Emoglobinopatie…da sbarco
Paola Giordano
U.O.C. Pediatria “B. Trambusti”
Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”
Il fenomeno migratorio è in costante crescita a livello globale
Secondo l’Organizzazione internazionale per le migrazioni International Organization for Migration
il numero dei migranti a livello mondiale è passato da 150 milioni nel 2000 a 214 milioni nel 2010
Le proiezioni per il futuro:
per il 2050 si parla infatti di 405 milioni di persone migranti
www.epicentro.iss.it/argomenti/migranti/DocumentazioneItalia.asp
Stranieri residenti in Italia 2010
20,3%
22,2%
5,6%
Wikipedia: Indicatori demografici stranieri ISTAT 2010
Gli immigrati in Italia
Romania
61,4%
Albania Marocco
Cina Ucraina Filippine
Secondo il censimento del 2011, gli stranieri residenti immigrati in Italia superavano i 4 milioni
Da Riol R. et al. Il bambino migrante. Prospettive in Pediatria 2015; 45:315-332
Sistema di Protezione per richiedenti asilo e rifugiati. Ministero dell’Interno . Tutela della salute dei migranti . Dossier SPRAR Gennaio 2018
In italia nel 2014 vi erano un milione e centomila minori migranti (23,9% di tutta la popolazione minorile)
Nel triennio 2014-2016 sono stati oltre 55.000 i minori stranieri non
accompagnati (MSNA) sbarcati sulle coste Italiane e al 31 dicembre 2016 erano oltre 17.300 quelli presenti nelle
specifiche strutture di accoglienza
L’operatore sanitario deve confrontarsi
• con i bisogni assistenziali sempre maggiori degli immigrati
• con patologie molto spesso già complicate o in fase di riacutizzazione che sono rare addirittura scomparse alle nostre “latitudini”
Le implicazioni sociali e sanitarie sono considerevoli
Una delle sfide più ardue della sanità pubblica è di riuscire a garantire accesso ai servizi e percorsi di tutela anche per queste fasce di
popolazione “disagiate”
Le emoglobinopatie rappresentano la principale patologia ematologica da immigrazione
Circa il 5-7 % della popolazione mondiale è portatore di anomalie ereditarie dell’emoglobina
Circa 300.000- 500.000 bambini nascono ogni anno con una forma
severa di emoglobinopatia
Emoglobinopatie
difetti di sintesi delle catene globiniche
(Talassemie)
varianti strutturali dell’Hb
(Sickle Cell Disease )
Sono le alterazioni genetiche più diffuse al mondo
L’emoglobina normale adulta (HbA) è formata da due catene α e due β e
rappresenta circa il 97%
dell’emoglobina nell’adulto
La restante quota di Hb nell’adulto è rappresentata
dall’Hb fetale (HbF, α2γ2) e dall’HbA2 (α2δ2)
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
La condizione di eterozigosi per emoglobinopatia rende i soggetti infettati da plasmodio meno
sensibili all’azione patogena del parassita malarico
Emoglobinopatie
La diffusione della malaria condiziona la diffusione delle emoglobinopatie
Emoglobinopatie
La diffusione delle emoglobinopatie in zone malariche riflette
la maggiore o minore resistenza al P. Falciparum
Il Pl. malariae utilizza chinasi endocellulari per il suo sviluppo. Nella infezione malarica il globulo rosso muore per uno stato di ossidazione indotto dal parassita. Nelle emoglobinopatie il globulo rosso, molto sensibile alla ossidazione, muore prima liberando forme immature che non sopravvivono
Nell’Africa sub-sahariana ogni anno vi è oltre il 70% delle nascite di bambini affetti da disordini falcemici
La talassemia è più prevalente nel bacino del Mediterraneo, Medio Oriente, Sud-Est Asiatico, Sud Pacifico e Sud della Cina, con una incidenza di portatori dal 2% al 25%
Emoglobinopatie
Le emoglobinopatie si sono diffuse attraverso la migrazione, dalle aree endemiche ai paesi dove la loro prevalenza nelle popolazioni indigene era estremamente bassa
