Gestione del tumore della tiroide per caso ma con le linee-guida Trattamento dei Tumori Differenziati della Tiroide CASO CLINICO

Trattamento dei Tumori Differenziati della Tiroide

CASO CLINICO

Dott.ssa Simona Cataldo

UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolsimo Parma

Gestione del tumore della tiroide “per caso”

ma con le linee-guida

• Paziente maschio di 63 aa

• 2012 comparsa di linfoadenopatia latero-cervicale dx sottoposta ad approfondimento citologico con diagnosi di metastasi linfonodale di ca papillare tiroideo

• Luglio 2012: Tx + linfoadenectomia L-C dx + VI livello

ISTOLOGICO

Ca. papillare multicentrico variante usuale cistico

multicentrico del lobo dx (1 cm) e sx (1 cm), intratiroideo con aspetti di invasione linfovascolare. Metastasi

linfonodali L-C dx (4/14 lnn)

• Settembre 2012: terapia radiometabolica con I-131

• Scintigrafia whole body: unico focolaio di captazione al margine superiore della loggia tiroidea dx

• Tg: 4 ng/ml

• Ab anti-Tg negativi

• TSH >100 uUI/ml

• Febbraio 2013: incremento Tg a 51 ng/ml

si programma secondo trattamento radiometabolico con

• Dicembre 2013 TAC torace-addome: nodulo polmonare destro di 8 mm di diametro

• Febbraio 2014 PET FDG: intensa captazione a livello

del nodulo polmonare dx e di due linfonodi L-C destri

non visibili all’ecografia del collo

• Aprile 2014: resezione segmentaria atipica di nodulo polmonare lobo superiore dx

ISTOLOGICO

Localizzazione di carcinoma ben differenziato con aspetti papillari, compatibile con origine tiroidea

• Novembre 2014 PET-FDG: negativa a livello di collo/torace, lieve captazione sovra-scapolare sx

• Novembre 2014: ulteriore trattamento con I131, con assenza di captazione e Tg 121 ng/ml

• Dicembre 2014: asportazione di schwannoma in

regione scapolare sx

• Marzo 2015 TAC TORACE: multipli noduli solidi polmonari bilaterali di diametro massimo 11 mm; osteorarefazione di D8 e L1, in prima ipotesi attribuibile ad angiomi. Area sovrascapolare sx di 17 mm (esiti?)

a) Trattamento radiometabolico b) Altre opzioni terapeutiche

c) Altre scintigrafie diagnostiche

RR – DCTs

Radioiodine-refractory differentiated thyroid cancers

OPZIONI TERAPEUTICHE

o Trattamento LOCALE - lesioni metastatiche di piccole dimensioni ben localizzate

 chirugia

 radioterapia esterna

 trattamento percutaneo eco-guidato (alcolizzazione, ablazione laser, radiofrequenza)

o Terapia SISTEMICA

 Doxorubicina (60-75 mg/m² ogni 3-4 settimane)

UNICO agente chemioterapico citotossico efficace ed approvato

 TKIs

2008:

Motesanib → risposta parziale in RR – DCTs

[Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP et al. N. Engl J Med.2008;359(1):31-42]

Oggi^:

1. Lenvatinib (Phase III SELECT Study) 2. Sorafenib (Phase III DECISION Study)

3. Vandetanib (Phase III VERIFY Study – ongoing)

RR – DCTs

Radioiodine-refractory differentiated thyroid cancers

OPZIONI TERAPEUTICHE

TKIs

• Marzo 2015 PET con Ga DOTATOC: negativa a livello polmonare, debole captazione in L1

• Consulenza fondazione IRCCS: si prende visione TAC 2015 e non si ravvede indicazione al trattamento sistemico con antiangiogenetici per il basso carico di malattia e per la asintomaticità

• Luglio 2015 TAC TORACE: aumento millimetrico di alcune lesioni polmonari già presenti, non nuove lesioni

