Profilassi PONV in Chirurgia della Tiroide: Droperidolo vs Ondansetron

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA

CHIRURGICA, MEDICA, MOLECOLARE ED

AREA CRITICA

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia

Tesi di laurea

Profilassi PONV in Chirurgia della Tiroide:

Droperidolo VS Ondansetron

Relatore: Candidato:

Chiar.mo Prof. Francesco Giunta Fiorella Santoro

Correlatore:

Dice Nelson Mandela, “E’ la nostra luce e non la nostra ombra quella che ci spaventa di più”.

La nostra luce è quella che ci sfida, ci impegna, ci sfinisce e ci insegna a vivere ogni giorno.

Alla mia luce, va il mio primo grazie.

INDICE

1.

INTRODUZIONE……….

1.1 Meccanismi fisiopatologici della PONV..………...

1.2 Fattori di rischio………...

1.3 Scores per la valutazione del rischio……….………

1.4 Anti-emetici……….………..

2.

IL NOSTRO STUDIO……… ..

2.1

Materiali e metodi……….

2.2

Risultati……….

2.3

Discussione………...

BIBLIOGRAFIA

1. INTRODUZIONE

PONV è un acronimo che sta per “Post-operative Nausea and Vomiting” ovvero qualsiasi episodio di nausea o vomito, che si verifichi nelle 24-48 ore successive all’intervento chirurgico.

Già dal 1840, con l’introduzione dell’anestesia generale, fu evidente che nausea e vomito fossero effetti indesiderati comuni della “surgical recovery”, la fase di convalescenza.

Ci sono diverse stime sull’incidenza della PONV, risultato della diversità dei gruppi di pazienti analizzati: l’incidenza più spesso riportata è del 30%, in pazienti chirurgici sottoposti ad anestesia generale, incidenza che può salire fino all’80% in pazienti con fattori di rischio e in assenza di profilassi.1

La PONV è una problematica che riguarda anche le procedure chirurgiche ambulatoriali ed eseguite in regime di day-hospital: il 17% e l’8% dei pazienti sottoposti a questo tipo di chirurgia presenta rispettivamente nausea e vomito dopo la dimissione, condizione chiamata PDNV ( Post-dicharge Nausea and Vomiting).2

La PONV è uno degli aspetti della convalescenza che non devono essere sottovalutati. Lo sforzo compiuto durante il vomito può essere responsabile da solo dello sviluppo di complicanze a livello del sito chirurgico quali sanguinamenti, formazione di ematomi, deiscenza della ferita chirurgica; inoltre il vomito può condurre allo sviluppo di complicanze sistemiche: disidratazione, squilibri elettrolitici, polmonite ab ingestis e pneumotorace.3 Tutto questo può a sua volta portare ad un incremento dei tempi di degenza e del numero delle riammissioni in ospedale, con conseguente incremento della spesa sanitaria.4

Ma, l’aspetto senza dubbio più importante, è l’effetto sul grado di benessere del paziente nel post-operatorio e l’insoddisfazione di questi nei confronti delle procedure chirurgiche ed anestesiologiche: da questionari somministrati ai pazienti nel pre-operatorio, in cui si chiedeva di mettere in ordine, dal più al meno temuto, diversi effetti indesiderati del decorso post-operatorio, è emerso che i pazienti temono di più lo sviluppo della nausea e del vomito operatori che il dolore post-operatorio e che, per evitarli, sarebbero disposti a spendere la maggiore somma di danaro.5, 6

Questi dati dicono molto sull’importante contributo della PONV al discomfort post-operatorio del paziente chirurgico. Da ciò, deriva l’importanza di una adeguata profilassi, che coniughi l’esigenza di ridurre l’incidenza della PONV con i costi che l’esecuzione della profilassi stessa implica, sia in termini di spesa sanitaria, sia in termini biologici, pensando agli effetti avversi dei farmaci utilizzati.

Figura 1. Fasi e stimoli della PONV/PDNV:Anestetici volatili e oppioidi EV contribuiscono allo sviluppo di PONV,

che è definita da molti autori come nausea e vomito sviluppati nelle Recovery Rooms o in reparto di degenza; la PDNV è maggiormente legata all’utilizzo di oppioidi per l’analgesia. Questo modello e le sue tempistiche subiscono variazioni, a seconda del tipo di chirurgia.

1.1 Meccanismi fisiopatologici della PONV

Il vomito è l’espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso la bocca, non necessariamente preceduto da nausea; la nausea è la sensazione avvertita dal soggetto di vomito imminente, non necessariamente seguita da vomito.

Nausea e vomito sono quindi due diverse entità e questa distinzione è avvalorata dalla diversa risposta alla farmacoterapia.

FISIOPATOLOGIA DEL VOMITO

Il riflesso del vomito origina nel Tronco Encefalico.

Si parla comunemente di un “Centro del Vomito”: bisogna però sottolineare che, il locus preciso dei neuroni che integrano gli stimoli sensoriali e producono le risposte

Il Centro del Vomito può essere attivato direttamente da sostanze irritanti; oppure, indirettamente, attraverso quattro vie:

1. Fibre afferenti vagali provenienti dagli organi periferici: dall’orofaringe, dal tratto GI, dai reni, dal peritoneo e dai genitali; in particolare, a livello del tratto gastro-intestinale, sono stimolate da sostanze paracrine, soprattutto serotonina, rilasciate dalle cellule entero-endocrine in risposta alla manipolazione chirurgica e/o al rilevamento di farmaci e tossine nel lume GI.

2. Fibre afferenti dai Nuclei Vestibolari per attivazione dell’apparato vestibolare: i principali neurotrasmettitori di questa via sono l’istamina e l’acetilcolina. 3. Stimoli provenienti dalla CRTZ (Chemoreceptor Trigger Zone) e dall’Area

Postrema, organo circumventricolare, adiacente al NTS; quest’ area si caratterizza per l’assenza della barriera emato-encefalica: le cellule endoteliali dei suoi capillari non sono unite da giunzioni serrate né circondate da cellule gliali e sono, pertanto, facilmente permeabili, indipendentemente dalla liposolubilità e dalle dimensioni; da ciò la capacità di rilevare le tossine presenti nel torrente ematico e nel liquido cerebro-spinale. Molti sono i neurotrasmettitori implicati in questa via che è la principale mediatrice del vomito dopo somministrazione di morfina o apomorfina: serotonina soprattutto, ma anche dopamina, istamina, acetilcolina, sostanza P e adrenalina.

4. Vie corticali discendenti, per esempio dal lobo temporale e dall’amigdala; il sistema limbico in generale avrebbe un ruolo nello sviluppo della nausea e vomito anticipatori.

Dal Centro del Vomito attivato partono le vie efferenti motorie che innescano il riflesso del vomito. Queste vie sono rappresentate da:

1. 5°, 7°, 9°, 10° e 12° paio di nervi cranici, diretti al tratto GI alto; 2. nervo vago e nervi simpatici, diretti al tratto GI basso;

3. nervi spinali, diretti al diaframma e alla muscolatura addominale. 1, 7-9

Si ha, quindi, una fase di antiperistalsi in cui le contrazioni ritmiche che si verificano nel tratto digestivo sono dirette in senso craniale, piuttosto che in senso caudale. Queste onde di antiperistalsi cominciano dall’ileo e determinano, in pochi minuti, il passaggio del contenuto del piccolo intestino nel duodeno e nello stomaco. E’ per questo motivo che, avere lo stomaco vuoto, non preclude il verificarsi del vomito stesso. La distensione di queste porzioni del tratto GI genera, a sua volta, impulsi afferenti al Centro del Vomito, che, a questo punto, conducono a contrazioni della muscolatura intrinseca di stomaco e duodeno, al rilasciamento dello sfintere esofageo

inferiore e al passaggio del contenuto gastro-intestinale dallo stomaco all’esofago. Quindi, si contraggono i muscoli addominali e toracici e si ha il passaggio del vomito nella cavità orale, da cui viene espulso.8

Le connessioni esistenti tra il Centro del Vomito e le aree cerebrali associate con equilibrio, attività vasomotoria, respirazione e salivazione, spiegano perché vertigine, sudorazione, pallore, tachipnea e ipersalivazione accompagnano spesso il vomito.3

FISIOPATOLOGIA DELLA NAUSEA

La fisiopatologia della nausea è ancor più incerta rispetto a quella del vomito: un problema significativo nella sua comprensione è che essa non può essere misurata negli animali di laboratorio.

