UNIVERSITA'diBOLOGNA S. ORSOLAMALPIGHI

(1)

Alessandra Gambineri U.O Endocrinologia e C.R.B.A.,

Policlinico S.Orsola-Malpighi, Università Alma Mater Studiorum Bologna

UNIVERSITA' di BOLOGNA S. ORSOLA MALPIGHI

METODOLOGIA DELLA RICERCA BIOMEDICA:

LA RICERCA SPERIMENTALE

SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA (STUDIO OSSERVAZIONALE)

Sperimentazione in cui i ricercatori osservano un fenomeno senza modificarlo

SPERIMENTAZIONE INTERVENTISTICA (SPERIMENTAZIONE CLINICA) Studio nel quale i ricercatori intervengono attivamente manipolando la variabile indipendente (esposizione) per potere determinare l’effetto su

un’altra variabile (esito)

TIPO DI SPERIMENTAZIONE

SPERIMENTAZIONE NON INTERVENTISTICA Studio di prevalenza/incidenza, Studio di

accuratezza diagnostica

Studio di efficacia terapeutica/tollerabilità, PERO’

i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio;

l’assegnazione del paziente a una determinata

strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un

protocollo di sperimentazione, ma rientra nella

normale pratica clinica e la decisione di prescrivere

il medicinale è del tutto indipendente da quella di

includere il paziente nello studio. Ai pazienti non si

applica nessuna procedura supplementare di

diagnosi o monitoraggio, e per l’analisi dei dati

raccolti sono utilizzati metodi epidemiologici; no

trattamenti in volontari sani.

(2)

2 LA STRATEGIA TERAPEUTICA DIPENDE DALL’INCLUSIONE DEL PZ NELLO STUDIO?

SPERIMENTAZIONE

CLINICA STUDIO

OSSERVAZIONALE

IL RICERCATORE CONTROLLA LE MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE DEL TRATTAMENTO

SI’

NO

Studi analitici

STUDI OSSERVAZIONALI

•NON CONTROLLATI

•CONTROLLATI NON RANDOMIZZATI

•CONTROLLATI RANDOMIZZATI

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

•CASO-CONTROLLO

STUDI SPERIMENTALI (SPERIMENTAZIONE CLINICA) GLI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA ESPOSIZIONE A UN FATTORE E

FREQUENZA DELL’ESITO

DOMANDE OGGETTO DI STUDIO OSSERVAZIONALE

L’insulina (esposizione) è efficace a ridurre la emoglobina glicata (esito)?

TERAPIA

Il fumo di sigaretta (esposizione) aumenta il rischio di k polmone (esito)?

EZIOLOGIA

La vescica piena in corso di radioterapia (esposizione) previene i danni alla prostata (esito)?PREVENZIONE

Le lesioni precancerose al collo utero (esposizione) modificano la possibilità di avere neoplasie al collo dell’utero (esito) ?

PROGNOSI

IL DISEGNO DI STUDIO DEVE RISPONDERE A QUESTI QUESITI GIUNGENDO

A RISULTATI CREDIBILI, RIPRODUCIBILI E

GENERALIZZATI

(3)

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDI SPERIMENTALI TALI STUDI VALUTANO LA RELAZIONE TRA INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE

A UN FATTORE E FREQUENZA DELL’ESITO

STUDI ECOLOGICI

METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN FATTORE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME

UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON L’INDIVIDUO

VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE

AGGREGATA

9090

00 44 88 1212 1616 2020

8080 7070 6060 5050 4040 3030 2020 1010 00

Tasso di mortalitàmaschile per 100000 abitanti

Consumo medio pro-capite di sigarette (n/die) Irlanda

Spagna

Islanda Italia Israele

Francia

METTONO IN RELAZIONE L’INTENSITA’ DI ESPOSIZIONE AD UN FATTORE E LA FREQUANZA DELLA MALATTIA CONSIDERANDO COME

UNITA’ STATISTICA DI OSSERVAZIONE LA POPOLAZIONE E NON L’INDIVIDUO

VALUTANO L’ASSOCIAZIONE TRA IL LIVELLO (MEDIO) DI ESPOSIZIONE E LA FREQUENZA DELLA MALATTIA SU BASE

AGGREGATA Sono utili:

