UNIVERSITA'diBOLOGNA S. ORSOLAMALPIGHI

(1)

Alessandra Gambineri U.O Endocrinologia e C.R.B.A.,

Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università Alma Mater Studiorum Bologna

UNIVERSITA' di BOLOGNA S. ORSOLA MALPIGHI

METODOLOGIA DELLA RICERCA BIOMEDICA:

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA

SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA (STUDIO OSSERVAZIONALE)

Sperimentazione in cui i ricercatori osservano un fenomeno senza modificarlo

SPERIMENTAZIONE INTERVENTISTICA (SPERIMENTAZIONE CLINICA) Studio nel quale i ricercatori intervengono attivamente manipolando la variabile indipendente (esposizione) per potere determinare l’effetto su

un’altra variabile (esito)

TIPO DI SPERIMENTAZIONE

SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA Studio di prevalenza/incidenza

Studio di efficacia terapeutica/tollerabilità, PERO’

i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio;

l’assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio, e per l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici; no trattamenti in volontari sani.

LA STRATEGIA TERAPEUTICA DIPENDE DALL’INCLUSIONE DEL PZ NELLO STUDIO?

SPERIMENTAZIONE CLINICA

STUDIO OSSERVAZIONALE

IL RICERCATORE CONTROLLA LE MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE DEL TRATTAMENTO

SI’

NO

Studi analitici

STUDI OSSERVAZIONALI

•NON CONTROLLATI

•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI

•CONTROLLATI RANDOMIZZATI

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

•CASO-CONTROLLO

STUDI SPERIMENTALI (SPERIMENTAZIONE CLINICA) GLI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA ESPOSIZIONE A UN FATTORE E

FREQUENZA DELL’ESITO DOMANDE OGGETTO DI STUDIO OSSERVAZIONALE

L’insulina (esposizione) è efficace a ridurre la emoglobina glicata (esito)?

TERAPIA

Il fumo di sigaretta (esposizione) aumenta il rischio di k polmone (esito)?

EZIOLOGIA

La vescica piena in corso di radioterapia (esposizione) previene i danni alla prostata (esito)?PREVENZIONE

Le lesioni precancerose al collo utero (esposizione) modificano la possibilità di avere neoplasie al collo dell’utero (esito) ?

PROGNOSI

IL DISEGNO DI STUDIO DEVE RISPONDERE A QUESTI QUESITI GIUNGENDO

A RISULTATI CREDIBILI, RIPRODUCIBILI E GENERALIZZATI

(2)

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDI SPERIMENTALI TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE

A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO STUDI ECOLOGICI

METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN FATTORE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME

UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON L’INDIVIDUO

VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE

AGGREGATA

9090

00 44 88 1212 1616 2020

8080 7070 6060 5050 4040 3030 2020 1010 0 0

Tasso di mortalitàmaschile per 100000 abitanti

Consumo medio pro-capite di sigarette (n/die) Irlanda

Spagna

Islanda Italia Israele

Francia

METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN FATTORE E LA FREQUANZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME

UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON L’INDIVIDUO

VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE

AGGREGATA Sono utili:

•In una fase iniziale per generare ipotesi

•In situazioni in cui l’esposizione abbia bassa variabilità entro-popolazione e alta variabilità tra popolazioni

•Quando è impossibile misurare l’esposizione a livello individuale

STUDI ECOLOGICI

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO

TRASVERSALE/CROSS SECTIONAL Studio che raccoglie informazioni solo una volta

senza follow-up.

E’ relativo all’esposizione ai fattori di rischio ed ai loro esiti (insorgenza della patologia) NELLO STESSO MOMENTO e sullo stesso paziente (valuta

l’associazione tra fattore rischio e malattia).

Nel nostro esempio i dati potrebbero essere raccolti da un campione di pazienti provenienti da cliniche oncologiche.

Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni paziente, contenente informazioni sulla patologia, sul tabagismo (da quanto

tempo, quante al giorno), l’età, il sesso, le terapie concomitanti.

Questi dati, quindi, devono essere analizzati per vedere se il K polmonare si associa al fumo di sigarette

N

n

•Esposti

•non malati STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in un preciso punto nel tempo

POPOLAZIONE BERSAGLIO

campione

•Esposti

•malati

•Non esposti

•malati

•Non esposti

•Non malati

(3)

Quesito:

IL FUMO E’ ASSOCIATO AL K POLMONARE?

