Dipartimento di Patologia Chirurgica, Molecolare, Medica e di Area Critica
Dottorato di ricerca
Programma in “Scienze dei Trapianti”
Settore Scientifico Disciplinare MED/18T
ITOLOL'impatto della non aderenza alla terapia
immunosoppressiva sull’outcome del trapianto
di fegato
Relatore
Prof. Franco Filipponi
Candidato
Dott.ssa Elisa Giannessi
INDICE
Abstract pag. 3
Introduzione pag. 5
Materiali e Metodi pag. 10
PROGETTAZIONE, CAMPIONE E SETTING pag. 10
OBIETTIVI DELLO STUDIO pag. 11
VARIABILI E MISURE pag. 12
Dati clinici e demografici pag. 12
NON ADERENZA VS NON ADERENZA RIFERITA pag. 13
MISURA DELLE VARIABILI IMBP pag. 14
CONDOTTA CLINICA pag. 17
La raccolta dei dati pag. 20
ANALISI STATISTICA pag. 21
Risultati pag. 24
DATI DEMOGRAFICI E CLINICI pag. 24
NON ADERENZA AUTO-RIPORTATA pag. 25
INCIDENZA DEL RIGETTO ACUTO E ANALISI DELLA
SENSIBILITA’ DELLA NON ADERENZA pag. 26
COMPARAZIONE TRA ADERENTI E NON ADERENTI pag. 28 ANALISI DEI FATTORI ASSOCIATI ALLA NON ADERENZA
USANDO IL IMBP pag. 28
RISULTATI CLINICI pag. 30
Discussione pag. 32
Bibliografia pag. 43
Tabelle pag. 48
Abstract
Using the integrative model of behavior prediction, we investigated the
prevalence and outcome of self-reported non adherence (NA) to
immunosuppression in 268 adult, de novo liver transplant (LT) recipients;
the association between ‘non adherence’, ‘intention to adhere’ and ‘barriers to adhere’ (model 1), and the relationship between ‘intention to adhere’, ‘attitudes’, ‘norms’ and ‘self-efficacy’ (model 2). NA was measured
by the Basel assessment of adherence to immunosuppressive medication
scale (BAASIS) and patients were followed up for 5 years for evidence of
the composite and components of efficacy failure (treated and/or biopsy
proven acute rejection (t/BPAR), graft loss, and death).
NA was reported by 32.4% patients (87/268) and included timing
deviations >2 hours in 23.5% (63/268), dose omissions in 8.5% (23/268),
and dose reduction in 0.4% (1/268). Non adherers were younger (p =
0.001), had a higher risk for t/BPAR (12.6% vs. 2.8%; OR = 4.95; 95%
CI=1.6-14.7), and experienced more frequent episodes of lower
0.0047; OR 2.79; 95% CI = 1.3-5.6). In model 1, NA was predicted by
barriers (OR 2.79; 95% CI 1.19-6.53; p = 0.01) and lower intention to
adhere (OR 0.62; 95% CI 0.454-0.86; p= 0.004). In model 2, intention to
adhere was predicted by being in favor of immunosuppression (OR 0.14;
95% CI 0.06-0.03; p<0.0001) and higher self-efficacy (OR 1.28; 95% CI
1.03-1.59; p=0.02).
NA is reported by one third of recipients and is associated with younger
age and a higher risk for acute rejection. Intentions are influenced by
cognitive factors (attitudes, self-efficacy), while NA is associated with
Introduzione
In un’epoca di contrazione delle risorse finanziare, pool di donatori insufficienti e la crescente domanda di organi, l’obiettivo dell’assistenza
post-trapianto di fegato (LT) è l’individuazione di strategie di gestione per
migliorare i risultati a lungo termine [1]. L’outcome del trapianto di fegato è
il risultato di una complessa interazione di fattori biomedici,
socio-demografici, comportamentali e psico-sociali. Fino a poco tempo fa,
l’interesse scientifico è stato quasi completamente rivolto allo studio del
ruolo dei fattori di rischio biomedici per la predizione della sopravvivenza a
medio e lungo termine del graft e dei pazienti [2,3]. Tuttavia, vi è una
crescente evidenza, e che emerge principalmente da studi sul trapianto di
rene e di cuore, che i fattori socio-demografici, comportamentali e
psicosociali – come la non aderenza (NA) alla terapia, il fumo e la
depressione – siano associati a risultati clinici peggiori sia nei pazienti in
lista di attesa per trapianto che nei pazienti trapiantati [4-13].