•In una fase iniziale per generare ipotesi

•In situazioni in cui l’esposizione abbia bassa variabilità entro-popolazione e alta variabilità tra popolazioni

•Quando è impossibile misurare l’esposizione a livello individuale

STUDI ECOLOGICI

(4)

4

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

TRASVERSALE/CROSS SECTIONAL Studio che raccoglie informazioni solo una volta

senza follow-up.

E’ relativo all’esposizione ai fattori di rischio ed ai loro esiti (insorgenza della patologia) NELLO STESSO MOMENTO e sullo stesso paziente (valuta

l’associazione tra fattore rischio e malattia).

Nel nostro esempio i dati potrebbero essere raccolti da un campione di pazienti provenienti da cliniche oncologiche.

Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni paziente, contenente informazioni sulla patologia, sul tabagismo (da quanto

tempo, quante al giorno), l’età, il sesso, le terapie concomitanti.

Questi dati, quindi, devono essere analizzati per vedere se il K polmonare si associa al fumo di sigarette

N

n

•Esposti

•non malati STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in un preciso punto nel tempo

POPOLAZIONE BERSAGLIO

campione

•Esposti

•malati

•Non esposti

•malati

•Non esposti

•Non malati

(5)

Quesito:

IL FUMO E’ ASSOCIATO AL K POLMONARE?

N

n

•Esposti

Fumo

•non malati

•NO K polmone

STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

Un campione di individui è selezionato da una popolazione bersaglio e contattato in un preciso punto nel tempo

POPOLAZIONE BERSAGLIO Pazienti in Oncologia

Campione Uomini

•Esposti

Fumo

•Malati

K polmone

•Non esposti

NO fumo

•Malati

K polmone

•Non esposti

NO fumo

•Non malati

No k polmone

STUDI TRASVERSALI (CROSS-SECTIONAL)

UN CAMPIONE DI INDIVIDUI È SELEZIONATO DA UNA POPOLAZIONE BERSAGLIO E CONTATTATO IN UN PRECISO MOMENTO NON CONSENTONO DI STUDIARE LA SEQUENZA TEMPORALE DEGLI

EVENTI (NO RISCHIO MA ASSOCIAZIONE) I CASI DI MALATTIA DI LUNGA DURATA HANNO UNA MAGGIORE

POSSIBILITA’ DI ESSERE RICONOSCIUTI

NON VALUTANO ACCURATAMENTE L’ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA

NON SONO ADATTI PER MALATTIE ED ESPOSIZIONI RARE SONO RELATIVAMENTE SEMPLICI E POCO COSTOSI

(6)

6

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDIO DI COORTE

Sono studi longitudinali prospettici che partendo dall’esposizione al fattore di rischio, o meno, verificano se

insorge l’esito; per ogni gruppo di soggetti esposti al fattore di rischio ho un gruppo di soggetti non esposti al

fattore di rischio

OGGI SI

ENDPOINT NO

In uno studio di coorte, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di pazienti dividendoli in paz. che fumano e che non fumano, nessuno di tali pazienti ha al momento dell’inclusione un k polmonare. I paz. dei 2 gruppi, poi, devono essere seguiti nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali,

sviluppano un k polmonare.

N

INDIVIDUI NON MALATI

•Esposti STUDI DI COORTE

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

COORTE

•ESITO

•Non esposti INDIVIDUI MALATI

O NON A RISCHIO

•ESITO FOLLOW-UP

(7)

Quesito:

FUMARE AUMENTA IL RISCHIO DI K POLMONARE?