N

n

•Esposti

Fumo

•non malati

•NO K polmone

STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in un preciso punto nel tempo

POPOLAZIONE BERSAGLIO Pazienti in Oncologia

Campione Uomini

•Esposti

Fumo

•Malati

K polmone

•Non esposti

NO fumo

•Malati

K polmone

•Non esposti

NO fumo

•Non malati

No k polmone

STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

UN CAMPIONE DI INDIVIDUI È SELEZIONATO DA UNA POPOLAZIONE BERSAGLIO E CONTATTATO IN UN PRECISO MOMENTO NON CONSENTONO DI STUDIARE LA SEQUENZA TEMPORALE DEGLI

EVENTI (NO RISCHIO MA ASSOCIAZIONE) I CASI DI MALATTIA DI LUNGA DURATA HANNO UNA MAGGIORE

POSSIBILITA’ DI ESSERE RICONOSCIUTI

NON VALUTANO ACCURATAMENTE L’ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA

NON SONO ADATTI PER MALATTIE ED ESPOSIZIONI RARE SONO RELATIVAMENTE SEMPLICI E POCO COSTOSI

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDIO DI COORTE

Sono studi longitudinali prospettici che partendo dall’esposizione al fattore di rischio, o meno, verificano se

insorge l’esito; per ogni gruppo di soggetti esposti al fattore di rischio ho un gruppo di soggetti non esposti al

fattore di rischio

OGGI SI

ENDPOINT NO

In uno studio di coorte, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di pazienti dividendoli in paz. che fumano e che non fumano, nessuno di tali pazienti ha al momento dell’inclusione un k polmonare. I paz. dei 2 gruppi, poi, devono essere seguiti nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali,

N

INDIVIDUI NON MALATI

•Esposti STUDI DI COORTE

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

COORTE

•ESITO

•Non esposti INDIVIDUI MALATI

O NON A RISCHIO

•ESITO FOLLOW-UP

(4)

Quesito:

FUMARE AUMENTA IL RISCHIO DI K POLMONARE?

N

INDIVIDUI NON MALATI

•Esposti Fumo STUDI DI COORTE

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

COORTE Uomini

•ESITO

•Non esposti No fumo

•ESITO FOLLOW-UP

STUDI DI COORTE

NEL 1951 VENNE INVIATO UN QUESTIONARIO POSTALE A TUTTI GLI UOMINI E DONNE IL CUI NOME FOSSE A QUEL TEMPO NEL REGISTRO

BRITANNICO DEI MEDICI CHE RISIEDEVANO NEL REGNO UNITO.

IN TALE QUESTIONARIO OLTRE A NOME, INDIRIZZO ED ETA’

VENIVANO POSTE POCHE E SEMPLICI DOMANDE RELATIVE ALLA LORO ABITUDINE AL FUMO.

IN TOTALE 34439 DOTTORI E 6149 DOTTORESSE RESTITUIRONO IL QUESTIONARIO COMPLETO.

QUESTI MEDICI SONO STATI SEGUITI DA QUEL MOMENTO

NON FUMATORI

FUMATORI 100

PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA DALL’ETA’DI 35 ANNI

ETA’

40 50 60 70 ………… ¹⁰⁰

10 ANNI Effetto COORTE Dottori nati tra il 1900-30

54

32

NON FUMATORI

FUMATORI 100

PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA DALL’ETA’DI 35 ANNI

30 40 ETA’50 60

Effetto COORTE Dottori nati tra il 1920-29

85 80

GLI STUDI DI COORTE

esposizione

esito

OSSERVAZIONE LONGITUDINALE I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER

VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

•Permettono di misurare direttamente il rischio

•Permettono di studiare più effetti conseguenti all’esposizione

•Permettono di studiare esposizioni rare

•Sono poco adatti per studiare eventi rari

•Bias di selezione è meno probabile

•E’ difficile controllare le variazioni dell’esposizione nel tempo

•Possono essere molto complessi e costosi

(5)

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDIO CASO CONTROLLO Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza (casi), o meno (controlli), dell’esito (endpoint) (K polmone) raccolgono informazioni

relative all’esposizione ai fattori di rischio.

OGGI

Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di pazienti con k polmonare, i casi.

Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di pazienti che non ha il k polmonare, i controlli.

Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti esposizioni (fumo di sigaretta) per ogni paziente del gruppo

dei casi e di quelli dei controlli.

Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in termini di prevalenza di k polmonare, rispetto all’esposizione o meno al fumo (diretto) tra i due gruppi.

N

RICOVERATI CON ALTRE MALATTIE INDIPENDENTI

GLI STUDI CASO-CONTROLLO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA

ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO

MALATI

CAMPIONE

CONTROLLI

ESPOSTI

TUTTI

CASI

ESPOSTI

BASE OSPEDALIERA

Quesito:

FUMARE AUMENTA IL RISCHIO DI K POLMONARE?

