindi la SLNB.
Al giorno d'oggi la domanda è invece se sia necessario effettuare una SLNB in tutti i casi di DCIS o se sia possibile riservarla solo a casi specifici selezionati.
Anche in merito a questa problematica si sono succeduti in letteratura studi con risultati e conclusioni contrastanti.
Pendas et al (151) pubblicò uno studio su 87 pazienti con DCIS riscontrando la presenza di metastasi al SLN nel 5,7% dei casi (5/87). Cox et al (152) su 195 pazienti con DCIS evidenziò un SLN positivo nel 13% (26/255) dei casi. Questi ed altri autori concludevano pertanto che, in considerazione della percentuale non trascurabile di casi in cui veniva riscontrata positività alla SLNB, tale procedura dovesse essere effettuata di routine nelle pazienti con DCIS al fine di identificare e stadiare correttamente i casi con una forma di carcinoma invasivo non rilevata alla biopsia preoperatoria.
Al contrario, altri studi rilevarono tassi trascurabili di coinvolgimento linfonodale in pazienti con DCIS puro.
Kelly et al (149) trovò metastasi nel SLN solo nel 2,2% delle 134 pazienti esaminate (3/134). Intra et al (153) riportò un valore del 3,1% su 233 pazienti (7/223). Farkas et al (154) non trovò nessun caso di SLN metastatico in 44 pazienti esaminate. Zavagno et al (148) pubblicò uno studio su 102 pazienti di cui il 19,6% (20/102) aveva un tumore mammario palpabile e l'80,4% (82/102) una forma non palpabile e riscontrò un SLN positivo nello 0,98% della popolazione inn esame (1/102). Tutti questi autori concludevano che la presenza di coinvolgimento linfonodale in pazienti con una diagnosi di DCIS è estrememamente inusuale e pertanto effettuare una SLNB in tutti i casi rappresenti un overtreatment e debba essere evitato. Suggerivano invece di effettuare una SLNB solo nelle pazienti che vengono sottoposte a mastectomia poichè questo intervento preclude la possibilità di effettuare una SLNB successiva se all'esame istologico definitivo vengono identificati dei focolai di carcinoma infiltrante.
Altri studi infine, hanno tentato di definire i sottogruppi di pazienti con DCIS che hanno una probabilità più elevata di contenere una componente invasiva alla valutazione istologica finale.
Jackam et al (148) ha rilevato che la percentuale di casi in cui la biospia preoperatoria non riesce ad identificare una conpomente microinvasiva/invasiva è di circa 1.9 volte maggiore in caso di lesioni con aspetto nodulare rispetto che in caso di microcalcificazioni Klauber et al del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (146) rivalutò i dati relativi ad una serie di pazienti con DCIS definite ad alto rischio ed evidenziò come in questo gruppo il 12% (9/76) aveva SLN positivi. Analogamente anche altri autori (155,156) hanno confermato che alcune caratteristiche del tumore primitivo quali le grosse dimensioni, l'alto grado, il tipo comedonico, la presenza di una lesione formante massa, siano associate ad un più elevato rischio di forme con componente invasiva. Tuttavia studi ulteriori non hanno
evidenziato alcuna correlazionen tra queste caratteristiche e la probabilità di metastasi linfonodali ascellari (149,152,153).
A rendere più complesso questo scenario c'è il fatto che la maggior parte delle metastasi linfonodali rilevate in caso di DCIS è rappresentata da micrometastasi e da ITC e che, frequentemente, il SLN è l'unico linfonodo positivo anche in caso di macrometastasi. In un contesto in cui il concetto della ALND in termini di procedura curativa è stato ormai abbandonato ed anche il suo valore prognostico e di guida per le terapie adiuvanti ha subito un'importante ridimensionamento a vantaggio delle caratteristiche biologiche tumorali, il significato di effettuare una SLNB in pazienti con DCIS è quantomai attuale.