Diversamente dal vomito, la nausea si genera a livello corticale: può essere considerata come il riconoscimento cosciente dell’attivazione di un’area del tronco encefalico vicina o facente parte del Centro del Vomito, da parte di diversi tipi di stimoli, tra i quali quelli di tipo emotivo e dolorosi risultano essere particolarmente importanti. 9

Di recente, è stata utilizzata la Risonanza Magnetica Funzionale per vedere quali aree cerebrali si attivino nei pazienti con nausea: è emersa l’attivazione della parte dorsale del ponte ( probabilmente il Nucleo Parabrachiale), dell’amigdala e del putamen, prima che la nausea fosse riferita e, successivamente, l’attivazione anche di corteccia prefrontale, orbito-frontale, insulare e del cingolo, quando la nausea veniva riferita dal paziente.1, 10

In risposta alla stimolazione di queste aree si potrebbe verificare una disregolazione dei normali meccanismi di contrazione-rilasciamento con alterazioni della motilità gastrica, ridotta secrezione acida gastrica, aumentata salivazione, pallore, tachicardia, alternata sensazione di caldo e freddo.7

Figura 3. Vie nervose e farmacologia della PONV. (A) Vie cerebrali stimolate da anestetici volatili e oppioidi con

conseguente attivazione del riflesso del vomito. (B) Target farmacologici della PONV. (Vnu= nuclei vestibolari; AP= area postrema; NTS= nucleo del tratto solitario; PB= nucleo parabrachiale; Thal=talamo; Amy= amigdala; IC= corteccia insulare; ACC= corteccia cingolata anteriore; SC=corteccia somatosensoriale; µ= recettori per oppioidi; 5-HT3= recettori serotoninergici di tipo 3; D2= recettori dopaminergici di tipo 2; NK1= recettori per la tachichinina 1; H1= recettori istaminergici di tipo 1; M 3-5: recettori muscarinici di tipo 3-5).

1.2 Fattori di rischio per PONV

La PONV ha un’origine multifattoriale.

I fattori di rischio per il suo sviluppo possono essere suddivisi in tre gruppi : 1. fattori di rischio anestesia-correlati

2. fattori di rischio paziente-correlati 3. fattori di rischio chirurgia-correlati

FATTORI DI RISCHIO ANESTESIA- CORRELATI

L’utilizzo di anestetici volatili è il fattore di rischio per PONV anestesia-correlato più importante (OR 1.82): si tratta di un effetto dose-dipendente, che riguarda tutti gli anestetici volatili senza differenze e particolarmente importante da 2 a 6 ore dopo la chirurgia.4, 11, 12 9 Uno studio randomizzato ha riportato incidenze di PONV del 34, 33 e 33% dopo mantenimento con isoflurano, enflurano e sevoflurano rispettivamente e del 18% dopo mantenimento con propofol: questa importante differenza è legata tanto all’effetto pro-emetico degli anestetici volatili, quanto alle proprietà anti-emetiche del propofol.9, 13 Una metanalisi ha dimostrato di nuovo un’incidenza di PONV simile, dopo utilizzo di sevoflurano e desflurano (attualmente gli alogenati più utilizzati).9, 14

Altro fattore di rischio anestesia-correlato è la durata dell’anestesia (OR 1.46).11, 12

Importante anche l’utilizzo post-operatorio di oppioidi (OR 1.47): è anche questo un effetto dose-dipendente, indipendente dal tipo di farmaco utilizzato e la cui durata è tanto maggiore, quanto più a lungo vengono utilizzati oppioidi per il controllo del dolore nel periodo post-operatorio. Gli oppiodi svolgono la loro azione analgesica agendo a livello dei recettori centrali µ,κ e δ; tuttavia, l’azione periferica sui recettori intestinali inibisce il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni del plesso mesenterico e stimola i recettori µ con riduzione del tono muscolare e della peristalsi; il conseguente rallentato svuotamento gastrico e la distensione gastrica attivano chemiocettori e meccanocettori viscerali e la via serotoninergica che conduce a nausea e vomito. Questo spiega perché l’incidenza di PONV è minore quando si pratica l’anestesia regionale “opioid-free” e quando l’utilizzo di oppioidi per l’analgesia è ridotto mediante

Il protossido d’azoto può causare PONV in diversi modi: agendo sui recettori per oppioidi e dopaminergici; producendo cambiamenti pressumetrici nell’orecchio medio; diffondendo e determinando distensione intestinale.11

FATTORI DI RISCHIO PAZIENTE-CORRELATI:

Il sesso femminile è il fattore di rischio paziente-correlato più importante (OR 2.57), con un’incidenza 3 volte superiore rispetto al sesso maschile. Poiché questa differenza si ha con lo sviluppo puberale, si pensa che sia legata al diverso assetto ormonale. Sorprendentemente, la fase del ciclo mestruale non ha impatto sulla frequenza della PONV.9, 11, 12

una storia di PONV (OR 2.09) è il secondo fattore di rischio più importante;11,

12

lo status di non fumatore (OR 1.82)11, 12; in sostanza il fumo di sigaretta sarebbe un fattore protettivo, il cui meccanismo d’azione però non è chiaro. L’ipotesi più accreditata è che l’esposizione cronica agli idrocarburi policiclici aromatici, presenti nel fumo di sigaretta, possa indurre l’espressione epatica dell’isoforma CYP1A2 del citocromo P450, responsabile del metabolismo di diversi farmaci utilizzati in anestesia e l’isoforma CYP2E1, coinvolta nel metabolismo di fase 1 degli anestetici volatili: i pazienti con maggiore espressione di questi enzimi sono quelli che recuperano dall’anestesia più rapidamente e tranquillamente.11, 15 Secondo un’altra ipotesi, l’esposizione

cronica alla nicotina modificherebbe l’espressione dei neurorecettori nicotinici, coinvolti nella fisiopatologia della PONV.11 In alternativa, la minor incidenza di PONV nei fumatori potrebbe essere il risultato di una risposta adattativa all’esposizione cronica a stimoli emetici, anche se solo chi non ha mai fatto uso di tabacco o ne ha utilizzato in grandi quantità lo trova emetogeno.15

una storia di cinetosi (1.77)11, 12

la giovane età (0.88 per decade): in età adulta si ha una riduzione del rischio di PONV del 10% ad ogni decade. 1, 4, 11 12, 16-18

I fattori genetici hanno ricevuto un interesse crescente negli ultimi anni. E’ stata identificata l’associazione con polimorfismi di nucleotidi appartenenti a geni codificanti per recettori coinvolti nella fisiopatologia della PONV: 5-HT3, muscarinici di tipo 3, recettori per oppioidi di tipo µ e recettori dopaminergici di tipo 2; l’associazione con polimorfismi della catecol-o-metiltransferasi potrebbe essere legata al ruolo svolto da questo enzima nella degradazione delle catecolamine con effetto sulla trasmissione neuronale.1 Altri polimorfismi, come ABCB1 e CYP2D6, hanno importanza perché

condizionano l’effetto anti-emetico dei farmaci ( per esempio la velocità con cui il farmaco viene trasportato, metabolizzato); l’ UGT2B7 condiziona il metabolismo della morfina.1

FATTORI DI RISCHIO CHIRURGIA-CORRELATI:

Durata della chirurgia:la durata della chirurgia è un fattore di rischio

indipendente; ogni incremento di 30 minuti si correla con un incremento del rischio di PONV.12, 18

Tipo di chirurgia: Diversi tipi di chirurgia sono considerati fattore di rischio

per lo sviluppo di PONV, ma è difficile provare che si tratti di fattori di rischio indipendenti. Per esempio, la chirurgia addominale è associata con una maggiore incidenza di PONV, ma questo potrebbe essere semplicemente il risultato di una maggiore esposizione all’anestesia generale e agli oppioidi. Studi recenti suggeriscono che la chirurgia laparoscopica, la chirurgia ginecologica e la colecistectomia sono tipi di chirurgia che possono essere considerati fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di PONV.4, 11