Recenti evidenze indicano che la NA ai farmaci immunosoppressori (IS)
impatto negativo sulla sopravvivenza del graft e del paziente e sulle spese
di assistenza sanitaria [14-20].
I dati derivanti da revisioni sistematiche della letteratura mostrano che nei
trapianti di cuore, polmone, e rene circa il 50% (range 20-73%) di rigetti
acuti tardivi e il 15% (range 3-35%) delle perdite del graft sono associati
alla NA [15-17]. Inoltre, minime variazioni sulla dose prescritta e sull’orario
di assunzione del farmaco immunosoppressore sono associate a un
aumento del rischio di peggiori risultati nei pazienti trapiantati di rene e di
cuore [19, 20, 22, 23, 24]. Rispetto ad altre popolazioni di pazienti
sottoposti a trapianto, la prevalenza di NA ai farmaci immunosoppressori
nei pazienti adulti sottoposti a LT è stata studiata meno ampiamente: il
suo range sembra variare tra l’11.5% e il 60% [21, 25-36], mentre la NA ai
farmaci nei primi sei mesi dopo il trapianto di fegato può raggiungere il
78% [29]. E’ interessante notare come la variazione nella prevalenza della
NA tra vari studi sia determinata da differenze metodologiche, nella
quantificazione e nelle definizioni operative della non aderenza, limitando
Capire i possibili fattori legati alla NA può fornire un percorso per lo
sviluppo d’interventi di miglioramento dell’aderenza. Drent et al. hanno
riferito che i giovani riceventi di trapianto di fegato (<40 anni) avevano un
più alto rischio di diminuzione di aderenza e di drug holidays maggiori di
48 ore [25]. O’Carroll et al. hanno sottolineato che uno dei motivi principali
della NA dopo LT potrebbe essere la preoccupazione dei pazienti per gli
effetti negativi dei farmaci e una forte convinzione che i medicinali in
genere siano dannosi [27]. Tuttavia, questi autori hanno studiato solo
pochi fattori determinanti tra quelli possibili. Al fine di esplorare i fattori
legati alla NA nel LT e di promuovere la conoscenza, è necessario che la
teoria guidi la ricerca. Purtroppo, finora solo un numero molto limitato di
studi di ricerca nel campo dell’’aderenza nel trapianto sono basati su una
base teorica approfondita, che consenta la valutazione dei fattori
determinanti la NA ai farmaci immunosoppressori in modo completo
[37-39].
Tra i modelli utilizzati per spiegare i meccanismi alla base del proprio
“ambiente” attraente e clinicamente utile per la ricerca teorica sull’aderenza al farmaco, in quanto afferma che le intenzioni ed i vincoli
ambientali o personali (o barriere) sono i determinanti principali di un dato
comportamento (Fig. 1) [40]. Le barriere sono quei vincoli ambientali e
personali che hanno un’influenza negativa sull’esecuzione di un certo
comportamento [41], e comprendono – tra gli altri – la dimenticanza, la
mancanza di risorse economiche per comprare i farmaci, l’occupazione
lavorativa o dimenticare le medicine quando si è lontani da casa [42-43].
L’IMBP postula, inoltre, che le intenzioni sono a loro volta determinate da
convinzioni su norme sociali, dall’auto-efficacia (cioè credenze di controllo
del comportamento) e dalle attitudini (ad esempio, i sentimenti di
vantaggio o svantaggio che si ottiene da un determinato comportamento).