N

RICOVERATI CON ALTRE MALATTIE INDIPENDENTI No K polmonare

GLI STUDI CASO-CONTROLLO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA

ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO

MALATI K polmonare

CAMPIONE

CONTROLLI ESPOSTI

TUTTI

CASI ESPOSTI

BASE OSPEDALIERA

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GLI STUDI DI CASO-CONTROLLO

esposizione

esito

OSSERVAZIONE A RITROSO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (CASI) O ASSENZA (CONTROLLI)

DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA ESPOSIZIONE AL POTENZIALE

FATTORE DI RISCHIO

• Non permettono di misurare direttamente il rischio

• Permettono di studiare più esposizioni associate ad una stessa malattia

• Permettono di studiare malattie rare o con un lungo periodo di latenza

• Sono poco adatti per studiare esposizioni rare

• Il punto nodale è la comparabilità tra casi e controlli:

1. Selezione di controlli appropriati 2. Misura dell’esposizione pregressa

• Richiedono minor impegno di risorse

STUDI DI COORTE E CASO-CONTROLLO

passato

presente

futuro

OSSERVAZIIONE A RITROSO

OSSERVAZIONE LONGITUDINALE

STUDI DI COORTE STUDI DI CASO- CONTROLLO ESPOSIZIONE

ESITO

PER RISCHIOSI INTENDE LA PROBABILITA’ DI AVERE L’EVENTO DI INTERESSE

I FATTORI DI RISCHIOSONO CARATTERISTICHE CHE MODIFICANO IL RISCHIO

L’INTERESSE E’ NELL’EFFETTO (INTERAZIONE TRA RISCHIO E POTENZIALI FATTORI DI RISCHIO, INDIVIDUALI, AMBIENTALI E SOCIALI)

IL TERMINE FATTORE DI RISCHIO NON IMPLICA NECESSARIAMENTE UNA RELAZIONE CASUALE

LA RILEVAZIONE DI UN’ASSOCIAZIONE è IL PUNTO DI PARTENZA DELLA VLAUTAZIONE DI UNA POSSIBILE RELAZIONE CAUSALE

EFFETTO:

L’EFFETTODI UN FATTORE DI RISCHIO è LA VARIAZIONE NELLA FREQUENZA DI MALATTIA IN UNA POPOLAZIONE DETERMINATA DALL’ESPOSIZIONE DELLO STESSO

E’ LA DIFFERENZA TRA LA FREQUENZA DI MALATTIA OSSERVATA NELLA POPOLAZIONE ESPOSTA E LA FREQUENZA DI MALATTIA CHE AVREMMO OSSERVATO NELLA STESSA POPOLAZIONESE NON FOSSE STATA ESPOSTA

L’EFFETTO QUINDI E’ DEFINITO IN RIFERIMENTO AD UN’UNICAPOPOLAZIONE SOTTO 2 DIFFERENTI CONDIZIONI

INCIDENZA:

LA FREQUENZA DI NUOVI CASI INTERVENUTI IN UN DATO PERIODO DI TEMPO E IN UNA POPOLAZIONE DI AMPIEZZA NOTA, DEFINITA IN BASE A

CARATTERISTICHE INDIVIDUALI, GEOGRAFICHE E TEMPORALI

PREVALENZA:

LA FREQUENZA DI CASI (NUOVI E VECCHI) PRESENTI IN UN DATO TEMPO IN UNA POPOLAZIONE DI AMPIEZZA NOTA. DEFINITA IN BASE A

CARATTERISTICHE INDIVIDUALI E GEOGRAFICHE

SELEZIONE DEL CAMPIONE

La selezione di un campione serve per ottenere informazioni da un piccolo gruppo per poi generalizzare i risultati ad una popolazione.

Il campione deve essere significativo e perciò le caratteristiche del campionamento sono essenziali poiché il campionamento è un processo mediante il quale sono selezionati individui che rappresentano una popolazione.

Due sono i tipi di campionamento:

PROBABILISTICO

Si ha quando un soggetto è selezionato in modo casuale, ovvero ha eguale probabilità di essere scelto per formare il campione

NON PROBABILISTICO

Si ha quando il campione non è selezionato in modo casuale e conseguentemente non tutti i soggetti hanno la stessa probabilità di essere scelti

(7)

PROBABILISTICO

Si ha quando un soggetto ha eguale probabilità di essere scelto per formare il campione

•Campione randomizzato semplice

•Campione randomizzato stratificato proporzionale/non proporzionale

•Campione sistematico NON PROBABILISTICO

Si ha quando un soggetto NON ha eguale probabilità di essere scelto per formare il campione

•Campione di convenienza

•Campione stratificato

PROBABILISTICO

Campione randomizzato semplice

Ogni soggetto ha eguale probabilità di essere estratto, ogni soggetto può essere considerato rappresentativo dell’intera popolazione.