N

INDIVIDUI NON MALATI

•Esposti Fumo STUDI DI COORTE

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

COORTE Uomini

•ESITO

•Non esposti No fumo

•ESITO FOLLOW-UP

STUDI DI COORTE

NEL 1951 VENNE INVIATO UN QUESTIONARIO POSTALE A TUTTI GLI UOMINI E DONNE IL CUI NOME FOSSE A QUEL TEMPO NEL REGISTRO

BRITANNICO DEI MEDICI CHE RISIEDEVANO NEL REGNO UNITO.

IN TALE QUESTIONARIO OLTRE A NOME, INDIRIZZO ED ETA’

VENIVANO POSTE POCHE E SEMPLICI DOMANDE RELATIVE ALLA LORO ABITUDINE AL FUMO.

IN TOTALE 34439 DOTTORI E 6149 DOTTORESSE RESTITUIRONO IL QUESTIONARIO COMPLETO.

QUESTI MEDICI SONO STATI SEGUITI DA QUEL MOMENTO

(8)

8

NON FUMATORI

FUMATORI

100

PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA DALL’ETA’DI 35 ANNI

ETA’

40 50 60 70

…………

¹⁰⁰

10 ANNI

Effetto COORTE Dottori nati tra il 1900-30

54

32

NON FUMATORI

FUMATORI

100

PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA DALL’ETA’DI 35 ANNI

30 40 ETA’50 60

Effetto COORTE Dottori nati tra il 1920-29

85 80

GLI STUDI DI COORTE

esposizione

esito

O S S E R V A Z I O N E L O N G I T U D I N A L E

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALL’ESPOSIZIONE E SEGUITI NEL TEMPO PER

VALUTARE LA COMPARSA DELL’ESITO

•Permettono di misurare direttamente il rischio

•Permettono di studiare più effetti conseguenti all’esposizione

•Permettono di studiare esposizioni rare

•Sono poco adatti per studiare eventi rari

•Bias di selezione è meno probabile

•E’ difficile controllare le variazioni dell’esposizione nel tempo

•Possono essere molto complessi e costosi

(9)

Studi analitici

•ECOLOGICI

•TRASVERSALI

•COORTE

STUDIO CASO CONTROLLO Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza (casi), o meno (controlli), dell’esito (endpoint) (K polmone) raccolgono informazioni

relative all’esposizione ai fattori di rischio.

OGGI

Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di pazienti con k polmonare, i casi.

Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di pazienti che non ha il k polmonare, i controlli.

Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti esposizioni (fumo di sigaretta) per ogni paziente del gruppo

dei casi e di quelli dei controlli.

Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in

termini di prevalenza di k polmonare, rispetto

all’esposizione o meno al fumo (diretto) tra i due gruppi.

(10)

10

N

RICOVERATI CON ALTRE MALATTIE INDIPENDENTI

GLI STUDI CASO-CONTROLLO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA

ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO

MALATI

CAMPIONE

CONTROLLI

ESPOSTI

TUTTI

CASI

ESPOSTI

BASE OSPEDALIERA

Quesito:

FUMARE AUMENTA IL RISCHIO DI K POLMONARE?

N

RICOVERATI CON ALTRE MALATTIE INDIPENDENTI No K polmonare

GLI STUDI CASO-CONTROLLO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (casi) O ASSENZA (controlli) DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA

ESPOSIZIONE AL POTENZIALE FATTORE DI RISCHIO

MALATI K polmonare

CAMPIONE

CONTROLLI

ESPOSTI Fumavano?

TUTTI

CASI

ESPOSTI Fumavano?