Nella pratica clinica, l’IMBP può fornire indicazioni su quali aspetti gli
interventi di assistenza sanitaria devono concentrarsi, tra cui il
rafforzamento di elementi cognitivi o la rimozione di elementi non
Utilizzando l’IMBP come sfondo teorico per la nostra ricerca, abbiamo
condotto uno studio a due livelli, composto da un questionario iniziale
(fase 1), e seguito da un periodo di osservazione longitudinale di 5 anni
(fase 2). Lo studio è volto a indagare la prevalenza e l'esito clinico della
NA auto-riferita agli immunosoppressori in pazienti adulti sottoposti a LT,
indagare il corretto stile di vita dei riceventi di trapianto di fegato e
l’associazione tra 'non aderenza' e 'intenzione di aderire' e 'barriere a aderire' (modello 1), e tra ‘l'intenzione di aderire 'e le variabili di "attitudini", "norme", e “auto-efficacia”'(modello 2) (Fig. 1).
Materiali e Metodi
PROGETTAZIONE, CAMPIONE E SETTING
Questo studio è stato avviato nel febbraio 2008 presso l’Unità Chirurgia Epatica e del Trapianto di Fegato dell’Azienda Ospedaliero Universitaria
Pisana. Lo studio consiste in un’indagine trasversale iniziale (fase 1),
seguita da uno studio osservazionale prospettico di 5 anni fino al 28
febbraio 2013 (fase 2). Lo studio è stato condotto nel rispetto dei principi
contenuti nella revisione del 2008 della Dichiarazione di Helsinki, e
l’approvazione è stata ottenuta dal comitato etico locale.
I criteri d’inclusione consistevano in: pazienti adulti (≥18 anni) sottoposti a
LT primario; un intervallo dal trapianto compreso tra 6 mesi e 5 anni, e di
madrelingua italiana. I criteri di esclusione erano: pazienti sottoposti a
trapianto multi-organo; dipendenza da terzi per l’assunzione della terapia;
pazienti sottoposti a ritrapianto; deficit cognitivi e analfabetismo. In Italia, il
Sistema sanitario nazionale copre i costi per le cure mediche del trapianto,
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Gli obiettivi primari dello studio erano: la valutazione della prevalenza di
NA ai farmaci immunosoppressori e la definizione dei fattori correlati e dei
determinanti, come da modello IMBP (fase 1); la valutazione dell’impatto
della NA sul fallimento di efficacia - definito in maniera composita come
rigetto acuto trattato e/o provato con biopsia (t/BPAR), perdita del graft e
decesso – tra la popolazione aderente e non aderente entro 5 anni
dall’inizio dello studio. La NA è stata definita come qualsiasi deviazione dall’assunzione del dosaggio stabilito del farmaco immunosoppressore
secondo il Basel Assessment of Adherence to Immunosoppressive
Medication Scale (BAASIS). Il secondo endpoint è stato: la valutazione
della variazione >del 20% del livello inferiore del range ematico
dell’immunosoppressore e l’aderenza alle visite di follow-up nella
VARIABILI E MISURE
Dati demografici e clinici
Nazionalità, educazione (superiore/altro), occupazione (nessuna,
full-time/part-time), stato civile e situazione di vita (single/convivenza), sono
stati valutati attraverso un questionario strutturato. Altre variabili
d’interesse sono state recuperate da archivi clinici e includevano il tipo di
donatore (cadavere/vivente), le indicazioni al trapianto, il tipo di graft
(intero/split), le caratteristiche dell’immunosoppressore usato (tipo, dose e
frequenza), la complessità del regime terapeutico (numero di
farmaci/pillole), il tempo post-trapianto, t/BPAR e sua gravità, i test di
funzionalità epatica, i livelli ematici dell’immunosoppressore, la
sopravvivenza del graft e del paziente, l’incidenza di tumori maligni de