Es: prendo tutte le cartelle dei pazienti con k polmonare ed estraggo in modo random 1000 cartelle

Campione randomizzato stratificato proporzionale/non proporzionale Viene ad essere selezionato un campione che riproduce in proporzione i sottogruppi della popolazione. Questo processo riduce le possibilità che un campione possa essere non rappresentativo in quanto ogni sottogruppo viene

proporzionalmente rappresentato nel campione

Es: delle 1000 cartelle di cui sopra seleziono 3 gruppi in base all’età, può essere proporzionale(se magari l’incidenza del polmonare è uguale nei 2 sessi) o

non proporzionale(se magari l’incidenza è maggiore nel maschio che nella femmina)

Campione sistematico

Gli individui sono selezionati utilizzando un passo di estrazione Es: 1 cartella ogni 10

NON PROBABILISTICO

Si ha quando un soggetto NON ha eguale probabilità di essere scelto per formare il campione

Campione di convenienza

E’ la raccolta di dati di soggetti accessibili al ricercatore prontamente, non utilizzando il campione random

es:rintraccio gli ultimi 100 pazienti che hanno avuto il K polmonare Campione stratificato

Il campionamento stratificato è simile a quello stratificato randomizzato differisce dal fatto che la selezione dei soggetti non avviene in maniera causale

ma con criteri di convenienza

Es: rintraccio solo un gruppo di pazienti in base ai tre gruppi per età

Studi osservazionali

Regolamentazione Nazionale Vigente

AIFA: Determina 20 marzo 2008

Linee guida per gli studi osservazionali sui farmaci (dal 2010 Registro degli Studi Osservazionali)

1. Premessa

Gli studi osservazionali non comportano rischi aggiuntivi per i pazienti, ai quali sono offerte le migliori condizioni di assistenza clinica.

Di conseguenza richiedono procedure differenziate rispetto a quanto previsto negli studi clinici sperimentali.

Una particolare cautela è richiesta per evitare che una sperimentazione sia presentata come uno studio osservazionale.

• Definizioni

• Protocollo di studio

• Gestione reazioni avverse

• Siti presso i quali si effettuano gli studi

• Aspetti economici

• Copertura assicurativa

• Pubblicazione dei dati

• Registro nazionale

• Implicazioni operative per i proponenti e i comitati etici

• Procedure generali per l’avvio degli studi osservazionali

Studi non interventistici “osservazionali”

Regolamentazione

(8)

Studi osservazionali:

Definizioni

D.Lvo 24 giugno 2003, n°211

Sperimentazione non interventistica (studio osservazionale):

•L’assegnazione di un paziente ad una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, ma rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio.

•Ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio e per l’analisi dei dati raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici

Studi osservazionali:

Definizioni

AIFA: determina 20 marzo 2008

• Gli studi riguardanti un farmaco per poter essere considerati non sperimentali devono soddisfare le seguenti condizioni:

1.Il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioni d’uso Autorizzate all’Immissione in Commercio in Italia;

2.La prescrizione del farmaco in esame deve essere parte della normale pratica clinica;

3. La decisione di prescrivere il farmaco al singolo paziente deve essere del tutto indipendente da quella di includere il paziente stesso nello studio;

4. Le procedure diagnostiche e valutative devono corrispondere alla pratica clinica corrente.

Studi osservazionali: Tipologia

Linee guida AIFA 2008

• Sono da considerare procedure di pratica clinica corrente anche:

1. le visite di follow-up purchè sostanzialmente corrispondenti alla pratica clinica corrente o a quanto prescritto da linee guida nazionale e/o internazionali;

2. la somministrazione di questionari, interviste, diari, indagini di economia sanitaria e farmacoeconomia, valutazioni soggettive da parte del paziente sul proprio stato di salute, scale di valutazione ed esami ematochimici, il cui uso sia giustificato dal razionale dello studio.

• Non sono considerati studi osservazionali quelli in cui gli esami siano finalizzati a studi di farmacogenetica e/o farmacogenomica

Studi osservazionali: Tipologia

Linee guida AIFA 2008 1. Studi di coorte prospettici

2. Altri studi osservazionali di tipo eziologico a. studi di coorte retrospettivi b. studi caso-controllo

c. studi solo su casi (“ case cross-over” e “case series”) d. studi trasversali

e. studi ecologici 3. Studi descrittivi

a. studi di appropriatezza

*in ciascuno degli studi indicati possono essere anche presenti obiettivi di valutazione economica dell’uso dei farmaci (farmacoeconomia)

• Definizioni

Regolamentazione Studi osservazionali :