BASE OSPEDALIERA

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GLI STUDI DI CASO-CONTROLLO

esposizione

esito

OSSERVAZIONE A RITROSO

I SOGGETTI SONO SELEZIONATI IN BASE ALLA PRESENZA (CASI) O ASSENZA (CONTROLLI)

DELLA MALATTIA E VIENE MISURATA LA PREGRESSA ESPOSIZIONE AL POTENZIALE

FATTORE DI RISCHIO

• Non permettono di misurare direttamente il rischio

• Permettono di studiare più esposizioni associate ad una stessa malattia

• Permettono di studiare malattie rare o con un lungo periodo di latenza

• Sono poco adatti per studiare esposizioni rare

• Il punto nodale è la comparabilità tra casi e controlli:

1. Selezione di controlli appropriati 2. Misura dell’esposizione pregressa

• Richiedono minor impegno di risorse

STUDI DI COORTE E CASO-CONTROLLO

passato

presente

futuro

O S S E R V A Z I I O N E A R I T R O S O

O S S E R V A Z I O N E L O N G I T U D I N A L E

STUDI DI COORTE STUDI DI CASO- CONTROLLO ESPOSIZIONE

ESITO

SPERIMENTAZIONE CLINICA

Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri

effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più medicinali sperimentali e/o a

studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione, con l’obiettivo di

accertarne la sicurezza e/o l’efficacia.

Monocentrica

Multicentrica: la sperimentazione clinica effettuata

in base ad un unico protocollo in più di un centro e

che pertanto viene eseguita da più sperimentatori

(12)

12 MEDICINALE SPERIMENTALE

Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o

come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che

sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori

informazioni sulla forma autorizzata

(13)

(14)

14

(15)

(16)

16

(17)

(18)

18

(19)

SPERIMENTAZIONE CLINICA

• FASE I (drug oriented): finalizzata a valutare la sicurezza (farmacovigilanza), tollerabilità (farmacocinetica) e la farmacodinamica di un farmaco sperimentale.

• FASE II (disease oriented): finalizzata a definire la dose terapeutica e l’efficacia terapeutica alla dose definita

• FASE III (patient oriented): finalizzata a valutare l’efficacia terapeutica/tollerabilità vs. il gold-standard (oppure placebo)

Dopo la Fase III il farmaco può ricevere la registrazione (FDA)

• FASE IV: farmaco-sorveglianza (il farmaco deve essere utilizzato per la stessa indicazione per cui è stato registrato)

SPERIMENTAZIONE CLINICA

RANDOMIZZATO CONTROLLATO (Fase III e IV)

• Randomizzato: ogni soggetto dello studio è assegnato in modo casuale (random) a ricevere uno fra i trattamenti in studio oppure il trattamento di controllo

• Controllato: L'andamento clinico del gruppo dei

pazienti che riceve il nuovo farmaco deve essere

paragonato (controllato) con quello di un gruppo di

confronto che non riceve il nuovo farmaco, ma deve

ricevere invece la miglior terapia disponibile (gold-

standard oppure placebo)

(20)

20 RCT

BACINO DI RECLUTAMENTO CAMPIONE

RANDOMIZZAZIONE GRUPPO di

TRATTAMENTO

GRUPPO di CONTROLLO

MAX SIMILITUDINE T0

% ESITI % ESITI

T1 CONFRONTO

RANDOMIZZAZIONE

- I partecipanti sono allocati in modo casuale ad uno dei trattamenti

ciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e che eventuali differenze negli esiti dipendano dal tipo di intervento assegnato

serve per evitare il bias di selezione del campione - Processo di randomizzazione

- generazione delle liste veramente random (metodo valido: sequenze da computer)

- assegnazione occultata (lo sperimentatore non può prevedere il trattamento da assegnare: metodo migliore lista centralizzata)

RANDOMIZZAZIONE

- Randomizzazione semplice

basata sui numeri casuali

- Randomizzazione a blocchi bilanciati

si costituiscono blocchi di 4-6 pazienti all’interno dei quali si definisce una attribuzione casuale dei trattamenti (AABB, ABAB, BAAB, ecc.) e si randomizza il blocco

- Randomizzazione stratificata

il campione viene suddiviso in sottogruppi sulla base per esempio delle caratteristiche cliniche che si pensa possano influenzare l’effetto del trattamento in studio, quindi si procede alla randomizzazione degli strati

(21)

CECITA’

Serve per prevenire il bias di prestazione e di rilevazione

Rationale:

- il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto

- i medici potrebbero evitare al paziente un trattamento che non considerano utile al paziente