ALTRI FATTORI

BMI: non è un fattore di rischio perché non c’è differenza nell’incidenza di PONV tra pazienti sottopeso, normopeso, sovrappeso o obesi. 1, 9, 11, 19

ANSIA E DOLORE: i fattori psicologici sembrano essere importanti, dal momento che i pazienti che affrontano l’intervento chirurgico e l’anestesia con ansia presentano una maggiore incidenza di PONV; al momento, le evidenze di una correlazione positiva sono ancora insufficienti. Lo stesso vale per il dolore.9

SONDINO NASOGASTRICO: i dati riguardanti l’utilizzo del sondino naso gastrico, alla fine della chirurgia, per aspirare il contenuto gastrico, sono controversi; sicuramente non si tratta di una manovra risolutiva della PONV.9

ESPERIENZA DELL’ANESTESISTA: l’ipotesi che, l’esperienza dell’operatore che esegue la ventilazione polmonare, potesse avere un impatto sul rischio di PONV, non è stata confermata.9

1.3 Scores per la valutazione del rischio

La valutazione del rischio di PONV mediante un unico fattore è dotata di scarsa sensibilità; i fattori di rischio indipendenti possono, però, essere utilizzati in combinazione per prevedere la probabilità di un dato paziente di sviluppare PONV: sono stati quindi elaborati diversi scores multifattoriali.12, 20

Lo scopo di questi sistemi è aiutare l’anestesista nella identificazione dei pazienti a rischio da sottoporre a profilassi, così da ridurre l’incidenza di PONV, ma anche da incrementare il rapporto costo-beneficio della profilassi.9, 12, 16, 21

Koivuranta & Co. e Apfel & Co. hanno elaborato scores “semplificati”, così definiti perché non considerano il “peso” dei vari fattori nel determinismo del rischio.

Entrambi possono essere utilizzati per la valutazione del rischio nella popolazione adulta ed entrambi considerano solo pochi fattori di rischio (quattro o cinque) perché aumentare il numero dei fattori, non aumenta l’accuratezza dello score. I fattori presi in considerazione sono tutti paziente ed anestesia correlati, la cui associazione con lo sviluppo di PONV è più forte. 11, 22

Il “Koivuranta’s Risk Score” valuta:

FATTORI DI RISCHIO 0 1

1 Genere maschile Femminile

2 Storia di PONV no Si

3 Storia di cinetosi no Si

4 Status di non fumatore no Si

5 Durata della chirurgia superiore ai 60 minuti no Si

Tabella 1. Koivuranta’s Risk Score.

Si può così ottenere un punteggio da 0 a 5, associato ad un rischio crescente di sviluppo di nausea e vomito:

SCORE Rischio di nausea Rischio di vomito

0 17% 7% 1 18% 7% 2 42% 17% 3 47% 25% 4 54% 38% 5 87% 61%

L’Apfel Score si basa sulla valutazione crociata effettuata da Apfel & Co. dei propri dati con quelli ottenuti da Koivuranta & Co.: è emerso che la durata della chirurgia/anestesia è fortemente correlato con l’utilizzo degli oppioidi post-operatori, motivo per cui non aggiunge alcun valore predittivo allo score.11, 23

L’ “Apfel’s Semplified Risk Score”valuta:

FATTORI DI RISCHIO 0 1

1 Genere Maschile Femminile

2 Storia di PONV/cinetosi No Si

3 Status di non fumatore No Si

4 Uso di oppioidi post-operatori No Si Tabella 3. Apfel’s Semplified Risk Score.

Si può così ottenere un punteggio da 0 a 4, associato ad un rischio crescente di sviluppo di PONV:

SCORE Rischio di PONV

0 10%

1 21%

2 39%

3 61%

4 79%

Tabella 4. Percentuali di rischio associate allo score di Apfel.

La stratificazione dei pazienti, così ottenuta, offre l’opportunità di eseguire la profilassi sulla base del rischio.

Nei pazienti con score=0, a basso rischio (10%), la profilassi non è giustificata.

I pazienti con score=1/2 a rischio moderato (dal 20 al 40%) possono beneficiare di un singolo intervento, mirato alla riduzione del rischio: somministrazione di un antiemetico o utilizzo di anestesia totalmente intravenosa.

I pazienti con score=3/4, a rischio elevato (dal 60 all’80%), dovrebbero essere trattati con approccio multi-modale: anestesia totalmente intravenosa e somministrazione di uno o più antiemetici.9

Figura 4. Gestione della PONV.

Più recentemente, Eberhart & Co. hanno creato uno score semplificato per la valutazione del rischio di PONV nella popolazione pediatrica:

FATTORI DI RISCHIO 0 1

1 Durata della chirurgia superiore ai 30 minuti No Si

2 Età maggiore di 3 anni No Si

3 Chirurgia per strabismo No Si

4 Anamnesi familiare positiva per PONV No Si Tabella 5. Score di Eberhart per popolazione pediatrica.

Gli scores semplificati hanno dimostrato un’accuratezza uguale o superiore a quella degli scores più complessi.

Tra questi, gli scores di Koivuranta e di Apfel sono quelli con valore predittivo maggiore, nonostante l’accuratezza, ovvero la capacità di distinguere tra i pazienti che svilupperanno e non svilupperanno PONV, rimanga moderata.12, 16, 21, 23

1.4 Anti-emetici

I farmaci, il cui utilizzo è raccomandato per la profilassi della PONV, sono: gli antagonisti dei recettori serotoninergici (5-HT3), i butirrofenoni, gli anti-colinergici (muscarinici), gli anti-istaminici, gli antagonisti dei recettori della tachichinina1 (NK1) e i corticosteroidi.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI SEROTONINERGICI

Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 sono molto selettivi e specifici per nausea e vomito.

I farmaci appartenenti a questo gruppo svolgono la propria azione legandosi ai recettori 5-HT3 della “Chemoreceptor Trigger Zone” (CTZ) e agli afferenti vagali nel tratto GI.

Il profilo favorevole in termini di effetti collaterali e la caratteristica di non avere effetti sedativi li rendono particolarmente adatti ad essere utilizzati in chirurgia ambulatoriale.24

L’ ONDANSETRON è il capostipite del gruppo, il primo ad essere utilizzato negli USA e quello più studiato.

E’ considerato il “gold standard” tra i farmaci utilizzati per la profilassi della PONV.4 Le dosi raccomandate per la profilassi sono di 4-8 mg EV negli adulti e 50-100 µg/kg nei bambini.25

La sua efficacia sul vomito è maggiore di quella sulla nausea .25

E’ più efficace quando somministrato a fine intervento chirurgico.26, 27

L’effetto indesiderato più comune (≥1/10) è la cefalea; sono comuni (≥1/100 e <1/10) sensazione di calore, vampate, stipsi e reazioni locali al sito di iniezione endovenosa; non comuni (≥1/1000 e <1/100), invece, convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come le reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia), aritmie, dolore toracico con o senza sottolivellamento del tratto ST, bradicardia, ipotensione, singhiozzo; rari (≥1/10000 e <1/1000) reazioni da ipersensibilità immediata, capogiri durante la somministrazione endovenosa, disturbi transitori della vista, in particolare durante la somministrazione endovenosa, prolungamento dell’intervallo QT e Torsione di Punta; infine,molto rari (<1/10000), cecità transitoria in particolare durante la somministrazione endovenosa, eruzione cutanea tossica, inclusa necrolisi epidermica tossica.

ALTRI ANTAGONISTI DEI RECETTORI SEROTONINERGICI

Il DOLASETRON è strutturalmente simile al TROPISETRON e al GRANISETRON. Per il primo, la dose raccomandata per la profilassi e il trattamento della PONV è 12,5 mg e il momento della somministrazione non sembra incidere sulla efficacia della profilassi.28 Nel dicembre del 2010, la Food and Drug Admistration ha espresso preoccupazione riguardo alla sicurezza del farmaco, poiché il suo utilizzo era associato ad episodi di torsioni di punta e incremento dell’intervallo QT all’ECG.29 Il tropisetron si è dimostrato efficace nel trattamento della PONV; la dose raccomandata per la profilassi è di 2-5 mg.30

Anche il granisetron è utilizzato per il trattamento della PONV: per la profilassi in dosi di 0.35-1 mg e per il trattamento sintomatico sono efficaci già 0,1 mg.31

Il RAMOSETRON è un altro antagonista dei recettori 5-HT3 con proprietà simili all’ondansetron; è utilizzato per il trattamento di nausea e vomito indotti dalla chemioterapia nei pazienti neoplastici; è efficace per la profilassi PONV in dosi di 0.3 mg, quando somministrato nella fasi terminali dell’intervento chirurgico.32

Il PALONOSETRON è un antagonista dei recettori serotoninergici di seconda generazione: è molto selettivo per i recettori 5-HT3 per i quali dimostra elevata affinità di legame e ha lunga emivita (40 ore).