Protocollo

• Ogni studio osservazionale deve fondarsi su un protocollo in cui devono essere definiti in modo chiaro e coerente:

a. gli obiettivi b. il disegno dello studio

• Modifiche sostanziali al protocollo dello studio dovranno essere notificate ai comitati etici secondo quanto previsto per quella specifica tipologia di studio

(9)

Studi osservazionali : Protocollo

Nel protocollo presentato deve essere chiaramente valutabile:

• L’ipotesi della ricerca

• I risultati attesi

• Il tipo di studio osservazionale

• La scelta della dimensione campionaria

• Le informazioni che saranno raccolte

• L’eventuale coinvolgimento della struttura e/o degli operatori sanitari

• Le risorse richieste

• L’origine del finanziamento

• Le modalità di partecipazione e di informazione rivolte al paziente

Procedure di buona pratica

osservazionale: struttura del protocollo di studio

• Piano dello studio

- disegno dello studio e sua giustificazione metodologica

- visite previste e loro cronologia

• Variabili in studio

– Definizione delle variabili primarie e secondarie relative ai rispettivi obiettivi primari e secondari – Tabella delle variabili da rilevare in occasione di

ciascuna visita

• Trattamento e percorsi diagnostici – Deve essere evidenziato che l’assegnazione del

paziente ad una data procedura diagnostica e/o terapeutica non deve essere collegata a procedure di assegnazione casuale, ma deve rientrare nell’ordinaria strategia terapeutica prevista per tale paziente.

– Occorre dichiarare la completa libertà di scelta per quanto concerne l’assegnazione del paziente alle procedure diagnostiche e terapeutiche ritenute più opportune per ciascun caso.

– Qualora siano previsti esami diagnostici aggiuntivi si dovrà redigere uno specifico capitolo dedicato all’illustrazione dei motivi scientifici di tale scelta.

• Selezione della popolazione in studio

– Numero e criteri di selezione dei medici rilevatori – Numero e criteri di rilevazione dei soggetti – Determinazione della dimensione campionaria e

razionale per il calcolo (se applicabile).

• Analisi statistica

– Descrizione dei metodi da utilizzare per l’analisi statistica delle variabili in studio e per l’interpretazione dei risultati in funzione degli obiettivi e delle ipotesi dello studio.

• Aspetti etici

– Dichiarazione di condurre lo studio secondo la dichiarazione di Helsinki e la normativa vigente in materia di studi osservazionali

– Dichiarazione relativa alla modalità di gestione e raccolta del consenso informato del paziente alla partecipazione allo studio ed al trattamento dei dati personali.

• Publication Policy

– Dichiarazione relativa alla proprietà dei dati ed alle modalità di pubblicazione

Regolamentazione

• Definizioni

(10)

Studi osservazionali: gestione reazioni avverse

• Le reazioni avverse dovranno essere segnalate analogamente a quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni spontanee (post-marketing)

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: siti presso i quali si effettuano gli studi

• Gli studi osservazionali possono essere condotti presso:

- le strutture sanitarie pubbliche (o ad esse equiparate).

- le strutture sanitarie private convenzionate con il SSN

- I medici di medicina generale e/o pediatri di libera scelta facendo riferimento per le notifiche e le approvazioni allo specifico comitato etico competente per il territorio

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali:

aspetti economici

• Oneri per il SSN

• Compensi agli operatori

• Tariffe per accesso ai comitati etici

Studi osservazionali:

oneri economici per il SSN Circ.Min.N.6-02/09/2002

- Nessun costo aggiuntivo sostenuto per la conduzione e la gestione degli studi

osservazionali deve gravare sui fondi del SSN

(11)

Studi osservazionali: compensi agli operatori

- Gli eventuali compensi previsti per gli operatori coinvolti devono essere notificati al comitato etico insieme alla documentazione dello studio

- L’erogazione delle somme deve sempre avvenire per il tramite dell’ente di appartenenza

a. Le ASL nei casi di sperimentazione in medicina generale e pediatria di libera scelta

- È importante che tali compensi siano commisurati all’effettivo impegno richiesto alla struttura e comunque di valore tale da non influenzare l’operato del personale sanitario coinvolto

Studi osservazionali: Tariffe per accesso ai Comitati Etici

Circ.Min 6- 02/9/2002

- Fatta salva l’autonomia decisionale delle strutture coinvolte si sottolinea l’opportunità di adottare criteri di ragionevolezza per gli aspetti economici relativi all’attività istruttoria del CE fino eventualmente a prevedere una totale esenzione: per studi promossi da ricercatori del SSN e nel caso di studi sponsorizzati da società private senza fini di lucro

-In particolar modo per protocolli che prevedono il coinvolgimento di molte strutture (studi multicentrici) per i quali il pagamento di quote ai singoli CE può limitare la conduzione del protocollo.