Sulla base alle evidenze scentifiche presenti, le nuove linee guida ASCO pubblicate nel 2014 e confermate nell'update del 2016 (147) indicano pertanto che la SLNB non deve essere effettuata routinariamente in tutte le pazienti con DCIS ma che questa è raccomandata solo in due specifici gruppi:
- Pazienti candidate a chirurgia conservativa che sono ad alto rischio di presentare una componente invasiva: le caratteristiche che configurano l'alto rischio sono la presenza di una massa palpabile, una lesione con aspetto nodulare alla mammografia e/o all'ecografia, di grosse dimensioni, di alto grado, con presenza di comedonecrosi o rilevata su un'area di calcificazioni >5 cm.
- Pazienti candidate a mastectomia. essenzialmente per due ragioni. In primis poichè le vie di drenaggio linfatico vengono alterate in maniera permanente ed uno staging ascellare sarebbe poi impossibile in caso di riscontro di carcinoma infiltrante. In secondo luogo perchè l'impossibilità di ottenere margini indenni con una chirurgia conservativa, tumori voluminosi e controindicazioni alla radioterapia, che sono generalmente indicazioni ad effettuare una mastectomia, sono anche fattori di rischio per la presenza di una componente invasiva e quindi della possibilità di riscontrare SLN positivi.
E' importante infine menzionare un concetto ulteriore sottolineato dalle linee guida NCCN in cui si afferma che l'effettuazione delle SLNB dovrebbe essere presa in considerazione anche nelle pazienti con DCIS in cui è necessario effettuare un trattatamento chirurgico della mammella a carico di una sede anatomica che potrebbe compromettere l'attuazione della SLNB in futuro. Questo si riferisce in particolare ad escissioni nella regione retroareolare ed agli approcci oncoplastici maggiori in cui la struttura dell'intera mammella viene modificata con conseguenze sull'intero drenaggio linfatico.
3.3 La Biopsia del linfonodo sentinella nelle pazienti già sottoposte a SLNB
Sempre più frequentemente nelle pazienti con carcinomi invasivi early stage viene attuata una chirurgia mammaria conservativa associata alla SLNB come metodica standard di stadiazione dell'ascella ed approssimativamente un 5-15% di queste pazienti sono ad elevato rischio di manifestare una recidiva a livello della mammella entro 10 anni (51,157,158,159). Analogamente il 10-15% delle pazienti con DCIS trattate con chirurgia conservativa e SLNB possono sviluppare una recidiva locale che è rappresentata da un carcinoma infiltrante in circa il 50% dei casi (157). Se in caso di recidiva i linfonodi ascellari rimangono clinicamente negativi sorge quindi la domanda se una seconda SLNB sia anatomicamente e biologicamente fattibile e se il tasso di identificazione del SLN e l'accuratezza della metodica rimangano anche in questo caso accettabili (157,158). L'American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha indicato nelle sue linee guida (147) che la SLNB è fattibile ed accurata in pazienti che sono state sottoposte ad una pregressa chirurgia ascellare non oncologica. Tuttavia non sono state fornite raccomandazioni per pazienti che sono state sottoposte ad una pregressa SLNB o ad ALND (140). Questo ha fatto sì che in molti centri la ALND venga ancora utiliizata come trattamento standar per l'ascella in questo setting di pazienti (159).
Anche se una pregressa SLNB è stata generalmente ritenuta una controindicazione ad eseguire una re-SLNB, pochi dati supportano questa ipotesi (157) e diversi studi hanno convincentemente dimostrato tassi si successo accettabili per una seconda SLNB ed elevati IR.
Taback et al (160) descrisse 15 casi di re-SLNB effettuati utilizzando una tecnica combinata con colorante vitale e radioisotopo in pazienti che avevano già ricevuto una SLNB (n=6) o una ALND (n=9). In questo studio, analogamente ad altre serie più piccole, l'IR fu del 73% e la linfoscintigrafia preoperatoria identificò una migrazione al di fuori dell'ascella nel 46,7% dei casi (7/25). Sia l'alta incidenza di migrazione al di fuori dell'ascella che il basso IR apparentemente non supportano l'ipotesi della fattibilità di una seconda SLNB, tuttavia bisogna considerare che in questo studio la maggior parte delle pazienti (9/15) aveva già subito una ALND. A riprova di ciò infatti, un altro lavoro (157) su 18 pazienti tutte sottoposte in precedenza solo a SLNB aveva rilevato un IR del 100% a di 26,1 mesi dal primo intervento.
