RISULTATI
Dal Gennaio 2004 al Giugno 2013, 1034 pazienti con diagnosi istologica di carcinoma mammario sono state sottoposte ad intervento di Mastectomia radicale modificata o Mastectomia totale semplice, seguito (279 pazienti) o meno (755 pazienti) da PMRT.
Le caratteristiche dei pazienti, del tumore e delle terapie sistemiche effettuate sono descritte nella Tabella 1.
Tabella 1. Caratteristiche delle pazienti, dei tumori e delle terapie sistemiche effettuate.
Caratteristiche PMRT No PMRT N° pazienti 279 755 Età Mediana 56,00 55,00 <40 23 50 ≥40 253 702 Dati mancanti 3 3
Mastectomia per recidiva
Sì 8 32 No 271 723 Istologia Infiltrante 257 611 In situ 22 110 Dati mancanti 0 34 pT T1-‐T2 172 616 Localmente avanzato 87 47 Dati mancanti 19 95 Invasione linfo-‐vascolare Sì 83 69 No 196 686 Numero lesioni Multicentrico 43 110 Multifocale 100 291 Unica lesione 136 354
Caratteristiche PMRT No PMRT Stato linfonodale N0-‐N1 113 638 N2-‐N3 158 9 Dati mancanti 8 108 N° linfonodi N1 1 11 80 2 17 57 3 17 16 Infiltrazione perilinfonodale Sì 91 22 No 180 625 Dati mancanti 8 108 Caratteristiche PMRT No PMRT Parametri biologici Triplo negativo 21 53 ER+/PgR+ 220 510
ER-‐/PgR-‐ e HER+3 15 41
Dati mancanti 23 151 Stato HER-‐b2-‐neu Iperespresso 49 96 Non iperespresso 213 540 Dati mancanti 17 119 CT neoadiuvante Sì 96 76 No 183 679 CT adiuvante Sì 207 384 No 72 371 OT adiuvante Sì 227 514 No 52 241
Il follow-‐up medio e mediano è stato rispettivamente di 42,6 mesi e 35 mesi (range: 2-‐121 mesi) e l’età media e mediana di 57 e 55 anni (range: 26-‐94 anni).
Complessivamente soltanto 40 pazienti (3,9%) sono state sottoposte a chirurgia radicale per recidiva dopo chirurgia conservativa mentre 998 pazienti (96,1%) per prima presentazione di malattia; inoltre, 132 pazienti (13%) sono risultate affette da un carcinoma in situ contro 868 pazienti (84%) che sono risultate invece affette da carcinoma infiltrante.
La percentuale di pazienti con T1-‐2 è stata dell’ 85,4% contro il 14,6% di T3-‐4; inoltre 143 pazienti (14,8%) presentavano una forma multicentrica di malattia, 391 pazienti (37,8%) una forma multifocale e 490 pazienti (47,4%) lesione unica.
La percentuale di pazienti con stadio di malattia linfonodale N0-‐1 è risultata invece dell’82% contro il 18% dei pazienti con N2-‐3.
Complessivamente il 70,5% delle pazienti era affetto da malattia che esprimeva recettori ormonali, il 7% da malattia triplo negativa o “Basal like” ed il 5,4% presentava malattia con recettori ormonali negativi associata però ad iperespressione di c-‐HER-‐b2 neu. La percentuale totale di pazienti analizzate affette da malattia con overespressione o amplificazione mediante metodica FISH di c-‐HER-‐b2 neu è risultata essere del 14%.
Infine il trattamento chemioterapico è stato effettuato in regime neoadiuvante in 176 pazienti (16,6%) e come terapia adiuvante in 591 pazienti (57,1%), mentre l’ormonoterapia adiuvante è stata eseguita in 741 pazienti (72%) ed il Trastuzumab in 145 pazienti (14%).