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: Copertura assicurativa

- Data la natura osservazionale degli studi proposti non sono necessarie polizze assicurative rispetto a quelle già previste per la normale pratica clinica

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: Pubblicazione dei risultati

- In funzione di quanto già previsto dalla circolare di settembre 2002 ci deve essere un impegno scritto da parte del proponente alla stesura di un rapporto finale e rendere pubblici i risultati al termine dello studio

(12)

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: Registro degli studi osservazionali (dal 2010 RSO)

- Viene istituito il Registro Nazionale studi osservazionali presso l’AIFA per effettuare analisi descrittive e predisporre report periodici

- I dati relativi agli studi devono essere inviati al Registro Nazionale in modo esclusivamente telematico

- Contenuti e modalità operative di utilizzo del Registro comunicate agli operatori tramite il sito internet dell’AIFA

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: Implicazioni operative per i proponenti e i comitati etici

Documentazione da allegare per la presentazione degli studi al CE - Dichiarazione del proponente sulla natura osservazionale dello studio - Protocollo

- Elenco delle informazioni che si vogliono raccogliere

- Dettagli riguardanti il responsabile e la sede in cui si svolgerà lo studio al fine di permettere eventuali accertamenti ispettivi

- Lista dei centri partecipanti e relativi responsabili - Eventuali costi aggiuntivi e relativa copertura - Identificazione delle fonti di finanziamento

- Nota informativa al paziente e modulo di consenso al trattamento dei dati personali (nei casi di studi che prevedono un rapporto diretto col paziente)

- Descrizione delle procedure messe in atto per garantire la confidenzialità delle informazioni

- Proposta di convenzione

- Eventuali compensi previsti per il responsabile dello studio nonché degli sperimentatori

Regolamentazione

• Definizioni

Studi osservazionali: Procedure generali per l’avvio degli studi osservazionali

- Si ritiene indispensabile che i CE siano informati sullo svolgimento di questi studi nella struttura di loro pertinenza

- E’ quindi necessario che a seconda dello studio osservazionale proposto i CE ricevano sempre:

1) una notifica dello studio; 2) oppure una richiesta formale per la formulazione di un parere

(13)

Studi osservazionali: Procedure generali per l’avvio, Studi osservazionali

farmacologici prospettici

- Per gli studi di coorte prospettici nei quali i pazienti sono inclusi nello studio in base all’assunzione di un determinato farmaco e seguiti nel tempo per al valutazione degli esiti, DEVE ESSERE SEMPRE RICHIESTA LA FORMALE APPROVAZIONE DEL CE - In questa tipologia, NEL CASO DI STUDIO MULTICENTRICO,

il proponente dovrà individuare tra i CE dei centri partecipanti quello che avrà le funzioni di coordinamento

- IL CE CON FUNZIONI DI COORDINAMENTO avrà il compito di rilasciare al proponente per iscritto entro 45 gg dalla data di presentazione il parere unico sullo studio

- Nel caso di parere unico negativo il proponente avrà la facoltà di rivedere il protocollo e riproporlo allo stesso CE

- Nel caso di un secondo parere unico negativo lo studio non potrà essere condotto in Italia

Studi osservazionali: Procedure generali per l’avvio, Altre tipologie di studi osservazionali

- Per quanto concerne le altre tipologie di studi osservazionali SARA’ SUFFICIENTE LA NOTIFICA ai CE dei centri partecipanti

- Lo studio potrà iniziare dopo 60 gg dalla notifica utilizzando la procedura silenzio/assenso - Indipendentemente dalla tipologia dello studio,

valgono per tutti gli osservazionali i principi generali e le regole vigenti che riguardano il trattamento dei dati personali

NO SI’

Studi descrittivi NO

a) Studi appartenenza

NO SI’

Altri studi osservazionali di tipo NO

eziologico a) Studi di coorte

retrospettivi b) Studi caso controllo c) Studi solo su casi (cross-

over) d) Studi trasversali e) Studi ecologici

SI’

NO NO

Studi di coorte prospettici

RICHIESTA APPROVAZIONE AL

CE NOTIFICA AL

CE COPERTURA ASSICURATIV

A TIPOLOGIA DI STUDI

OSSERVAZIONALI

SPERIMENTAZIONE CLINICA

Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri

effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più medicinali sperimentali e/o a

studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione, con l’obiettivo di

accertarne la sicurezza e/o l’efficacia.

Monocentrica

Multicentrica: la sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un centro e che pertanto viene eseguita da più sperimentatori

MEDICINALE SPERIMENTALE

Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o

come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che

sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori

informazioni sulla forma autorizzata

(14)

(15)

(16)

(17)

• FASE I (drug oriented): finalizzata a valutare la sicurezza (farmacovigilanza), tollerabilità (farmacocinetica) e la farmacodinamica di un farmaco sperimentale.