Intra et al (157) nel 2007 pubblicò uno studio analogo su 65 pazienti sottoposte già a SLNB di cui l'87,7% (57/65) aveva ricevuto RT adiuvante dopo il primo intervento. Il tempo medio trascorso dal primo intervento era di 31,4 mesi e venne rilevato un IR del 97% (63/65). Questo cioè non risultava apparentemente compromesso nè dalla precedente SLNB nè dalla radioterapia whole breast, che come è noto, raggiunge anche i linfonodi di I livello. Alla re-SLNB vennero identificati SLN positivi in 7 pazienti, sottoposte quindi ad ALND. Dopo un follow up medio di circa 4 anni (45,9 mesi) non si osservarono AR in nessuna delle pazienti non sottoposti ad ALND, a testimonianza del fatto la metodica conservasse anche la sua accuratezza.
Lo stesso autore nel 2014 (159) ha analizzato 212 pazienti già sottoposte a SLNB con l'obiettivo di confermare la fattibilità e l'accuratezza di una re-SLNB, valutare la percentuale ed il tipo di drenaggio extra-ascellare riscontrato con questa procedura, il tasso di AR in pazienti con esito negativo alla nuova SLNB e l'outcome a lungo termine. Il tempo medio dal primo intervento fu di 4.1 anni ed anche in questo caso venne rilevato un IR del 97,7% (207/212). In 178 pazienti il SLN risultò negativo mentre in 25 fu necessario effettuare una ALND per il riscontro di SLN macrometastatico. Nell'8% dei casi (n= 17) un ulteriore drenaggio extra-ascellare venne identificato nell'ascella controlatrale, in sede intramammaria, interpettorale, alla catena mammaria interna ed alla fossa infraclaveare. Dopo un follow-up medio di 48 mesi l'incidenza di AR e metastasi a distanza fu rispettivamente del 3,2% e del 4,7%. La DFS e la OS a 5 anni furono invece del 79,9% e del 93,9%.
Considerati nel complesso, i vari studi retrospettivi pubblicati in letteratura con almeno 15 pazienti precedentemente trattate con chirurgia conservativa e SLNB, hanno dimostrando un variabile tasso di successo della re-SLNB che va dal 72,2% al 80,4% (340-344) con una percentuale di identificazione di vie di drenaggio aberranti al di fuori dell'ascella omolaterale dal 2,2% al 47% (340-344). (Tabella Q)
conservativa e SLNB
La principale argomentazione contro una re-SLNB è fondata sull'assunto che le vie di drenaggio linfatico vengano distrutte a causa della fibrosi conseguente alla pregressa chirurgia ascellare e/o alla radioterapia (159). Infatti per essere anatomicamente ed oncologicamente efficace la SLNB necessita della presenza di un flusso linfatico integro dal sito del tumore all'ascella. Una pregressa chirurgia mammaria o ascellare può interrompere parzialmente o temporaneamente il flusso linfatico complicando la corretta identificazione del SLN.