Il palonosetron ha struttura differente rispetto agli altri setroni: quelli di vecchia generazione ricalcano la struttura della serotonina, mentre il palonosetron interagisce

con il recettore serotoninergico con legame allosterico e ne provoca l’internalizzazione; ciò fa si che, dopo la prima molecola di farmaco, le successive si leghino più facilmente e l’inibizione della funzione recettoriale sia prolungata.29

A dosi di 0,075 mg è più efficace del granisetron (1 mg) e dell’ondansetron (4 mg) per la prevenzione della PONV.33, 34

Vista la lunga emivita può essere somministrato all’inizio della chirurgia.

Il palonosetron è l’unico antagonista serotoninergico a non avere effetti sull’intervallo QT.

Non ci sono evidenze che dimostrino alcuna differenza nell’efficacia o negli effetti collaterali dei vari antagonisti serotoninergici, quando usati alle dosi raccomandate. Ad eccezione del palonosetron, tutti gli antagonisti serotoninergici, sono, più efficaci per la profilassi, quando somministrati verso la fine dell’intervento chirurgico e tutti sono considerati abbastanza sicuri, nonostante il loro effetto sull’intervallo QT.

A tal proposito, bisogna precisare che, le dosi considerate a rischio, sono decisamente superiori rispetto a quelle utilizzate per la profilassi PONV (per l’ondansetron, in particolare, la Food and Drug Administration, raccomanda che non vengano somministrati più di 16 mg EV in una singola dose).

Il dolasetron ha dimostrato di avere la stessa efficacia dell’ondansetron nella profilassi della PONV, con un analogo profilo di effetti collaterali.35, 36

Le medesime considerazioni sono emerse dagli studi che hanno paragonato il tropisetron con l’ondansetron.37-39

Anche ramosetron e granisetron sono stati messi a confronto: non è emersa alcuna differenza sull’efficacia della profilassi PONV nelle prime 24 ore post-operatorie.40, 41

BUTIRROFENONI

I butirrofenoni sono antagonisti dei recettori dopaminergici.

Il DROPERIDOLO è un butirrofenone, ampiamente utilizzato in anestesia, specialmente in passato.

Alle dosi di 0,625-1,25 mg negli adulti e di 50 µg/kg nei bambini, è efficace nella prevenzione della PONV42-44 e il suo rapporto costo-beneficio è migliore rispetto all’ondansetron (4mg).45

Il droperidolo è più efficace, quando somministrato nelle fasi terminali dell’intervento chirurgico.44

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente (>1/100 e <1/10) sono episodi di sonnolenza e sedazione: si tratta di effetti dose dipendenti e, a basse dosi (0.65-1,25 mg), l’effetto sedativo del Droperidolo non è maggiore rispetto a quello che si può avere con l’ondansetron.43

Si riferiscono anche casi meno frequenti (non comuni ≥ 1/1000 a < 1/100) di ipotensione, ansia, agitazione, acatisia, distonia, crisi oculo-gire, tachicardia, vertigini; rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), invece, le reazioni anafilattiche, l’edema angioneurotico, gli stati confusionali, le aritmie cardiache (incluse aritmie ventricolari), rash e sindrome neurolettica maligna (SNM). Si sono verificati, inoltre, molto raramente (<1/10.000) discrasia ematica, disforia, disturbi motori extrapiramidali (discinesia, convulsioni, tremori), arresto cardiaco, morte improvvisa; inoltre casi isolati di SIADH, allucinazioni, attacchi epilettici, Morbo di Parkinson, coma, incremento dell’intervallo QT e torsione di punta, sincope, broncospasmo e laringospasmo.

Nel dicembre del 2001, la Food and Drug Administration (FDA) ha emanato un “black box” sul droperidolo, l’avvertimento di grado più elevato per quel che riguarda i farmaci, scaturito dall’osservazione che, il suo utilizzo, era associato con prolungamento dell’intervallo QT all’ECG e/o con episodi di torsione di punta, che, in alcuni casi, erano terminati in aritmia fatale.

Una review dei casi da cui è scattato il “black box” della FDA ha rivelato che, solo in 10 pazienti tra quelli analizzati, il droperidolo era stato utilizzato a dosi di 1,25 mg o inferiori (dosi normalmente indicate per la profilassi PONV) e la riesamina di questi casi ha mostrato la presenza di fattori confondenti, per cui non poteva essere stabilito un rapporto causa-effetto tra l’utilizzo del droperidolo e lo sviluppo degli effetti avversi cardiaci.47

In seguito al “black box” della FDA, c’è stato un rapido declino dell’utilizzo del droperidolo negli USA e, da allora, non è più considerato il farmaco di prima scelta per la profilassi PONV.

In seguito, anche la “UK Medicines Control Agency” ha espresso delle valutazioni sulla sicurezza del farmaco, in merito però esclusivamente al suo utilizzo in cronico, ad alte dosi e somministrato per OS nei pazienti psichiatrici; bisogna quindi precisare che, la decisione di fermare la produzione della formulazione EV del droperidolo in UK, fu basata esclusivamente su ragioni di tipo economico.

Attualmente, si calcola che in 19 di 24 Paesi Europei, all’incirca 73.000 anestesisti, utilizzino regolarmente il droperidolo come antiemetico.48

L’ALOPERIDOLO ha proprietà antiemetiche ed è stato preso in considerazione come alternativa al droperidolo.

Quando usato a dosaggio basso (0.5-2 mg), riduce effettivamente il rischio di PONV49 e non si verificano né aritmie cardiache né sonnolenza; tuttavia, anche il suo utilizzo è associato con un incremento dell’intervallo QT, quindi, non è raccomandato in prima linea.4

BENZAMIDI

Le benzamidi hanno proprietà anti-emetiche centrali e periferiche: bloccano i recettori dopaminergici della CRTZ e favoriscono, attraverso un incremento di motilità, il transito a livello gastrico e del piccolo intestino, in contrasto con l’effetto degli oppioidi.50

La METOCLOPRAMIDE è un anti-emetico debole e ha un’emivita di 30-45 minuti. La somministrazione di 10 mg, prima o dopo induzione dell’anestesia, non ha dimostrato di essere efficace nella prevenzione della PONV; si è invece dimostrata efficace per dosi superiori o uguali 20 mg e se somministrata alla fine dell’intervento chirurgico.29

L’utilizzo della metoclopramide ad alte dosi, però, è associato a sonnolenza e distonia. L’efficacia della metoclopramide per la profilassi PONV a dosi ridotte (0.1-0.2 mg/kg), è piuttosto incerta: la metoclopramide, infatti, non si è dimostrata più efficace del placebo, in circa il 50% degli studi condotti. 51 Inoltre, la metoclopramide non ha un’azione significativa contro la nausea.52

ANTICOLINERGICI

Gli anticolinergici bloccano i recettori muscarinici coinvolti nel controllo centrale dell’emesi, presenti nella corteccia cerebrale e nel ponte.

La SCOPOLAMINA, utilizzata per via trans-dermica, è utile in aggiunta ad altri antiemetici; previene nausea e vomito post-operatori per 24 ore dopo la chirurgia ed oltre; il patch può essere applicato la sera prima della chirurgia o da 2 a 4 ore prima dell’inizio dell’anestesia, tempo necessario affinchè la scopolamina cominci ad esercitare la propria azione.

Gli effetti indesiderati sono scarsi: disturbi della vista, secchezza delle fauci e vertigini.53

ANTI-ISTAMINICI

Gli anti-istaminici agiscono sul centro del vomito e sulle vie vestibolari.