Pazienti non sottoposte a PMRT
I risultati dell’analisi univariata e multivariata per il LCR, DMFS e CSS sulle 755 pazienti non sottoposte a PMRT sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2 Analisi uni e multivariata per il LCR, DMFS e CSS nel gruppo non sottoposto a PMRT
No PMRT Analisi Univariata Analisi Multivariata
LCR
Variabile P HR IC 95% P HR IC 95%
Età (<40; ≥40) 0,810
Istologia (Infiltrante; Tis) 0,319
T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,003 5,284 1,746-‐15,99 0,837 LVI 0,180 Stato linfonodale (N0-‐1; N2-‐3) <0,0001 11,76 3,440-‐40,21 0,202 Numero lnf N1 (1; 2; 3) 0,341 Infiltrazione perilinfonodale 0,018 4,396 1,286-‐15,03 0,151 Triplo negativo <0,0001 8,611 3,280-‐22,61 <0,0001 12,31 3,938-‐38,47
Stato HER b2-‐neu (1-‐2; 3) 0,417
OT* 0,025 0,411 0,188-‐0,886
DMFS
Età (<40; ≥40) 0,039 0,458 0,219-‐0,960 0,004 0,317 0,146-‐0,689
Istologia (Infiltrante; Tis) 0,178
T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,001 3,835 1,789-‐8,218 0,405 LVI 0,007 2,264 1,256-‐4,080 0,045 2,052 1,017-‐4,141 Stato linfonodale (N0-‐1;N2 3) 0,011 4,501 1,403-‐14,44 0,294 Numero lnf N1 (1; 2; 3) 0,917 Infiltrazione perilinfonodale 0,049 2,519 1,004-‐6,923 0,024 3,176 1,165-‐8,653 Triplo negativo <0,0001 4,076 1,977-‐8,404 <0,0001 4,750 2,237-‐10,09
Stato HER b2-‐neu (1-‐2; 3) 0,104
OT* 0,484
CSS
Età (<40; ≥40) 0,929
Istologia (Infiltrante; Tis) 0,857
T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,019 4,753 1,293-‐17,47 0,042 14,60 1,102-‐193,4 LVI 0,031 4,334 1,144-‐16,40 0,965 Stato linfonodale (N0-‐1; N2-‐3) 0,077 4,428 0,851-‐23,00 0,299 Numero lnf N1 (1; 2; 3) n.v. Infiltrazione perilinfonodale 0,049 5,478 0,991-‐30,28 0,960 Triplo negativo 0,169
Stato HER b2-‐neu (1-‐2; 3) 0,496
OT* 0,673
All’analisi univariata per il LRC è emerso che i principali fattori correlati ad un aumentato rischio di sviluppo di recidive loco-‐regionali sono rappresentati dalle dimensioni del T
(HR, 5.284; 95% CI, 1.746-‐15.99; p=0.003), dallo status linfonodale (HR, 11.76; 95% CI, 3.440-‐ 40.21; p=<0.0001), dalla presenza di infiltrazione neoplastica perilinfonodale (HR, 4.396; 95% CI, 1.286-‐15.03; p=0.018) e dallo status di triplo negativo (HR, 8.611; 95% CI, 3.280-‐ 22.61; p = <0.0001).
La terapia ormonale, analizzata soltanto come fattore indipendente (analisi univariata), è risultata essere associata ad un beneficio in termini di riduzione del rischio di ricaduta locoregionale (HR, 0,411; 95% CI, 0,188-‐0,896; p=0,025).
L’età, l’istologia (infiltrante vs in situ), la presenza di invasione linfovascolare, il numero di linfonodi coinvolti nelle pazienti pN1 e l’iperespressione di c-‐erb-‐b2 neu non sono risultati statisticamente significativi nel LCR.
Complessivamente il numero di pazienti che ha sviluppato recidiva locale è stato 26 (3,4%), 18 pazienti su parete toracica (2,4%), 6 su drenaggi linfonodali (0,8%) e 2 su entrambe le sedi (0,2%).
L’intervallo di tempo medio e mediano tra l’intervento chirurgico e la diagnosi di recidiva locoregionale è stato rispettivamente di 21 mesi e 18 mesi.