Questi paesi includono Stati Uniti, Canada, Australia, Sud America, Regno Unito e Francia
Più recentemente i flussi migratori si sono portati da paesi altamente endemici verso il Nord e l’Europa occidentale, come Germania, Belgio, Olanda e Scandinavia
Federazione internazionale talassemia. Linee guida per il trattamento clinico della talassemia. 2° edizione aggiornata Martinez A. et al.Haemoglobinopathies in Europe: health & migration policy perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2014 ;9:97
Cataldo F. Immigration and changes in the epidemiology of hemoglobin disorders in Italy : an emerging public health burden.Ital J Pediatr 2012; 38:32
La geografia della malattia è in parte cambiata
La prevalenza del portatore continuerà ad aumentare nell’Europa Nord occidentale, anche in assenza di ulteriore migrazione, come risultato dell’aumento delle nascite e dei matrimoni intercomunitari
Le emoglobinopatie sono pertanto destinate ad aumentare come forme recessive in questi paesi, determinando un
problema grave per la salute pubblica
La geografia della malattia è in parte cambiata
Federazione internazionale talassemia. Linee guida per il trattamento clinico della talassemia. 2° edizione aggiornata Martinez A. et al.Haemoglobinopathies in Europe: health & migration policy perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:97
Cataldo F. Immigration and changes in the epidemiology of hemoglobin disorders in Italy : an emerging public health burden.Ital J Pediatr 2012; 38:32
Indagine eseguita su 299 pazienti
Provenienza degli immigrati emoglobinopatici in Italia
25
56
14
5
%
CENSIMENTO SITE
Talassemie
Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di disordini genetici in cui la
produzione di emoglobina normale è soppressa, in parte o completamente, a causa di un difetto di sintesi di una o più catene globiniche.
Sono state descritte diverse forme di talassemia definite in base alla catena
globinica alterata essendo le forme più comuni per importanza clinica la β- la α – talassemia
Stima annuale delle nascite di bambini affetti
β talassemiada
).
Modell B. et al. Global epidemiology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008. 86(6):480-7
Prevalenza (%) di portatori di Talassemia sul totale nazionale in Europa
Tal tal tal
5 0,31 1,42
Albania Francia Portogallo
Tal Tal Tal
0,47 0,45 1,48
Grecia Inghilterra
Turchia
Tal 3,2
Tal Tal Tal
0,41 0,34 15
Olanda Belgio Cipro
Tal Tal Tal Tal
3 0,28 3 1
Malta Svezia
Bulgaria Romania
Prevalenza (%) di portatori di Talassemia sul totale nazionale in Europa
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
La talassemia β è dovuta a mutazione dei geni che codificano per la catena β, i quali si trovano sul cromosoma 11 (2 alleli).
La variabilità clinica dipende da:
dal tipo di mutazione genica
successivo grado di sbilanciamento della sintesi globinica
eccesso relativo di catene α che precipitano nei precursori midollari degli eritrociti, determinando morte prematura (eritropoiesi inefficace), con successiva anemia ed ematopoiesi extramidollare nei casi più gravi.
Mutations in the β-globin gene
Alpha/haem aggregates Adult haemoglobin
β-Talassemia
Erythroid marrow expansion Splenomegaly
Ineffective
erythropoiesis Iron overload
Consequences of reduced β-globin chain production
Anaemia
α α
Hae
α
m
PATHOPHYSIOLOGY OF PATIENTS WITH THALASSAEMIA SYNDROMES
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
La gravità clinica va da forme caratterizzate solo da una lieve anemia microcitica generalmente asintomatica nel caso di soggetti eterozigoti (talassemia minor), fino alle forme più gravi come talassemia intermedia e la major, quest’ultima trasfusione-dipendente.