- i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente sapendo quale trattamento ha ricevuto

- cecità del paziente ( singolo cieco )

- cecità del medico che applica la terapia ( doppio cieco )

- cecità di chi rileva gli esiti ( triplo cieco )

CONTENIMENTO DELLE PERDITE

- Il follow-up deve essere il più possibile completo, cioè riguardare tutti i pazienti entrati nello studio - Se sono persi al follow-up > 20% dei pazienti, i

risultati non sono attendibili

- I pazienti devono essere analizzati nel gruppo di assegnazione cioè devono essere evitate esclusioni dopo la randomizzazione e si deve effettuare l’analisi intention to treat

Intention to treat analysis

Tutti i pazienti randomizzati devono essere analizzati nel gruppo a cui sono stati assegnati, indipendentemente dal fatto che vi siano rimasti fino alla fine dello studio

- Riflette l’efficacia del trattamento in condizioni reali - Evita l’autoselezione in base ai benefici e ai fattori

prognostici

- Preserva la confrontabilità dei gruppi mantenendo lo schema di randomizzazione iniziale

- E’ una analisi conservativa che sottostima gli effetti

(favorevoli o non favorevoli)

(22)

22 Pazienti che non aderiscono al trattamento assegnato

Follow up completo Si conoscono gli esiti

Intention to treat analysis

Follow up incompleto Non si conoscono gli esiti Devono essere ugualmente

inclusi nell’analisi Analisi del caso peggiore Se la perdita è del 20% i

risultati sono comunque inaffidabili

Analisi del caso peggiore

Vengono attribuiti gli esiti “artificialmente”

- Pazienti persi al trattamento: esito negativo - Pazienti persi al controllo: esito positivo

Se questa analisi conferma i risultati, lo studio è attendibile

DURATA DEL FOLLOW-UP

Il follow-up deve essere sufficientemente lungo da permettere di osservare l’esito

UGUAGLIANZA DEI CO-TRATTAMENTI

I gruppi dovrebbero essere trattati in modo

uguale ad eccezione dell’intervento sperimentale

(23)

DIMENSIONE DEL CAMPIONE

La dimensione di uno studio è cruciale per determinare la significatività statistica dei risultati e deve essere calcolata a priori in base ad alcuni parametri:

- la minima differenza che si vuole rilevare tra i 2 trattamenti

- il livello di significatività voluto per respingere l’ipotesi che i due trattamenti siano uguali (ipotesi nulla) convenzionalmente alfa=0.05

- il valore della potenza dello studio, ossia la probabilità di trovare significativa la differenza di cui sopra convenzionalmente 1-beta (0.20)=80%

- la frequenza dell’esito nel gruppo controllo

Errore alfa o di I tipo

- Consiste nel concludere che c’è una differenza tra i trattamenti, quando questa non esiste

- Il livello di significatività accettato è 0.05, cioè si pone convenzionalmente che una differenza non sia dovuta al caso se p0.05

Rischio del 5% di concludere che A<>B quando in realtà A=B

Errore beta o di II tipo

- Consiste nel concludere che non vi è differenza significativa tra 2 misure quando in realtà questa esiste

- Questo errore è convenzionalmente = 0.20 ovvero corro il rischio del 20% di concludere che A=B quando in realtà A<>B

1-errore beta= potenza dello studio

(24)

24 TIPOLOGIA DI PAZIENTI

Descrizione dei

-Criteri di inclusione/esclusione (giovani, comorbidità, etc.) -Criteri di diagnosi

-Popolazione da cui è stato scelto il campione

SCHEMA DI TRATTAMENTO

-Dosi e vie di somministrazione -Tipologia dei co-trattamenti

SETTING

(es. ambulatoriale, ospedale di II livello)

OUTCOMES

SCELTA DEGLI OUTCOMES

Esiti determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (hard) - Mortalità

- Disabilità - Qualità della vita

Esiti determinati in modo meno certo (soft; surrogati o sostitutivi)

- Misura di laboratorio

- Segno strumentale (es. riduzione massa tumorale).