Il DIMENIDRINATO è un antagonista dei recettori istaminergici con effetto anti-emetico.

La dose raccomandata è di 1 mg/kg EV.

La sua efficacia è simile a quella degli antagonisti serotoninergici, del desametasone

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELLA TACHICHININA-1

L’APREPITANT è un antagonista selettivo del recettore della tachichinina-1 ( sostanza P), abbondantemente rappresentato nel “centro del vomito”.

Ha un’emivita di 40 ore e, finora, ha dimostrato efficacia simile all’ondansetron nelle prime 24 ore e, addirittura superiore, dalle 24 alle 48 ore post-operatorie.55, 56

I dati sull’utilizzo dell’aprepitant sono ancora insufficienti, ma il suo peculiare meccanismo d’azione ne suggerisce l’utilizzo in monoterapia o in combinazione con anti-emetici con differente meccanismo d’azione.

ANTIEMETICI NON CONVENZIONALI

Il DESAMETASONE previene nausea e vomito post-operatori.57 Il meccanismo d’azione alla base di tale effetto è sconosciuto.

La somministrazione di dosi profilattiche (4 mg EV) è raccomandata all’induzione dell’anestesia piuttosto che sul finire dell’intervento chirurgico. 58

Studi più recenti supportano l’utilizzo di dosi più elevate (8 mg) rispetto alla minima dose dotata di efficacia (4 mg)59: 8 mg di desametasone pre-operatorio riducono dolore, nausea e astenia ed hanno, quindi, effetti positivi sulla fase di convalescenza (minore richiesta di oppioidi, minor dolore muscolare, meno faringodinia, meno nausea, minor difficoltà a prendere sonno).60

Molti studi confermano che l’efficacia del desametasone è maggiore, quando somministrato con altri anti-emetici, piuttosto che utilizzato in monoterapia.29

I dati sulla sicurezza nell’utilizzo di cortisone nel peri-operatorio sono contrastanti, soprattutto per quel che riguarda il rischio di infezione della ferita chirurgica nel post-operatorio e l’eventuale induzione di iperglicemia, specialmente in obesi, in pazienti con intolleranza glucidica e con Diabete Mellito di tipo 2.57, 61-63

Il PROPOFOL è un ipnotico utilizzato per l’induzione e il mantenimento dell’anestesia.

Diversi studi hanno dimostrato che il Propofol ha proprietà anti-emetiche.

La concentrazione plasmatica media di Propofol con effetto anti-emetico è di 343 ng/ml, più bassa delle concentrazioni normalmente utilizzate per l’anestesia generale (3-6 µg/ml) o per la sedazione (1-3 µg/ml).64

L’effetto principale del Propofol è su nausea e vomito precoci.4

L’anestesia totalmente intravenosa (TIVA) con Propofol si caratterizza per una minore incidenza di PONV rispetto all’anestesia con gas.65

Il MIDAZOLAM riduce l’incidenza di nausea e vomito post-operatori rispetto al placebo.66

Mediante legame al sito delle benzodiazepine sul recettore del GABA, inibisce il rilascio di dopamina a livello della CRTZ.

Quando somministrato 30 minuti prima della fine dell’intervento chirurgico è tanto efficace quanto l’ondansetron (4 mg).67

La CLONIDINA, agonista adrenergico, ha dimostrato di avere proprietà anti-nausea: il meccanismo alla base potrebbe essere un effetto anti-emetico diretto degli α2-agonisti o il minor utilizzo di oppioidi.4

La MIRTAZAPINA è un antidepressivo serotoninergico e noradrenergico: somministrata per la profilassi, riduce l’insorgenza di PONV.68

Il GABAPENTIN, è un analogo del GABA, attualmente utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico.

Somministrato 2 ore prima della chirurgia riduce l’incidenza di PONV. 4

Alla base del suo effetto anti-emetico sembrerebbe esserci un’interferenza con l’azione del neurotrasmettitore tachichinina-1.29

Profilassi anti-emetica multimodale

Molti studi hanno confermato che la combinazione di più anti-emetici è più efficace rispetto alla monoterapia:57, 69-71 utilizzando farmaci con meccanismi d’azione differenti, saranno antagonizzati diversi tipi di recettori a livello del SNC e sarà possibile utilizzare dosaggi più piccoli, in modo da ridurre gli effetti indesiderati dei singoli farmaci.29

Per esempio, gli antagonisti serotoninergici funzionano meglio quando associati a droperidolo: quando usati in combinazione, non devono essere somministrati più di 4 mg di ondansetron e 10 mg di desametasone o 1 mg di droperidolo.4

Trattamento anti-emetico

Se la profilassi fallisce e nausea e vomito si presentano nel post-operatorio, per trattarli si può utilizzare un anti-emetico, diverso da quello/i utilizzato/i per la profilassi.72

Oppure, si può somministrare un’ulteriore dose dell’antiemetico già utilizzato, dopo almeno 6 ore dalla profilassi però perché prima, una seconda dose di ondansetron o droperidolo, non porta alcun beneficio nei pazienti in cui la profilassi ha fallito; questa opzione, comunque, dovrebbe essere presa in considerazione solo quando non sia disponibile un anti-emetico rescue diverso da quelli utilizzati per la profilassi. Ovviamente, non possono essere nuovamente somministrati i farmaci con emivita lunga, già utilizzati per la profilassi, quali il desametasone, il palonosetron o

Anche il trattamento con 0,625 mg di droperidolo o 2-4 mg di desametasone si è dimostrato efficace.29

Trattamenti non farmacologici

Un’adeguata IDRATAZIONE mediante infusione intra-operatoria di cristalloidi riduce l’incidenza di PONV, e, in particolare, lo sviluppo di nausea precoce e tardiva e di vomito tardivo, mentre ha un minore effetto sul vomito precoce.

Il paziente chirurgico, dopo digiuno pre-operatorio, risulterebbe essere relativamente disidratato e la conseguente ipoperfusione cerebrale e gastro-intestinale sarebbe stimolo per lo sviluppo di PONV: i cristalloidi EV contrasterebbero questi meccanismi, mantenendo la volemia, la pressione arteriosa e l’irrorazione dei tessuti.75

La somministrazione intra-operatoria di OSSIGENO SUPPLEMENTARE è uno dei trattamenti proposti per ridurre l’incidenza della PONV.

Infatti, uno dei meccanismi alla base della PONV è il rilascio di sostanze emetogene, serotonina in particolare, da parte dell’intestino ipoperfuso.

Così, la somministrazione di ossigeno supplementare, avrebbe lo scopo di migliorare l’ossigenazione tissutale e ridurre il rilascio di sostanze che, a loro volta, vanno ad attivare la CRTZ.76

I risultati sono, tuttavia, contrastanti e ancora ci sono molti dubbi sul valore di FiO2 da impostare.4

L’AGOPUNTURA ed altri tipi di stimolazione a livello del punto P-6 sulla superficie volare del polso è associata con una riduzione significativa della PONV.

I benefici sono stati osservati sia per quel che riguarda il vomito, che per quel che riguarda la nausea post-operatori, negli adulti, quanto nei bambini.

Gli aghi possono essere applicati nel pre-operatorio o dopo l’induzione ed eventualmente i pazienti possono essere trattati di nuovo in corsia di degenza.

Il meccanismo d’azione sembra essere legato con rilascio di endorfine o con modificazioni della trasmissione serotoninergica.50

Diversi studi hanno evidenziato l’efficacia dell’agopuntura paragonandola ai comuni trattamenti anti-emetici farmacologici;77 inoltre la combinazione di trattamento farmacologico e non farmacologico si è dimostrata più efficace del solo trattamento farmacologico.78, 79

Figura 5. Il punto P6 (Neikuan).

L’inalazione di ALCOOL ISOPROPILICO non è efficace per la profilassi;80 tuttavia, si è dimostrata più efficace dell’ondansetron nel ridurre rapidamente la nausea post-operatoria; sono comunque necessari ulteriori studi.81

Farmacoeconomia

Un’appropriata strategia di gestione della PONV richiede che vengano presi in considerazione anche gli aspetti economici.

Una moltitudine di agenti farmacologici è ora disponibile per la profilassi: scegliere tra questi, significa valutare l’efficacia, la sicurezza, nonché l’impatto economico del loro utilizzo.