La talassemia major diviene pienamente manifesta a partire dal secondo semestre di vita quando scompare l’emoglobina fetale
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
I geni che codificano per le catene α sono posizionati, in doppia coppia, in ciascun cromosoma 16 (materno e paterno).
La mutazione è generalmente una delezione e l’esistenza di due doppie coppie geniche permette una maggiore variabilità di espressione clinica.
Nell’α-talassemia, come conseguenza della riduzione o assenza di catene α, si può avere un accumulo di catene β (nell’adulto) e di catene γ (nel neonato) che portano alla
formazione di emoglobine patologiche, rispettivamente HbH (β4) e Bart’s (γ4).
α-Talassemia
La variabilità clinica dipende, anche in questo caso, dalla mutazione genica e successivo sbilanciamento delle catene globiniche, e va dallo stato di portatore silente, passando per la malattia da HbH caratterizzata da moderata anemia
emolitica, splenomegalia, crisi emolitiche in risposta a farmaci ed infezioni, fino all’idrope fetale con Hb Bart’s
incompatibile con la vita.
Taher et al. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155–67
Varianti emoglobiniche
Varianti emoglobiniche
Le varianti emoglobiniche sono generalmente silenti, ma possono interagire con altri difetti molecolari più severi (doppie eterozigosi, spesso clinicamente evidenti).
Il numero di varianti osservate è in continuo aumento (attualmente circa 1000).
I portatori (eterozigoti) di Hb C e D sono asintomatici, mentre i portatori di HbE presentano una lieve microcitosi e ipocromia.
La doppia eterozigosi HbE/β-talassemia dà luogo ad un fenotipo talassemico da medio a severo.
L’Emoglobina Lepore è un’altra variante strutturale β, derivante dalla fusione dei geni δ e β - globinici. La condizione omozigote per Hb Lepore può determinare sindromi β -talassemiche trasfusione dipendenti di gravità da moderata a grave.
La forma di talassodrepanocitosi o microdrepanocitosi, oggi in aumento grazie ai flussi migratori, dovuta all’eterozigosi composta tra un allele βS e una mutazione β-talassemica è caratterizzata da ampia eterogeneità clinica, con episodi di acuzie e progressivo danno d’organo.
E tante altre…
Sickle Cell Disease
Rappresenta oggi, in rapporto alle migrazioni, un grosso problema di salute pubblica, soprattutto nelle
zone non endemiche.
Ogni anno nascono nel mondo più di 200.000 bambini affetti da SCD
In Italia, in particolare in alcune Regioni quali la Lombardia, il Veneto e l’Emilia Romagna, il numero dei bambini migranti, o di neonati da coppie migranti, diagnosticati affetti da SCD è significativamente aumentato nel corso degli ultimi anni
A genetic hemoglobinopathy
Results in deformation, increased rigidity, and destruction of RBCs
Vasocclusive and pro-
inflammatory disease process
Chronic multiorgan system disease
Severe morbidity and early mortality
Sickle Cell Disease
Inheritance of mutated hemoglobin β-globin chain Mutation GAG GTG at 6th codon
Glutamic acid Valine at 6th AA
Daniel J. Harrington, D. J., K. Adachi, and W. E. Royer, Jr. 1997. J. Mol. Biol. 272(3):398-407.
Heme
Val
Red Blood Cells from Sickle Cell Anemia
OXY-STATE DEOXY-STATE
Deoxygenation of SS erythrocytes leads to intracellular hemoglobin polymerization, loss of deformability and changes in cell morphology.
SCD is characterized by generalized vasculopathy
Schematic diagram of mechanisms of acute sickle cell vaso-occlusive events involving the adherence of sickle red blood cells (RBCs) or reticulocytes and neutrophils to the abnormally activated endothelial cells with the participation of activated and phosphatidyl-serine (PS)-rich platelets (PLTs), activation of the coagulation system, and a resulting cytokine storm.