L’analisi univariata per la DMFS ha mostrato una correlazione significativa con l’età (HR, 0,458; 95% CI, 0,219-‐0,960; p=0,039), le dimensioni del T (HR, 3.835; 95% CI, 1.789-‐8.218; p = 0.001), la presenza di invasione linfovascolare (HR, 2.264; 95% CI, 1.256-‐4.080; p = 0.007), lo status linfonodale (HR, 4.501; 95% CI, 1.403-‐14.44; p = 0.011), la presenza di infiltrazione neoplastica perilinfonodale (HR, 2.519; 95% CI, 1.004-‐6.923; p = 0.049) ed infine con lo status di triplo negativo (HR, 4.076; 95% CI, 1.977-‐8.404; p = <0.0001).
All’analisi multivariata hanno mantenuto significatività statistica l’età (HR, 0,317; 95% CI, 0,146-‐0,689; p=0,004), la presenza di invasione linfovascolare (HR, 2.052; 95% CI, 1.017-‐ 4.141; p = 0.045), l’infiltrazione neoplastica perilinfonodale (HR, 3.176; 95% CI, 1.165-‐8.653; p = 0.024) e lo stato triplo negativo (HR, 4.750; 95% CI, 2.237-‐10.09; p = <0.0001).
L’istologia infiltrante o in situ, il numero di linfonodi coinvolti nelle pazienti pN1 e l’iperespressione di c-‐erb-‐b2 neu non sono risultati statisticamente significativi nella DMFS. Complessivamente il numero di pazienti che ha sviluppato progressione sistemica di malattia è stato di 68 (9%); l’intervallo di tempo medio e mediano tra l’intervento chirurgico e lo sviluppo di metastasi a distanza è stato di 29,3 mesi e 23 mesi rispettivamente.
di invasione linfovascolare (HR, 4,334; 95% CI, 1,144-‐16,40; p=0,031) e la presenza di infiltrazione perilinfonodale (HR, 5,478; 95% CI, 0,991-‐30,28; p= 0,049); in particolare, la dimensione del T ha mantenuto un valore significativo anche alla successiva analisi multivariata (HR, 14,6; 95% CI, 1,102-‐193,4; p=0,042).
Il numero di pazienti complessivamente decedute in questo gruppo è stato di 26 (3,4%); di queste 19 morti sono risultate causa-‐specifiche (2,5%) e 7 sono da attribuirsi ad altre comorbidità.
Pazienti sottoposte a PMRT
Il confronto dei risultati ottenuti tra il gruppo “PMRT” e “non PMRT” sono riportati nella Fig.1.
Fig.1 Curve di controllo locoregionale (LCR), sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e sopravvivenza totale cancro-‐specifica (CSS) in relazione alla PMRT (Kaplan-‐Meier)
Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di LCR e CSS tra le pazienti sottoposte a PMRT e quelle non sottoposte a PMRT (p=0,061 e p=0,628 Log-‐ Rank Test) mentre è stata riscontrata una differenza significativa in termini di DMFS (p<0,001) a favore del gruppo di pazienti non sottoposte a PMRT.
Delle 279 pazienti sottoposte a PMRT, 77 sono state sottoposte a P-‐PMRT e 202 a PL-‐PMRT. I risultati in termini di LCR e CSS hanno mostrato rispettivamente un trend verso la significatività statistica che non è stata però raggiunta in maniera definitiva (p=0,069 Log-‐ Rank Test) ed una differenza statisticamente significativa (p=0,036 Log-‐Rank Test) a favore del gruppo sottoposto a PL-‐PMRT (Fig.2).
Non è stata invece riscontrata una differenza statisticamente significativa per la DMFS (p=0,918). (Fig.2).