Gli esiti surrogati non sempre sono buoni predittori dell’esito principale

L’uso di un farmaco nella pratica clinica dovrebbe basarsi su dimostrazioni di efficacia del farmaco sperimentale in relazione ad esiti hard

RILEVANZA DEI RISULTATI MISURE

-Misure descrittive degli esiti

-Misure di confronto degli esiti (esprimono

l’efficacia del trattamento)

(25)

MISURE DESCRITTIVE Misure assolute

- Frequenza assoluta: n° di soggetti con evento

Misure relative

- Frequenza relativa: rapporto tra n° di soggetti con evento e totale dei soggetti del singolo gruppo

- Control Event Rate (CER) - Experimental Event Rate (ERR)

- Odds: rapporto tra n° di soggetti con evento e soggetti senza evento del singolo gruppo

MISURE DESCRITTIVE DEGLI ESITI

500 500

480 460

Vivi

20 40

Morti

Gruppo Sperimentale Gruppo Controllo

Frequenza assoluta= 40 20

Frequenza relativa= 40/500=0.08 (CER) 20/500=0.04 (EER)

Odds= 40/460=0.09 20/480=0.04

MISURE DI CONFRONTO DEGLI ESITI Significatività statistica

La significatività statistica p<0.05 ci informa che la differenza trovata non è dovuta al caso, ma non ci informa sull’entità della differenza

Misure di importanza clinica

Esprimono le differenza statisticamente significative in una maniera clinicamente utile

Misure Assolute

- Rischio assoluto

- Riduzione assoluta del rischio - Aumento assoluto del rischio

Misure Relative

- Rischio Relativo

- Riduzione Relativa del Rischio - Aumento Relativo del Rischio

- Odd Ratio: rapporto degli odds dei 2 gruppi

(26)

26 MISURE ASSOLUTE DI CONFRONTO DEGLI ESITI

Riduzione assoluta del rischio (ARR):

La differenza in valore assoluto del tasso di eventi (frequenze relative) tra gruppo di controllo CER e gruppo sperimentale EER

ARR = CER-EER

Aumento assoluto del rischio (ARI):

Differenza in valore assoluto del tasso di eventi (negativi) tra gruppo sperimentale EER e gruppo di controllo CER

ARI = EER-CER

MISURE RELATIVE DI CONFRONTO DEGLI ESITI

Rischio relativo (RR):

Rapporto tra il rischio di un evento (frequenza relativa) nel gruppo sperimentale e quello del gruppo di controllo

RR = EER/CER

Riduzione relativa del rischio (RRR):

Riduzione dell’Incidenza di un evento DOVUTA AL TRATTAMENTO rispetto al gruppo di controllo

RRR = CER-EER/CER (ARR/CER)

ODDS RATIO (OR):

Rapporto delle odds dell’evento nei due gruppi OR = ODDS(sperimentale)/ODDS(controllo)

INTERPRETAZIONE DELLE MISURE RELATIVE

Rischio relativo (RR):

RR > 1 significa che il trattamento è sfavorevole RR < 1 significa che il trattamento è favorevole RR = 1 nessuna differenza

ODDS RATIO (OR): corrisponde al RR se la frequenza degli eventi è bassa

OR > 1 significa che il trattamento è sfavorevole

OR < 1 significa che il trattamento è favorevole

OR = 1 nessuna differenza

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SPERIMENTAZIONE CLINICA COMMISSIONATA

Trattasi di studio commissionato da un Promotore esterno (ex. ditta farmaceutica committente)

SPERIMENTAZIONE CLINICA SPONTANEA

Trattasi di studio proposto dalla UO o da un Dipartimento o da un singolo sperimentatore

ELEMENTI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA Promotore della sperimentazione

Sperimentatore Dossier per lo sperimentatore

Protocollo Soggetto Consenso informato

Comitato Etico Autorità Competente

Monitor

PROMOTORE DELLA SPERIMENTAZIONE Una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di

avviare, gestire e/o finanziare una

sperimentazione clinica

(28)