Dagli studi in cui il placebo è stato usato come termine di paragone, si può concludere che effettivamente c’è un beneficio clinico nell’utilizzo di un anti-emetico per la prevenzione della PONV, piuttosto che nessuna terapia.

In generale, farmaci più nuovi come gli antagonisti serotoninergici sono più costosi rispetto a quelli più datati e i dubbi sul loro rapporto costo/beneficio emergono soprattutto quando il loro utilizzo è a scopo profilattico.

Da diversi studi è emerso che il tipo di antagonista serotoninergico utilizzato non incide sul rapporto costo/beneficio; incide, invece, la dose utilizzata: in particolare è meglio utilizzare subito per la profilassi la dose piena, piuttosto che somministrarla in due volte,prima e dopo la chirurgia.

E’ emerso anche che, farmaci meno costosi, come il droperidolo e il desametasone sono una valida alternativa, con un adeguato rapporto costo-beneficio.82

2. IL NOSTRO STUDIO

Nel nostro centro di chirurgia della tiroide, la profilassi PONV viene effettuata di routine, secondo le raccomandazioni della ERAS e delle più recenti Linee Guida (Consensus Guidelines for the Management of Postoperative Nausea and Vomiting-

Gennaio 2014).

I pazienti sottoposti a tiroidectomia presentano in genere un rischio medio-elevato per sviluppo di PONV: infatti, anche se il tipo di chirurgia non è associato in maniera statisticamente significativa allo sviluppo di PONV, si tratta comunque più frequentemente di pazienti di sesso femminile (perché maggiore è la prevalenza della patologia tiroidea nel sesso femminile) e di pazienti in cui vengono utilizzati oppiacei a scopo antalgico.

Si tratta, quindi, di pazienti che spesso presentano almeno un Apfel’s Score di 2, associato ad una probabilità del 39% di sviluppare PONV.

Bisogna inoltre precisare che sempre più spesso tale intervento chirurgico è effettuato in regime di Day Surgery: aumenta, quindi, la probabilità di sviluppare PDNV (Post Discharge Nausea and Vomiting).

Pertanto, la nostra strategia anti-PONV, in accordo alle linee guida ERAS, si basa, innanzitutto, sul ricorso alla anestesia totalmente endovenosa (TIVA) con propofol e senza ricorso ad anestetici alogenati e protossido d’ azoto; inoltre, viene seguito un protocollo di profilassi, salvo controindicazioni, che prevede la somministrazione di 8 mg di desametasone e 4 mg di ondansetron all’induzione dell’anestesia; infine, per l’analgesia post-operatoria, si mira a ridurre il ricorso agli oppioidi, utilizzando per la morfina il dosaggio di 0,1 mg/kg e associando FANS.

Nonostante l’adesione alle linee guida più recenti e l’attuazione di questa pratica clinica, basata sulla stratificazione del rischio e su protocolli di profilassi e trattamento evidence-based, un numero significativo di pazienti sperimenta ancora nausea e vomito post-operatori.

Il droperidolo è un neurolettico della classe dei butirrofenoni.

La sua azione farmacologica principale è di antagonista dei recettori dopaminergici, ma ha anche deboli effetti adrenolitici (α1).

Il droperidolo ha effetti tranquillizzanti e sedativi per 2-4 ore dopo la somministrazione.

Il droperidolo provoca una caduta della pressione arteriosa media, senza interferire né con la contrattilità miocardica, né con la frequenza cardiaca; il suo debole effetto adrenolitico può provocare una lieve riduzione delle resistenze vascolari periferiche e ridurre la pressione arteriosa polmonare, in particolare nei pazienti con ipertensione polmonare cronica.

Fino a circa vent’anni fa, il droperidolo era il farmaco di prima scelta per la profilassi della PONV. Poi, il suo utilizzo ha subito un declino, in parte, per i timori legati ai suoi effetti sull’intervallo QT e sul rischio di sviluppo di aritmie maligne, a seguito del “black box” della FDA (Food and Drug Administration), e, in parte,

per l’introduzione sul mercato dell’ondansetron e degli altri antagonisti serotoninergici, attualmente considerati il Gold Standard.

Gli effetti del droperidolo (alle dosi di 0,625-1,25 mg) sull’intervallo QT in pazienti chirurgici in regime di Day Surgery sono modesti, reversibili, di breve durata e non statisticamente significativi rispetto a quelli che si hanno in pazienti cui viene somministrata la sola soluzione fisiologica (placebo).83

Sia il droperidolo che l’ondansetron provocano un incremento dell’intervallo QT lieve e transitorio, senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due farmaci.84

L’utilizzo di droperidolo ed ondansetron in associazione non provoca un incremento dell’intervallo QT superiore rispetto a quello che si avrebbe con l’utilizzo dei singoli farmaci.85

Il droperidolo, messo a confronto con il placebo, si è dimostrato efficace nella prevenzione della PONV, riducendone il rischio di sviluppo del 38%, alle dosi di 0,625-1,25 mg e somministrato trenta minuti prima della fine della chirurgia. 86, 87

Il droperidolo ha efficacia nel ridurre il rischio relativo di PONV, almeno pari a quella dell’ondansetron e del desametasone69 ed è più efficace della metaclopramide.88

Utilizzato in combinazione con altri anti-emetici, la sua efficacia è ancora maggiore.69

E’ stata riportato una maggiore efficacia antinausea del droperidolo (1,25 mg) rispetto all’ondansetron (4 mg).43

Il droperidolo è inoltre efficace nella prevenzione di nausea e vomito da PCA-morfina, tanto che,è stato approvato il suo utilizzo in aggiunta alla PCA.

Lo scopo principale del nostro studio è indagare l’efficacia del droperidolo nella profilassi della nausea e del vomito post-operatori in pazienti di sesso femminile, giovane età (18-40 anni) e non fumatrici, sottoposte ad intervento chirurgico di tiroidectomia totale, confrontandolo con il Gold Standard attuale, l’ondansetron, entrambi usati in associazione al desametasone.

2.1 Materiali e metodi

FASE PRE-OPERATORIA

I pazienti da includere nel nostro studio caso/controllo sono stati selezionati tra quelli proposti per intervento di tireodectomia totale.

CRITERI DI INCLUSIONE:

- sesso femminile;

- età compresa tra 18 e 40 anni;

- status di non fumatrice;

- Ex fumatrici (da più di sei mesi);

- BMI < 30;

- ASA 1/2;

- Anamnesi negativa per PONV.

In base ai seguenti CRITERI DI ESCLUSIONE, sono stati, invece, esclusi i pazienti di:

- sesso maschile;

- età superiore ai 40 anni;

- fumatori;

- Ex fumatori da meno di sei mesi;

- BMI > 30;

- ASA 3/4;

- Ipersensibilità ai butirrofenoni;

- Noto o sospetto intervallo QT prolungato (> 450 msec nelle femmine), ovvero pazienti con intervallo QT lungo congenito, pazienti con anamnesi familiare positiva per prolungamento QT congenito e quelli trattati con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (antiaritmici di classe IA e classe III, macrolidi, antidepressivi triciclici, SSRI);

- Ipopotassiemia

- Ipomagnesiemia;

- Bradicardia;

- Feocromocitoma;

- Malattia di Parkinson;

Il nostro campione è risultato, così, essere omogeneo per fattori di rischio di PONV: tutte pazienti di sesso femminile, giovane età, non fumatrici,da sottoporre ad intervento di tiroidectomia totale in anestesia generale totalmente intravenosa (TIVA) e con utilizzo di oppioidi peri-operatorio.

Il rischio preoperatorio di PONV è stato calcolato con i due sistemi di score che hanno dimostrato maggiore accuratezza: tutte avevano un Apfel Score di 3 e un Koivuranta Score di 2/3; risultavano, quindi, tutte ad alto rischio di PONV e, in quanto tali, idonee a ricevere la profilassi multimodale PONV, secondo le più attuali linee-guida.

In reparto, prima del trasferimento al blocco operatorio, tutte le pazienti sono state premedicate con diazepam 5 mg/ml al dosaggio di 20-30 gocce sublinguali.