Fig.2 Curve di probabilità di controllo locoregionale (LCR), sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e sopravvivenza totale cancro-‐specifica (CSS) per le pazienti sottoposte a PMRT su parete vs PMRT su parete e drenaggi linfatici
I risultati dell’analisi uni-‐ e multivariata per il LCR, DMFS e CSS sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3 Analisi uni-‐ e multivariata per il LCR, DMFS e CSS nel gruppo sottoposto a PMRT
PMRT Analisi Univariata Analisi Multivariata
LCR
Variabile P HR IC 95% P HR IC 95%
T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,025 2,997 2,050-‐24,87 0,105 Stato linfonodale (N0-‐1; N2-‐3) 0,111 Infiltrazione perilinfonodale 0,218 Triplo negativo 0,005 6,207 1,735-‐22,21 0,042 4,154 1,054-‐16,37 OT* 0,002 0,237 0,093-‐0,602 DMFS Età (<40; ≥40) 0,180 T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,004 2,408 1,324-‐4,378 0,085 1,811 0,920-‐3,563 LVI 0,120 Stato linfonodale (N0-‐1; N2-‐3) 0,877 Infiltrazione perilinfonodale 0,973 Triplo negativo 0,004 4,008 1,560-‐10,30 0,015 3,459 1,278-‐9,363 CSS T stage (T1-‐2; T3-‐4) 0,072 2,583 0,917-‐7,273 0,587 LVI 0,026 2,764 1,130-‐6,672 0,149 Stato linfonodale (N0-‐1; N2-‐3) 0,022 0,294 0,104-‐0,835 0,208 Infiltrazione perilinfonodale 0,821
All’analisi univariata per il LRC, le dimensioni del T e lo stato triplo negativo sono risultati correlati ad un maggior rischio di ricaduta locale (HR 2,997; IC 95% 1,145-‐7,844; p=0,025 e HR 6,207; 95% IC 95% 1,735-‐22,21; p=0,005) mentre la successiva analisi multivariata ha mantenuto la significatività statistica soltanto per lo status di triplo negativo (HR 4,154; 95% CI 1,054-‐16,37; p= 0,042).
Il numero di pazienti che hanno sviluppato recidiva locoregionale è stato di 18 (6,4%), di cui 12 su parete toracica (4,3%), 4 su stazioni di drenaggio linfonodale (1,4%) e 2 su parete e linfonodi (0,7%).
Tra le 12 pazienti che hanno sviluppato una recidiva sulla parete toracica, 8 avevano ricevuto RT solo sulla parete toracica e 4 sia sulla parete toracica che sui drenaggi linfatici.
Tra le 4 pazienti che hanno sviluppato recidiva sui drenaggi linfatici, soltanto 1 paziente era stata sottoposta a RT sulla parete toracica mentre le altre 3 avevano ricevuto la RT sia sulla parete che sui drenaggi.
Infine, delle 2 pazienti che hanno sviluppato una recidiva contemporaneamente sulla parete e sui drenaggi linfatici entrambe erano state sottoposte a RT su parete e drenaggi.
L’intervallo di tempo medio e mediano tra l’intervento chirurgico e la diagnosi di recidiva è stato di 20 e 16 mesi rispettivamente.
Analogamente a quanto osservato per il gruppo di pazienti non sottoposte a PMRT la terapia ormonale, analizzata come fattore indipendente (analisi univariata) è risultata essere associata ad un minor rischio di sviluppo di recidiva locoregionale (HR, 0,237; 95% CI, 0,088-‐ 0,987; p=0,002).
Anche l’analisi univariata per la DMFS ha confermato una correlazione significativa con le dimensioni del T (HR, 2.408; 95% CI, 1.324-‐4.378; p = 0.004) e lo stato di triplo negativo (HR, 4.008; 95% CI, 1.560-‐10.298; p = 0.004) e la successiva analisi multivariata ha confermato la significatività statistica per lo stato di triplo negativo (HR, 3,459; 95% CI, 1,278-‐9,363; p = 0.015) che viene persa invece dalla dimensione del T (p=0,085).
Complessivamente il numero di pazienti che ha sviluppato progressione sistemica di malattia è stato di 53 (19%); l’intervallo di tempo medio e mediano tra l’intervento chirurgico e lo sviluppo di metastasi a distanza è stato di 31,6 mesi e 28 mesi rispettivamente.
Infine, all’analisi univariata sono risultati significativamente correlati alla CSS la presenza di invasione linfovascolare (HR, 2,764; IC 95% 1,130-‐6,672; p=0,026) e la status linfonodale (HR, 0,294; IC95% 0,104-‐0,835; p=0,022); entrambi i fattori hanno perso la significatività alla successiva analisi multivariata (p=0,149 e p=0,208).
Il numero di pazienti decedute in questo gruppo di pazienti è stato di 24 (8,6%); di queste, 23 morti sono da correlarsi specificatamente alla patologia tumorale (8,2%) e 1 ad altra comorbidità.