BCAM/LU, Lutheran blood group protein; ESL, neutrophil E-selectin ligand; ICAM-4, Landsteiner-Weiner (LW) blood group glycoprotein; Mac1, b2 integrins (aMb2 or CD11b/ CD18); MPs, microparticles; NO, nitric oxide; TSP, thrombospondin; VWF, von Willebrand factor.
Vaso-occlusive events
Manifestazioni cliniche Acute
Stroke S.Toracica Acuta
Sequestro/Epatopatia
Crisi aplastica
Necrosi avascolare Osteomielite Ematuria
IRA
Sepsi
Sequestro Emorragia
Distacco di Retina
Dattilite
Manifestazioni cliniche Croniche
Deficit cognitivo
Ulcere
Osteoporosi
Retinopatia proliferativa
Cardiomiopatia Ipertensione Polmonare
Colelitiasi
Insufficienza Renale Cronica
Asplenia Funzionale Ipersplenismo
L’immigrato generalmente non mette in atto strategie preventive verosimilmente per condizioni culturali ed economiche e si rivolge ai
servizi socio-sanitari solo in caso d’urgenza o di malattia conclamata, quando cioè non può farne a meno.
Solo il 41% delle famiglie di immigrati si rivolge al pediatra di base e la percentuale precipita al 5,6%
se i genitori non hanno permesso di soggiorno
Emoglobinopatie…da sbarco
Rapporto Caritas-Unicef,2006
INVITO A RECARSI SUBITO AL PRONTO SOCCORSO
Parametro/ Sede Problema Possibile Causa
(lista parziale) Temperatura Febbre uguale o superiore a 38,5 ° C Sepsi
Colorito Improvviso aggravamento pallore Crisi aplastica, crisi di sequestrazione
Comportamento
Improvvisa debolezza e/o sonnolenza e/o perdita sensibilità e/o perdita movimento e/o convulsione
Stroke
Capo Forte mal di testa e/o vertigine Stroke
Torace Dolore toracico, difficoltà respiratoria Sindrome toracica acuta
Addome Dolore grave o gonfiore o aumento
dimensioni milza Crisi di sequestrazione
Pene Erezione dolorosa del pene Priapismo
Screening neonatale
In Italia lo screening neonatale per le emoglobinopatie è ancora un problema aperto
Considerando la
distribuzione delle popolazioni a rischio e il fatto che in Italia4.36 x 10
6immigrati (6,8% popolazione) sono particolarmente concentrati nelle Regioni Settentrionali (ISTAT: 35,2% nel Nord-ovest, 26,6% nel Nord-est, 24,2%
nel Centro), sarebbe probabilmente
più efficace istituire lo screening neonatale nelle regioni a maggior rischioSi potrebbe prospettare un programma di screening neonatale nelle regioni in cui il numero dei migranti da aree endemiche per SCD è particolarmente elevato
Da Riol R. et al. Il bambino migrante. Prospettive in Pediatria 2015; 45:315-332
Screening neonatale
La regione Emilia Romagna ha già messo in atto un programma approvato dalla Giunta della Regione (delibera 1097/2011)
Lo screening neonatale per la SCD rappresenta il punto d’avvio ideale della
“comprehensive care”, che comprende:
la diagnosi precoce;
l’instaurazione tempestiva di misure profilattiche (la profilassi con penicillina e le vaccinazioni);
l’educazione sanitaria specifica;
il monitoraggio delle funzioni d’organo.
Vichinsky E et al. Newborn Screening for Sickle Cell Disease: Effect on Mortality. Pediatrics 1988; 81:749
CONCLUSIONI
L’alta frequenza dei disordini della emoglobina riflette la relativa resistenza dei portatori verso il P.falciparum.
I cambiamenti demografici mondiali stanno modificando lo stato di salute dei popoli.
Già oggi alcuni ematologi stanno affrontando questa nuova realtà specie per malattie genetiche per lo più sconosciute alla maggioranza.
Le emoglobinopatie rappresentano la principale forma di immigrazione ematologica.