NON indicazione ad avviare tp con anti tirosin-kinasi

FOLLOW-UP A 6 MESI

• Gennaio 2016 TAC TORACE: ulteriore incremento

dimensionale dei noduli polmonari, i maggiori al

lobo superiore dx, a ridosso della cicatrice chirurgica,

di 12 mm (vs 7 mm) e nel segmento ventrale di 15

mm (vs 10 mm); aumento del linfonodo pre-carenale

dx di 17 mm (vs 8 mm), inoltre crollo vertebrale L1

causato dall’ ingrandimento della lesione in L1

• Consulenza IRCCS: non ancora indicazione a target therapy

Si anticipa la TAC di controllo a 3 mesi e si esegue visita radioterapica preventiva

• Nel frattempo (31/10/16 - 04/11/16): RT su soma L1 a scopo antalgico

• 06/12/16 TSH: 0,025 uU/ml

• Tg 610,15 ng/ml

• 19/12/16 TC CRANIO-COLLO-TORACE-ADDOME:

nulla da segnalare a livello encefalico, non LNN nel collo; non modificate per numero e dimensioni le plurime localizzazioni secondarie bilateralmente su tutti i campi polmonari; aumento volumetrico delle note linfoadenomegalie ilo-mediastiniche del diametro massimo di 23 mm; crollo somatico di L1; invariate le plurime areole ipodense a livello epatico; colelitiasi; malattia diverticolare non complicata

• 10/2/17 RMN rachide LS a completamento: crollo somatico di L1, ma non lesioni eteroplastiche nei restanti somi vertebrali (visualizzati da D11)

• 20/03/17 TSH: <0,003 uU/ml

• Tg 420,86 ng/ml

• 29/03/17 TAC COLLO-TORACE-ADDOME: minimo ma diffuso incremento volumetrico delle plurime lesioni ripetitive del parenchima polmonare, il più significativo in sede basale laterale al lobo inferiore dx di 8 mm (vs 6 mm); incremento volumetrico anche delle linfoadenomegalie ilo-mediastiniche, la maggiore paratracheale dx di 30x44 mm di diametro;

progressione del collasso somatico di L1 (circa 70%

dell’altezza); stazionario il resto del quadro.

• VISITA IRCCS: progressione RECIST di malattia, in particolare a livello dei linfonodi mediastinici incrementati tutti di almeno 6 mm e progressione di 2-3 mm dei noduli polmonari, non nuove lesioni. Confermato crollo somatico di L1

Criteri RECIST

(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)

Criteri radiologici standardizzati per la misurazione delle variazioni dimensionali delle lesioni neoplastiche primitive e/o secondarie

Strumento obiettivo e riproducibile per la valutazione della risposta dei tumori solidi alla terapia oncologica

NON strumento per la caratterizzazione della malattia neoplastica (morfologia, metabolismo, perfusione)

Criteri WHO ⁽¹⁹⁸¹⁾ Criteri RECIST 1.0 ⁽²⁰⁰⁰⁾

Criteri RECIST 1.1 ⁽²⁰⁰⁹⁾ Criteri m-RECIST ⁽²⁰¹⁰⁾ CHOI (2007)

Criteri Karnofsky

(1961)

Criteri RECIST

Valutazione della risposta alla terapia oncologica dalla valutazione basale RISPOSTA COMPLETA: scomparsa di tutte le lesioni target e non target + riduzione del diametro minore di tutti i linfonodi target e non target al di sotto di 10 mm + non comparsa di nuove lesioni

RISPOSTA PARZIALE: riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni target + non progressione delle lesioni non target + non comparsa di nuove lesioni

PROGRESSIONE DI MALATTIA: aumento di almeno il 20% della somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni target OPPURE progressione dimensionale delle lesioni non target OPPURE comparsa di nuove lesioni

MALATTIA STABILE: riduzione o aumento della somma dei diametri maggiori di tutte le lesioni target, non sufficiente per definirsi risposta parziale o progressione di malattia