Anche se quanto detto è vero, bisogna tuttavia considerare che, quando intercorre un adeguato lasso di tempo tra la prima chirurgia ascellare e la recidiva locale a livello mammario, si verifica un fisiologico ripristino dell'anatomia di drenaggio all'ascella e questo ostacolo ad una corretta identificazione del SLN risulta pertanto solo temporaneo. Come suggerito da alcuni autori (157) queste considerazioni dovrebbero introdurre un nuovo concetto più dinamico di SLN: non 'un solo SLN per sempre' ma 'sempre un nuovo SLN' (157,159). Diversi studi (155,156) infatti supportano l'ipotesi che i tumori della mammella drenino attraverso pochi canali linfatici comuni, indipendentemente dalla sede el tumore e dal numero dei foci tumorali. La mammella cioè drena in ascella come una singola unità attraverso pochi tronchi linfatici maggiori che hanno origine dal plesso subareolare. Se uno o più trochi vengono interrotti, una via alternativa al SLN può essere impiegata con successo per la migrazione del tracciante (157). Per facilitare questo processo l'iniezione del tracciante dovrebbe essere effettuata ovviamente a 2-3 cm di distanza dalla cicatrice cutanea (158). E' difficile quantificare l'intervallo di tempo minimo necessario tra la prima e la secnda procedura di SLNB, non essendo noto il tempo necessario per il ripristino del drenaggio linfatico. Tuttavia una recidiva molto precoce doopo chirurgia conservativa (entro i 6 mesi), è probabilmente una malattia residua piuttosto che una recidiva vera. In queste pazienti il primo SLN mantiene lo stesso valore predittivo sia per il primo tumore che per la precoce recidiva ed una seconda SLNB potrebbe non essere indivcata. Intra et al (157) ha posto a 6 mesi l'intervallo di tempo minimo per proporre una seconda procedura di SLNB.
Al di là del tempo intercorso dal primo intervento, un altro fattore fondamentale per la corretta identificazione del SLN è il numero medio di linfonodi ascellari rimossi in occasione della pregressa chirurgia (159). Due pubblicazioni del Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center hanno messo in evidenza questo elemento.
L'autore del primo studio pubblicatto nel 2002 (156) rilevava che una pregressa chirurgia sull'ascella non comprometteva l'identificazione del SLN a patto che fossero stati asportati meno di 10 linfonodi. In questo studio infatti, utilizzando una tecnica combinata con colorante vitale e radioisotopo, l'IR globale fu del 75%. Se però le pazienti sottoposte a re-SLNB venivano suddivise in base al fatto che avessero in precedenza ricevuto una re-SLNB o una ALND l'IR risultava rispettivamente del' 87,5% vs 66,6%
Una pubblicazione successiva del 2007 (161) che includeva un numero maggiore di pazienti sottoposte in precedenza ad ALND, riportava un tasso globale di IR del 55% In questo studio la re-SLNB non fu in grado di identificare il SLN nel 62% (39/63) delle pazienti già sottoposte ad vs il 26% (14/54)di quelle sottoposte a SLNB.
Questi studi hanno portato alla conclusione che il tasso di successo del re-SLNB è inversamente collegato al numero dei linfonodi rimossi al primo intervento.
Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati di una metanalisi (161) effettuata su 26 articoli e case report inerenti la re-SLNB, con un totale di 692 pazienti di cui 301 sottoposte in precedenza a SLNB, 361 ad ALND e 30 a nessun intervento sull'ascella. Da questo lavoro è emerso vie di drenaggio aberranti al di fuori dell'ascella omolaterla venivano rilevate nel 43,2% dei casi e tale reperto era più frequente in caso di pregressa ALND. Inoltre l'IR globale era del 65,3% ma questo valore era signifcativamente più alto nelle pazienti sottoposte a pregressa SLNB (IR 81%) rispetto a quelle sottoposte ad ALND (IR 52,2%). In conclusione una seconda SLNB può essere effettuata in caso di recidiva di carcinoma mammario in pazienti sottoposte a pregressa chirurgia ascellare tenendo però presente che il tempo intercorso dal primo intervento ed il numero dei linfonodi asportati in precedenza, sono fattori chiave affinchè l'accuratezza della metodica e l'IR risultino accettabili. Un intervallo di tempo di almeno 6 mesi ed un numero di linfonodi asportati <10 sono i valori ad oggi ritenuti di riferimento.
Le linee guida ASCO del 2014, confermate all'update del 2016 (147) affermano che i dati disponibili indicano che la SLNB possa essere proposta in questa categoria di pazienti.