FASE OPERATORIA

All’arrivo al blocco operatorio, le pazienti, selezionate per lo studio, sono state suddivise in due gruppi randomizzati:

1 il gruppo D, di 30 pazienti, che avrebbero, poi, ricevuto il droperidolo per la profilassi anti-emetica;

2 il gruppo O, di controllo, anch’esso di 30 pazienti che, invece, avrebbero ricevuto la profilassi anti-emetica abituale con Ondansetrone.

In sala operatoria, alle pazienti è stato posizionato un accesso venoso 18G, attraverso il quale si sarebbe poi proceduto alla somministrazione dei farmaci e dei liquidi.

E’ stato, quindi, applicato monitoraggio di routine:

- ECG;

- Pressione arteriosa (NIBP);

- Frequenza cardiaca;

- SpO2.

E’ stata somministrata la profilassi anti-emetica:

- alle pazienti del gruppo D, sono stati somministrati 1,25 mg di droperidolo e 8 mg di desametasone, in bolo;

- alle pazienti del gruppo O, sono stati somministrati 4 mg di Ondansetrone e 8mg di desametasone, in bolo;

Dopo adeguata pre-ossigenazione con maschera facciale e FiO2 100%, è stata indotta l’anestesia con Propofol 1% alla dose di 2 mg/Kg e, previa miorisoluzione con rocuronio al dosaggio di 0,3-0,6 mg/Kg, si è proceduto alle manovre di intubazione con tubo endotracheale.

Durante l’intervento, le pazienti sono state sottoposte a ventilazione meccanica a pressione positiva e volume controllato (8-10 ml /Kg di volume tidalico), in modo da mantenere normocapnia (EtCO2 30-35 mmHg), con una FIO2 40 %.

Il mantenimento dell’ anestesia generale totalmente endovenosa (TIVA) è stato eseguito con Propofol 2% e Remifentanil, rispettivamente al dosaggio di 4-5,5 mg/Kg/h e 0,20-0,50 mcg /Kg/minuto, secondo necessità.

Sono stati, inoltre, somministrati liquidi (Ringer Lattato), per un totale di 500-1500 ml.

Per l’analgesia post-operatoria, a tutte le pazienti, sono stati somministrati, 30 minuti circa prima del risveglio, Ketorolac EV (30 mg) e morfina al dosaggio di 0.1-0.2 mg/Kg.

FASE POST-OPERATORIA

A fine intervento, sono stati valutati i tempi di risveglio delle pazienti.

Le pazienti venivano, quindi, trasferite in corsia, dove venivano osservate per almeno 24 ore dopo l’intervento chirurgico, per valutare, tra l’altro, l’eventuale sviluppo di nausea e vomito post-operatori tardivi; qui, il dolore post-operatorio è stato trattato, senza dosi aggiuntive di oppiacei, con Ketorolac EV (30mg ogni 8 ore) e Paracetamolo (dose rescue).

Alle pazienti che hanno sviluppato nausea e vomito è stato somministrato, sia in Recovery Room che in reparto, Plasil EV, come anti-emetico.

2.2

Risultati

I dati dei 60 pazienti, rispettivamente 30 casi e 30 controlli, inclusi nello studio, sono stati successivamente analizzati.

I due campioni indipendenti sono stati messi a confronto: è stato eseguito il Test T di Student con Microsoft Office Excel, accettando come differenza statisticamente significativa P<0,05; i dati sono presentati come media +/- deviazione standard (DS).

GRUPPO O GRUPPO D P ETA’ 31,96 +/- 6,29 30,56 +/- 5,97 0,37 BMI 22,56 +/- 3,31 23,23 +/- 3,21 0,52 ASA 1 14 (46,6%) 17 (56,6%) ASA2 16 (53,4%) 13 (43,4%) APFEL 3 30 (100%) 30 (100%) KOIVURANTA 2 22 (73,3%) 23 (76,6%) KOIVURANTA 3 8 (26,7%) 7 (23,4%)

DURATA CHIRURGIA (min) 58,23 +/- 17,43 51,4 +/- 16,89 0,08

DURATA ANESTESIA (min) 68,8 +/- 17,13 62,93 +/- 17,13 0,14

TEMPO DI RISVEGLIO (min) 5,93 +/- 1,92 6,26 +/- 2,34 0,53

Tabella 6. I due campioni messi a confronto con Test T.

Come si può osservare dalla tabella 6, i due campioni sono risultati omogenei nella composizione, non essendoci differenze statisticamente significative né per quel che riguarda l’età né per quel che riguarda il BMI.

I due campioni sono omogenei anche per i fattori di rischio per PONV: tutte le pazienti erano ASA 1/ASA 2, tutte con Apfel’s Score 3 e Koivuranta’s Score 2/3; non c’è una differenza statisticamente significativa né per la durata della chirurgia né per la durata dell’anestesia.

Da osservare come il tempo di risveglio dall’anestesia nei pazienti del gruppo D sia lievemente superiore rispetto a quello dei pazienti del gruppo O, se pur non significativo statisticamente: la rapidità del risveglio è una caratteristica importante

della TIVA (Total Intravenous Anesthesia) ed effettivamente il Droperidolo sembrerebbe ritardarlo, un effetto del tutto prevedibile, se si pensa alle proprietà sedative dello stesso.

Questo risultato andrebbe approfondito in studi più ampi, nei quali sarebbe auspicabile disporre di strumentazioni che consentano una valutazione più oggettiva del tempo di risveglio dall’anestesia.

Il test T è stato utilizzato anche per mettere a confronto il dosaggio di anestetici e oppioidi utilizzati nell’intra e nel post-operatorio nei due campioni:

GRUPPO O GRUPPO D P

Propofol (ml) 19,74 +/- 6,49 18,01+/- 5,1 0,23

Remifentanil (ml) 28,37 +/- 7,86 25,43 +/- 11,21 0,22

Morfina IO (mg) 6,53 +/- 1,54 6,28 +/- 0,26 0,47

Morfina PO (mg) 1,2 +/ 1,24 1,45 +/- 1,53 0,41

Tabella 7. Il dosaggio dei farmaci messo a confronto nei due campioni con test T.

Dalla tabella 7, si evince che i due campioni sono risultati omogenei anche per il dosaggio dei farmaci: nessuna differenza statisticamente significativa né per quel che riguarda il dosaggio dell’ipnotico né per quel che riguarda il dosaggio degli oppioidi. Si può però osservare come il dosaggio tanto del propofol quanto del remifentanil nel gruppo D siano inferiori rispetto a quelli del gruppo O: anche questo risultato è prevedibile, se si pensa alle proprietà sedative del droperidolo e sarebbe un aspetto interessante da approfondire con ulteriori studi.

Sempre con il Test T, sono stati, inoltre, messi a confronto i parametri vitali dei due campioni: GRUPPO O GRUPPO D P P. SISTOLICA max 117,83 +/- 14,14 117,3 +/- 14,96 0,87 P. SISTOLICA min 97,16 +/- 10,78 97,3 +/- 11,99 0,96 P. DIASTOLICA max 71,66 +/- 11,54 72,5 +/- 13,68 0,79 P.DIASTOLICA min 53,9 +/- 9,24 53,53 +/- 8,77 0,88 FREQUENZA CARDIACA (bpm) 66,06 +/- 8,19 71,43 +/- 9,88 0,01

Tabella 8. Pressione arteriosa e frequenza cardiaca nei due campioni messi a confronto con Test T.

Tra i due gruppi, invece, è risultata una differenza statisticamente significativa (P=0,01) per i valori della frequenza cardiaca: il gruppo O ha mostrato valori più bassi rispetto al gruppo D; per quanto questo risultato sia assolutamente compatibile con l’effetto bradicardizzante dell’ondansetron, non possiamo fare affermazioni conclusive, considerato che si stava utilizzando contemporaneamente un altro farmaco ad azione bradicardizzante, il remifentanil, e che non abbiamo strumenti che testimonino l’omogeneità del dosaggio dello stesso, nei due campioni, nel momento di rilevazione della frequenza cardiaca.