INDICAZIONE a terapia con Lenvatinib

26/06/17 ECOCARDIOGRAMMA + VISITA CARDIOLOGICA:

Ventricolo sx non dilatato, spessori parietali lievemente aumentati. Funzione sistolica ventricolare sx nei limiti (FE 65-70%) in assenza di deficit della cinetica segmentaria. Normale pattern trans-mitralico. Atrio sx ai limiti superiori di norma. Aorta ascendente di dimensioni ai limiti superiori di norma nei tratti esplorabili. Valvola mitrale con rigurgito trascurabile. Valvola aortica tricuspide, normofunzionante. Ventricolo dx non dilatato, normocinetico.

Lieve insufficienza tricuspidalica da cui si campiona un gradiente VD-AD di circa 29 mmHg. VCI non dilatata, normocollassabile. Non versamento pericardico.

ECG: Ritmo sinusale (FC72bpm), BBdx incompleto

Si consiglia di sostituire nebivololo con atenololo 100 mg 1 cp/die + idroclorotiazide 12,5 mg

Nulla osta a cominciare trattamento con Lenvatinib

GIUGNO 2017

INIZIO TERAPIA LENVATINIB

24 mg/die

Lenvatinib

(E7080; 4‐[3‐chloro‐4‐(N’‐cyclopropylureido)phenoxy] 7 methoxyquinoline‐6‐carboxamide mesylate)

Signaling pathways coinvolti nello sviluppo e progressione dei carcinomi tiroidei:

MAPK pathway e PI3K-AKT-mTOR pathway

[ Stjepanovic N, Capdevilla J. Biologics: Targets and Therapy. 2014 ]

Orally active, small molecule, multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor

• crescita e proliferazione cellulare incontrollata

• differenziazione cellulare

• migrazione cellulare

• sopravvivenza cellulare

• angiogenesi tumorale

• linfangiogenesi tumorale

Lenvatinib

(E7080; 4‐[3‐chloro‐4‐(N’‐cyclopropylureido)phenoxy] 7 methoxyquinoline‐6‐carboxamide mesylate)

• Nuova modalità di legame per l’inibizione delle chinasi: Tipo V

• Multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor

“escape phenomenon”

Lenvatinib: alta efficacia anche come terapia di seconda linea nei pazienti che hanno sviluppato resistenza ad altri TKIs

[Lorusso L. et al. Onco Targets and Theraphy 2016]

SELECT

Study of (E7080) LEnvatenib in Differentiated Cancer of the Thyroid) Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer

‐ Trial fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo - Rapporto randomizzazione 2:1 a Lenvatenib (24 mg/die; ciclo di 28 giorni) o

placebo

- 392 pazienti (261 Lenvatinib; 131 placebo), affetti da RR-DCT con evidenza radiologica di progressione di malattia nei 13 mesi precedenti la randomizzazione - Durata mediana di esposizione 13.8 mesi per Lenvatenib e 3.9 mesi per il placebo - Stratificazione dei partecipanti in base ai 3 criteri di definizione di RR-DCT:

1. “no RAI uptake”

2. “disease progression despite RAI avidity”

3. “extensive RAI exposure”

- Endpoint primario: PFS (sopravvivenza libera da progressione di malattia)

- Endpoint secondari: tasso di risposta oggettiva totale (ORR), sopravvivenza globale (OS) e sicurezza

[Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. N Engl J Med.2015]

SELECT

RISULTATI

• PFS significativamente prolungata per Lenvatinib rispetto a placebo (18.3 mesi vs 3.6 mesi; p<0.0001) indipendentemente dai criteri classificativi di inclusione ed in particolare senza differenze significative tra i pazienti mai trattati e quelli già precedentemente trattati con un altro TKI (15.1 vs 18.7 mesi)