• FASE II (disease oriented): finalizzata a definire la dose terapeutica e l’efficacia terapeutica alla dose definita

• FASE III (patient oriented): finalizzata a valutare l’efficacia terapeutica/tollerabilità vs. il gold-standard (oppure placebo)

Dopo la Fase III il farmaco può ricevere la registrazione (FDA)

• FASE IV: farmaco-sorveglianza (il farmaco deve essere utilizzato per la stessa indicazione per cui è stato registrato)

RANDOMIZZATO CONTROLLATO (Fase III e IV)

• Randomizzato:ogni soggetto dello studio è assegnato in modo casuale (random) a ricevere uno fra i trattamenti in studio oppure il trattamento di controllo

• Controllato:L'andamento clinico del gruppo dei pazienti che riceve il nuovo farmaco deve essere paragonato (controllato) con quello di un gruppo di confronto che non riceve il nuovo farmaco, ma deve ricevere invece la miglior terapia disponibile (gold- standard oppure placebo)

RCT

BACINO DI RECLUTAMENTO CAMPIONE

RANDOMIZZAZIONE GRUPPO di

TRATTAMENTO

GRUPPO di CONTROLLO

MAX SIMILITUDINE T0

% ESITI % ESITI

T1 CONFRONTO

RANDOMIZZAZIONE

- I partecipanti sono allocati in modo casuale ad uno dei trattamenti

ciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e che eventuali differenze negli esiti dipendano dal tipo di intervento assegnato

serve per evitare il bias di selezione del campione - Processo di randomizzazione

- generazione delle liste veramente random (metodo valido: sequenze da computer)

- assegnazione occultata (lo sperimentatore non può prevedere il trattamento da assegnare: metodo migliore lista centralizzata)

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RANDOMIZZAZIONE

- Randomizzazione semplice

basata sui numeri casuali

- Randomizzazione a blocchi bilanciati

si costituiscono blocchi di 4-6 pazienti all’interno dei quali si definisce una attribuzione casuale dei trattamenti (AABB, ABAB, BAAB, ecc.) e si randomizza il blocco

- Randomizzazione stratificata

il campione viene suddiviso in sottogruppi sulla base per esempio delle caratteristiche cliniche che si pensa possano influenzare l’effetto del trattamento in studio, quindi si procede alla randomizzazione degli strati

CECITA’

Serve per prevenire il bias di prestazione e di rilevazione

Rationale:

- il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto

- i medici potrebbero evitare al paziente un trattamento che non considerano utile al paziente

- i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente sapendo quale trattamento ha ricevuto

- cecità del paziente (singolo cieco)

- cecità del medico che applica la terapia (doppio cieco)

- cecità di chi rileva gli esiti (triplo cieco)

CONTENIMENTO DELLE PERDITE

- Il follow-up deve essere il più possibile completo, cioè riguardare tutti i pazienti entrati nello studio - Se sono persi al follow-up > 20% dei pazienti, i

risultati non sono attendibili

- I pazienti devono essere analizzati nel gruppo di assegnazione cioè devono essere evitate esclusioni dopo la randomizzazione e si deve effettuare l’analisi intention to treat

Intention to treat analysis

Tutti i pazienti randomizzati devono essere analizzati nel gruppo a cui sono stati assegnati, indipendentemente dal fatto che vi siano rimasti fino alla fine dello studio

- Riflette l’efficacia del trattamento in condizioni reali - Evita l’autoselezione in base ai benefici e ai fattori

prognostici

- Preserva la confrontabilità dei gruppi mantenendo lo schema di randomizzazione iniziale

- E’ una analisi conservativa che sottostima gli effetti (favorevoli o non favorevoli)

Pazienti che non aderiscono al trattamento assegnato

Follow up completo Si conoscono gli esiti

Intention to treat analysis

Follow up incompleto Non si conoscono gli esiti Devono essere ugualmente

inclusi nell’analisi Analisi del caso peggiore Se la perdita è del 20% i

risultati sono comunque inaffidabili

Analisi del caso peggiore

Vengono attribuiti gli esiti “artificialmente”

- Pazienti persi al trattamento: esito negativo - Pazienti persi al controllo: esito positivo

Se questa analisi conferma i risultati, lo studio è attendibile

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DURATA DEL FOLLOW-UP

Il follow-up deve essere sufficientemente lungo da permettere di osservare l’esito

UGUAGLIANZA DEI CO-TRATTAMENTI I gruppi dovrebbero essere trattati in modo uguale ad eccezione dell’intervento sperimentale