28 SPERIMENTATORE

Un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni, responsabile dell’esecuzione della sperimentazione clinica

in un dato centro. Se la sperimentazione è svolta da un gruppo di persone nello stesso

centro, lo sperimentatore responsabile del gruppo è definito “sperimentatore

principale”

DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE La raccolta di dati clinici e non clinici sul

medicinale o sui medicinali in fase di sperimentazione che sono pertinenti per lo

studio dei medesimi nell’uomo

PROTOCOLLO

Il documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione,

la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione della sperimentazione, il termine “protocollo” comprende il protocollo,

le versioni successive e le modifiche dello

stesso

(29)

SOGGETTO

La persona che partecipa a una sperimentazione clinica, sia come

destinataria del medicinale in sperimentazione sia come controllo

CONSENSO INFORMATO

La decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa

spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della

sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione appropriata. La decisione è espressa da un

soggetto capace di dare il consenso, ovvero, qualora si tratti di una persona che non è in grado di farlo, dal suo

rappresentante legale o da un’autorità, persona o organismo nel rispetto delle disposizioni normative vigenti in materia. Se il soggetto non è in grado di scrivere, può in via eccezionale fornire un consenso orale alla presenza

di almeno un testimone, nel rispetto della normativa vigente

COMITATO ETICO

Un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la

tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia

di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i

soggetti e per ottenerne il consenso informato

(osservazione della Buona Pratica Clinica)

(30)

30 LA BUONA PRATICA CLINICA La Buona Pratica Clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, risonosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della S.C. con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e assicura la credibilità dei dati concernenti la S.C. stessa.

AUTORITA’ COMPETENTE

- Il direttore generale o il responsabile legale delle strutture sanitarie pubbliche o delle strutture equiparate

a quelle pubbliche, come individuate con decreto del Ministro della salute, ove si svolge la sperimentazione

clinica

- Il Ministero della salute (casi particolari) - L’ Istituto superiore di sanità (casi particolari)

MONITOR

La persona che effettua il Monitoraggio dello studio, ovvero l’attività di supervisione di uno studio clinico per garantire che questo venga effettuato, registrato e relazionato in osservanza

del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP), della GCP e delle disposizioni

normative applicabili

(31)

MONITORAGGIO DELLO STUDIO FINALITA’

La finalità del monitoraggio di uno studio è di verificare che:

- I diritti ed il benessere dei soggetti siano tutelati

- I dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi e verificabili per mezzo dei documenti originali

- La conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo / emendamenti approvati, alla GCP e alle disposizioni normative applicabili

MONITORAGGIO DELLO STUDIO MONITOR

- I responsabili del monitoraggio devono essere nominati dal Promotore (Sponsor nel caso sia presente)

- I responsabili del monitoraggio devono essere addestrati in modo appropriato e devono avere la conoscenza scientifica e/o clinica richiesta per monitorare la sperimentazione adeguatamente. Le qualifiche degli addetti devono essere documentate

- I responsabili del monitoraggio devono possedere un’

approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione, del protocollo, del modulo per il consenso informato scritto, di ogni altra informazione scritta destinata ai soggetti, delle SOP dello sponsor, della GCP e delle disposizioni normative applicabili

MONITORAGGIO DELLO STUDIO MONITOR

E’ responsabilità del monitor garantire che la sperimentazione venga condotta e

documentata in modo appropriato

(32)

32 MONITORAGGIO DELLO STUDIO MONITOR

Il monitor deve verificare che:

- Lo sperimentatore sia in possesso di qualifiche e risorse adeguate e che queste rimangano tali per tutta la durata dello studio

- Le strutture, compresi i laboratori, le strumentazioni ed il personale siano idonei all’ appropriata conduzione della sperimentazione

- Lo sperimentatore segua il protocollo approvato e tutti gli eventuali emendamenti approvati dal Comitato Etico competente