• Migliore ORR al trattamento citostatico per Lenvatinib rispetto a placebo (64.8% vs 1.5%; p<0.001), con un tempo mediano di OR di 2 mesi

• Differenze di OS non significative nell’analisi primaria

• Incidenza complessiva di eventi avversi significativamente maggiore per Lenvatinib rispetto a placebo (97.3% vs 59.5%), in particolare di eventi avversi di Grado 3 o superiore

[Lorusso L. et al. Onco Targets and Theraphy 2016]

SELECT

Adverse Events

[Naomi Kiyota et al, THYROID 2017]

… eventi avversi nella prima settimana di terapia

• Diarrea

• Disfagia spt per i liquidi

• Voce bitonale

• Attacco acuto di artrite gottosa (già in terapia con colchicina)

VISITA REUMATOLOGICA (03/07/17)

Netto miglioramento della sintomatologia algica rispetto al precedente controllo ECOGRAFIA PIEDI:

esteso tofo a dx e di minor volume a sx Terapia specifica:

Colchicina 1mg: 1 cp x 2/die per almeno 2 settimane Adenuric (febuxostat) 80 mg/die

Medrol 16 mg: ½ cp x 2/die per 5gg poi riduzione di ¼ cp x 2/die per altri 5 giorni

… eventi avversi

• 19/06/17 rialzo pressorio Pa 170/100 mmHg

SOSPENSIONE Lenvatinib 24 mg/die

Buon controllo pressorio Pa 115/70 mmHg dopo potenziamento tp specifica (Enapren 20 mg)

RIPRESA Lenvatinib 20 mg/die (1° riduzione di dose)

• Regressione diarrea con Loperamide

• Calcolosi della colecisti in anamnesi patologica remota (confermata dall’ecografia addome)

• 02/08/17 astenia intensa + ripresa diarrea

• Visita odontoiatrica in previsione dell’inizio della tp con Denosumab per la lesione L1

• (01/08/17) Tg 110,53 ng/ml

03/08/17 TAC COLLO-TORACE-ADDOME:

A livello toracico netta riduzione dimensionale delle lesioni secondarie a carico del parenchima polmonare bilateralmente;

attualmente le maggiori in sede sub-pleurica del lobo superiore dx (diametro massimo 14 vs 22 mm), nel segmento mediale dello stresso lobo (12 vs 17 mm) e nel segmento mediale del lobo inferiore sx (13 vs 21 mm); riduzione volumetrica delle linfoadenopatie mediastiniche, la maggiore in sede paratracheale dx (15 vs 21 mm) ed in sede pre-carenale (22 x 33 mm vs 30 x 44 mm). Invariati i restanti reperti anche a carico di L1

08/08/17 RMN COLONNA LOMBO-SACRALE:

Si conferma il quadro di crollo somatico di L1 che, in relazione alle caratteristiche morfologiche ed evolutive, è più verosimilmente riferibile a crollo vertebrale su angioma

‘aggressivo’. Ulteriori angiomi vertebrali si apprezzano a livello dei somi C3, D8, L5 e del peduncolo dx di D10

CONSULENZA NEUROLOGICA per persistente dolore associato a parestesie agli arti inferiori: diagnosi di sindrome della cauda equina parziale. In programma EMG in Dicembre 2017

• 30/08/17 Tg: 75,64 ng/ml

• 01/09/17 ricovero in Lungodegenza per episodio di colica biliare; non indicazioni chirurgiche

CONCLUSIONI

• Lenvatinib rappresenta attualmente una valida opzione terapeutica nel trattamento dei RR-DCTs, di prima e seconda linea

• Mancano indicazioni condivise circa il timing del loro impiego (quando iniziare la terapia? Per quanto tempo proseguire la terapia?)

• Non sono ancora disponibili dati a lungo termine circa l’efficacia terapeutica e la sicurezza del farmaco

• Necessari ulteriori trials controllati e randomizzati in merito

GRAZIE per

l’attenzione