DIMENSIONE DEL CAMPIONE

La dimensione di uno studio è cruciale per determinare la significatività statistica dei risultati e deve essere calcolata a priori in base ad alcuni parametri:

- la minima differenza che si vuole rilevare tra i 2 trattamenti

- il livello di significatività voluto per respingere l’ipotesi che i due trattamenti siano uguali (ipotesi nulla) convenzionalmente alfa=0.05

- il valore della potenza dello studio, ossia la probabilità di trovare significativa la differenza di cui sopra convenzionalmente 1-beta (0.20)=80%

- la frequenza dell’esito nel gruppo controllo

Errore alfa o di I tipo

- Consiste nel concludere che c’è una differenza tra i trattamenti, quando questa non esiste

- Il livello di significatività accettato è 0.05, cioè si pone convenzionalmente che una differenza non sia dovuta al caso se p0.05

Rischio del 5% di concludere che A<>B quando in realtà A=B

Errore beta o di II tipo

- Consiste nel concludere che non vi è differenza significativa tra 2 misure quando in realtà questa esiste

- Questo errore è convenzionalmente = 0.20 ovvero corro il rischio del 20% di concludere che A=B quando in realtà A<>B

1-errore beta= potenza dello studio

TIPOLOGIA DI PAZIENTI

Descrizione dei

-Criteri di inclusione/esclusione (giovani, comorbidità, etc.) -Criteri di diagnosi

-Popolazione da cui è stato scelto il campione

SCHEMA DI TRATTAMENTO

-Dosi e vie di somministrazione -Tipologia dei co-trattamenti

SETTING

(es. ambulatoriale, ospedale di II livello)

OUTCOMES

SCELTA DEGLI OUTCOMES

Esiti determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (hard) - Mortalità

- Disabilità - Qualità della vita

Esiti determinati in modo meno certo (soft; surrogati o sostitutivi)

- Misura di laboratorio

- Segno strumentale (es. riduzione massa tumorale).

Gli esiti surrogati non sempre sono buoni predittori dell’esito principale

L’uso di un farmaco nella pratica clinica dovrebbe basarsi su dimostrazioni di efficacia del farmaco sperimentale in relazione ad esiti hard

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RILEVANZA DEI RISULTATI MISURE

-Misure descrittive degli esiti

-Misure di confronto degli esiti (esprimono l’efficacia del trattamento)

MISURE DESCRITTIVE Misure assolute

- Frequenza assoluta: n° di soggetti con evento

Misure relative

- Frequenza relativa: rapporto tra n° di soggetti con evento e totale dei soggetti del singolo gruppo

- Control Event Rate (CER) - Experimental Event Rate (ERR)

- Odds: rapporto tra n° di soggetti con evento e soggetti senza evento del singolo gruppo

MISURE DESCRITTIVE DEGLI ESITI

500 500

480 460

Vivi

20 40

Morti

Gruppo Sperimentale Gruppo Controllo

Frequenza assoluta= 40 20

Frequenza relativa= 40/500=0.08 (CER) 20/500=0.04 (EER)

Odds= 40/460=0.09 20/480=0.04

MISURE DI CONFRONTO DEGLI ESITI Significatività statistica

La significatività statistica p<0.05 ci informa che la differenza trovata non è dovuta al caso, ma non ci informa sull’entità della differenza

Misure di importanza clinica

Esprimono le differenza statisticamente significative in una maniera clinicamente utile

Misure Assolute - Rischio assoluto

- Riduzione assoluta del rischio - Aumento assoluto del rischio Misure Relative

- Rischio Relativo

- Riduzione Relativa del Rischio - Aumento Relativo del Rischio

- Odd Ratio: rapporto degli odds dei 2 gruppi

MISURE ASSOLUTE DI CONFRONTO DEGLI ESITI

Riduzione assoluta del rischio (ARR):

La differenza in valore assoluto del tasso di eventi tra gruppo di controllo CER e gruppo sperimentale EER

ARR = CER-EER

Aumento assoluto del rischio (ARI):

Differenza in valore assoluto del tasso di eventi (negativi) tra gruppo sperimentale EER e gruppo di controllo CER

ARI = EER-CER

MISURE RELATIVE DI CONFRONTO DEGLI ESITI

Rischio relativo (RR):

Rapporto tra il rischio di un evento nel gruppo sperimentale e quello del gruppo di controllo

RR = EER/CER

Riduzione relativa del rischio (RRR):

Riduzione dell’Incidenza di un evento DOVUTA AL TRATTAMENTO rispetto al gruppo di controllo

RRR = CER-EER/CER (ARR/CER)

ODDS RATIO (OR):

Rapporto delle odds dell’evento nei due gruppi OR = ODDS(sperimentale)/ODDS(controllo)