Infine, si è passati ad analizzare l’outcome dei due trattamenti: i dati sono presentati con valori assoluti e percentuali; la significatività dei risultati (P), considerata l’esiguità del campione, è stata studiata con il Test esatto di Fisher (utilizzando il calcolatore del Test esatto di Fisher on-line all’indirizzo:

http://www.physics.csbsju.edu/stats/exact_NROW_NCOLUMN_form.html). GRUPPO O GRUPPO D P PONV no 24 (80%) 27(90%) PONV si 6 (20%) 3 (10%) 0,46 NAUSEA PRECOCE 0 1 1 VOMITO PRECOCE 0 1 1 NAUSEA TARDIVA 6 (20%) 3 (10%) 0,46 VOMITO TARDIVO 3 2 1 ANTIEMETICI 4 (13,33%) 2 (6,67%) 0,67

Tabella 9. Risultati sulla PONV del trattamento con ondansetron e con droperidolo.

Dalla tabella 9, emerge, innanzitutto, che, l’incidenza di PONV nel nostro centro di chirurgia della tiroide è minore (10-20%) rispetto alle stime generalmente riportate in letteratura, segno dell’importanza della esecuzione della profilassi.

Emerge, inoltre, che, l’incidenza di PONV è stata maggiore nel gruppo O (20%) piuttosto che nel gruppo D (10%):

GRUPPO O 20% 80% PONV-SI PONV-NO GRUPPOD 10% 90% PONV-SI PONV-SI

Si registrano migliori risultati con il droperidolo, in particolare una ridotta incidenza di nausea tardiva (10%) rispetto all’ondansetron (20%): questo risultato potrebbe essere attribuito alla lunga durata d’azione del droperidolo, vista l’elevata affinità di legame dello stesso ai recettori dopaminergici.

Nel gruppo del droperidolo si osserva anche un ridotto consumo di antiemetici: 6,67% rispetto al 13,33% del gruppo O.

Guardando le P ottenute con il Test esatto di Fisher, non possiamo, allo stato attuale, affermare che questi risultati siano o non siano frutto del caso; sicuramente, pongono le basi per un eventuale approfondimento.

2.3

Discussione

Il nostro studio conferma che nausea e vomito post-operatori riguardano ancora una quota importante dei pazienti chirurgici (10-20%), nonostante la completa adesione alle più recenti Linee Guida e ai protocolli suggeriti dalla ERAS, mediante l’utilizzo di una anestesia totalmente intravenosa (TIVA) con propofol e senza ricorso all’utilizzo di alogenati e protossido d’azoto, il ridotto ricorso agli oppioidi per l’analgesia e l’esecuzione della profilassi anti-emetica multimodale (desametasone 8mg + ondansetron 4mg o desametasone 8mg + droperidolo 1,25 mg).

L’analisi dei dati raccolti nel corso del nostro studio ha permesso di confermare il dato, già presente in letteratura, che il droperidolo sia efficace nella profilassi della nausea e del vomito post-operatori almeno quanto l’ondansetron.69

In particolare, nel nostro studio, il droperidolo si è dimostrato particolarmente efficace, rispetto all’ondansetron, nella prevenzione degli episodi di nausea tardiva (10% di episodi di nausea tardiva nel gruppo D rispetto al 20% del gruppo O): anche questo dato era già citato in letteratura. 43

Questo effetto del droperidolo potrebbe essere riferito all’elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici che ne prolungherebbe la durata d’azione, nonostante la breve emivita, oltre che all’effetto particolarmente importante di prevenzione della nausea e del vomito provocati dagli oppioidi somministrati per l’analgesia post-operatoria.

Questi risultati sono stati ottenuti senza particolari effetti avversi.

i farmaci; a tal proposito, si possono fare due osservazioni: la prima è che il droperidolo ha azione anche sulla vascolarizzazione polmonare e questo potrebbe eventualmente essere vantaggioso in pazienti con patologia polmonare cronica ed ipertensione polmonare cronica; la seconda è che, se è vero che sia l’ondansetron che il droperidolo, hanno azione ipotensivizzante, il droperidolo, a differenza dell’ondansetron, non modifica la frequenza cardiaca e non ha azione bradicardizzante; quest’ultima osservazione trova riscontro nel nostro studio, seppure con le dovute precisazioni, già esplicate nel paragrafo precedente (vedi risultati). Infine, non meno importanti, le considerazioni riguardanti i costi.

Il rapporto costo-beneficio della profilassi PONV viene stabilito in base al prezzo dei farmaci e all’efficacia del singolo antiemetico, oltre che alla frequenza degli episodi di PONV nelle diverse classi di rischio di pazienti.

Il droperidolo potrebbe configurarsi come una valida alternativa all’ondansetron, farmaco più costoso perchè di più recente introduzione sul mercato.

Inoltre, la profilassi con droperidolo è considerata cost-effective, quando l’incidenza di PONV supera il 10-13%, mentre, per l’ondansetron, le stesse considerazioni valgono quando l’incidenza di PONV è superiore al 30-33%.89

A tal riguardo, bisogna anche osservare come dal nostro studio, emerga, nel gruppo trattato con droperidolo, un minore ricorso alla somministrazione di anti-emetici (6,67% nel gruppo D piuttosto che 13,3% nel gruppo O): anche questo aspetto deve essere preso in considerazione nell’analisi dei costi.

Tuttavia, è doveroso puntualizzare che, nella nostra realtà, attualmente, il droperidolo non si configura come l’opzione più economica, considerato che non si dispone del generico (a differenza dell’ondansetron) e che le fiale sono da 2,5 mg (per la profilassi PONV sono raccomandati 0,625-1,25 mg).

In conclusione, seppur relativamente all’esiguo numero di pazienti inclusi nel nostro studio, questi risultati si presentano come particolarmente interessanti, considerato che il droperidolo viene messo a confronto con quella che è attualmente considerata la terapia farmacologica di prima scelta, l’ondansetron.

Il droperidolo potrebbe configurarsi come alternativa all’ondansetron, sicura, più economica ed almeno altrettanto efficace, nella profilassi PONV.

Ulteriori studi con casistiche più ampie potrebbero meglio indagare, in particolare, l’efficacia del droperidolo su nausea e vomito post-operatori tardivi e potrebbero, magari, dare validità all’opzione, già suggerita in letteratura, per cui il droperidolo potrebbe essere utilizzato in associazione al desametasone per la profilassi PONV, mentre l’ondansetron, più costoso, potrebbe essere riservato ai casi in cui la profilassi dovesse fallire e si rendesse necessario un anti-emetico rescue.

RINGRAZIAMENTI

Desidero ringraziare innanzitutto il Prof. Francesco Giunta per avermi dato la possibilità di frequentare l’U.O. Anestesia e Rianimazione 4 dell’Ospedale Nuovo S.

Chiara di Pisa e la possibilità di realizzare questa tesi.

Un ringraziamento molto sentito al Dott. Massimo Dorigo che mi ha seguito, con la massima disponibilità, per tutto il periodo di stesura della tesi . Questi mesi per me sono stati fonte importante di apprendimento e mi hanno fornito un esempio di pratica

della Professione medica di cui farò tesoro.

Grazie a tutti i Medici Specializzandi in Anestesia e Rianimazione che ho avuto la fortuna di conoscere in questi mesi e che mi hanno gentilmente fornito aiuto e preziosi

consigli e, al Dott. De Napoli che, con l’aiuto prestatomi per la tesi, mi ha dato un buon esempio di collaborazione tra colleghi.

Inoltre,

desidero ringraziare i miei fantastici genitori, mio sostegno dal primo all’ultimo giorno di questo percorso: grazie per avermi sempre lasciata libera di scegliere, di sbagliare e di imparare; grazie per non aver mai dato peso ai momenti di incertezza; grazie per

aver sempre avuto fiducia in me.

Un ringraziamento a mio fratello, mio primo, risoluto ed energico incentivo che, inconsapevolmente, ma in maniera sprezzante, mi ha spinta ad andare avanti. Un grazie di cuore a Rocco, per essermi stato vicino nelle fasi finali di questo percorso

e, soprattutto, per esserci stato quando era il momento di superare lo scoglio più alto. Un ringraziamento speciale a Lilli, compagna fedele di questo viaggio universitario e

di vita.

Grazie a tutte le persone che mi vogliono bene,

e che ho la fortuna di poter dire che sono abbastanza da non poter essere citate tutte; a chi c’è o c’è stato, con un gesto, una parola o anche il silenzio quando opportuno;

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