- Tutti i pazienti che partecipano allo studio abbiano espresso il consenso informato, che il processo per l’ottenimento dello stesso sia conforme a quanto richiesto dalla GCP e dal CE e che sia stato ottenuto prima della partecipazione di ogni soggetto alla sperimentazione

MONITORAGGIO DELLO STUDIO MONITOR

- Lo sperimentatore stia reclutando solo soggetti idonei - I documenti originali e altre registrazioni della sperimentazione siano accurati, completi, costantemente aggiornati e conservati

- Le schede raccolta dati siano compilate accuratamente - I dati riportati siano veritieri ed accurati (SDV)

- Il materiale dello studio sia debitamente conservato e contabilizzato

- Tutti gli eventi avversi/reazioni avverse siano correttamente documentati e riportati

- La documentazione dello studio sia correttamente archiviata

- Comunicare allo sperimentatore il mancato rispetto del protocollo delle SOP e della GCP

MONITORAGGIO DELLO STUDIO La frequenza del monitoraggio dipende dagli obiettivi, dalla finalità, dalla complessità e dalla

dimensione campionaria dello studio In particolari circostanze la corretta conduzione

della sperimentazione può essere garantita dal monitoraggio centralizzato, in associazione a training, riunioni degli sperimentatori, disponibilità

di procedure scritte

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MONITORAGGIO DELLO STUDIO SOURCE DOCUMENT VERIFICATION Processo che consente di confermare che i

dati riportati nella CRF riflettono accuratamente le informazioni registrate nei

documenti originali Scopo

- documentare l’esistenza del soggetto - convalidare l’integrità dei dati di studi

raccolti

MONITORAGGIO DELLO STUDIO SOURCE DOCUMENT VERIFICATION I documenti originali sono documenti clinici / ospedalieri / ambulatoriali che verificano:

- l’ esistenza del soggetto in studio, - un esame e/o un’ osservazione,

- la somministrazione del prodotto in sperimentazione

MONITORAGGIO DELLO STUDIO DOCUMENTI ORIGINALI

Documenti, dati e registrazioni originali (ad

esempio: cartelle ospedaliere, registri clinici e

amministrativi, note di laboratorio, memoranda,

diari dei soggetti o schede di valutazione,

registrazioni della distribuzione del farmaco, dati

registrati mediante strumentazione automatizzata,

copie e trascrizioni certificate dopo verifica della

loro aderenze all’ originale, microfiches, negativi

di fotografie, microfilm e supporti magnetici,

radiografie, fascicoli dei soggetti e registrazioni

conservate nella farmacia, nei laboratori e nei

dipartimenti medico-tecnici coinvolti nello studio

clinico)

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34 EVENTO/REAZIONE AVVERSA

Evento avverso: qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto casuale con questo trattamento

Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata

EVENTO/REAZIONE AVVERSA

Evento avverso serio o reazione avversa seria: qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita

Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di natura e gravità non prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto (per es. a quelle riportate nel dossier per lo sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del prodotto)

LA RICERCA SPERIMENTALE STUDIO DI ACCURATEZZA

DIAGNOSTICA

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Standards for Reporting Diagnostic Accuracy-STARD

Il Reclutamento dei soggetti inclusi è basato su una Serie Consecutiva di Pazienti (Prospettico) Il Test di Riferimento Diagnostico Deve essere applicato a Tutti i soggetti inclusi nel confronto L’intervallo di Esecuzione dei due tests (gold standard e test da validare) deve essere sufficientemente breve da escludere ragionevolmente un cambiamento della condizione da diagnosticare

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L’esecuzione/interpretazione del test deve avvenire in assenza della conoscenza di altri dati clinici

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44 - Pre-test Probability (Probabilità che il Pz abbia la malattia sui dati di letteratura oppure su ns esperienza con gold standard)

(VP+FN)/(VP+FN+FP+VN)

- Pre-test odds

Prevalence/(1-Prevalence)

- Post-test-odds