novo o ricorrenti e la recidiva della malattia primitiva che ha costituito
NON ADERENZA VS. NON ADERENZA RIFERITA
La NA riferita dai pazienti è stata misurata con l’utilizzo del Basel
Assessment of Adherence to Immunosoppresive Medication Scale
(BAASIS), che è uno strumento con 4 elementi di misura della NA
all’immunosoppressione nelle 4 settimane precedenti [44]. Le dimensioni
valutate da questa scala sono: 1) il consumo dei farmaci (omissioni di
singole dosi); 2) le drug holidays (omissioni di dosi successive); 3) la
dimensione temporale (deviazioni dall’ora di assunzione >2 ore) e 4) le
riduzioni spontanee delle dosi. Le risposte sono fornite su una scala a 6
punti: mai (0), una volta al mese (1), ogni due settimane (2), ogni
settimana (3), più di una volta a settimana (4), e ogni giorno (5). Il
questionario BAASIS è stato ritenuto valutabile se i pazienti
raggiungevano un punteggio ≥2. Per l’analisi statistica inferenziale e per
catturare più variabili possibili, abbiamo considerato come non aderente lo
score massimo di uno dei 4 elementi del BAASIS, da 0 a 4. Per i fini
descrittivi, abbiamo considerato come NA una qualsiasi deviazione dalla
0=aderente; punteggio ≥1= non aderente). La validità di questa ipotesi è stata testata a fronte all’incidenza di t/BPAR del graft epatico fino al 28
febbraio del 2013. La validità predittiva di due domande del BAASIS è
stata già dimostrata in un campione di 3.468 soggetti con infezione da
HIV, nei quali è stata osservata una relazione lineare tra il dato riferito dal
paziente e un’ottimale soppressione virale [44].
MISURA DELLE VARIABILI IMBP
Gli strumenti multi-item per le variabili IMBP sono stati ottenuti da
precedenti studi condotti sul trapianto di rene [33], tradotti dall'Inglese in
Italiano in modo culturalmente sensibile, secondo il protocollo descritto da
Wild [45], e convalidati psicometricamente.
Norme - Le Norme utilizzate sono state misurate con 10 affermazioni
testate in precedenti ricerche trapiantologiche e che hanno dimostrato
avere rapporto con la NA [46, 47]. Questi elementi hanno valutato influssi
negativi o atteggiamenti standard delle persone per quanto riguarda
punti della scala Likert ('fortemente in disaccordo' (-2), 'disaccordo' (-1),
'neutrale' (0), 'in accordo' (1) e 'molto d'accordo' (2)). Utilizzando l’analisi
delle componenti principali, tali domande arrivavano a comprendere il 95%
della variabilità.
Attitudini – Le attitudini sono stati misurate con 9 items utilizzando i 5
punti della scala Likert ('fortemente in disaccordo' (-2), 'disaccordo' (-1),
'neutrale' (0), 'in accordo' (1) e 'molto d'accordo' (2)). Questi elementi
esplorano la fiducia verso l’immunosoppressore e il conseguente
collegamento con la NA e sono stati già impiegati in precedenti ricerche
trapiantologiche [46-48]. L’analisi delle componenti principali ha indicato
che tale questionario cattura il 95% della variabilità dei comportamenti.
Self-efficacy - Le aspettative di auto-efficacia, riferendosi alla fiducia del
paziente di assumere il farmaco esattamente come prescritto in una data
situazione, sono stati misurate utilizzando 7 elementi dalla Long-Term
Medication Behavior Self-Efficacy Scale (LTMBSES), come è stato
dimostrato in studi precedenti [49]. Altre 15 domande sono state aggiunte
dolorosi legati agli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva e
derivati da precedenti ricerche del nostro gruppo [50, 51]. Alle 22
domande le risposte erano fornite su una scala a 5 punti ('per niente
sicuro' (1), 'un po' fiducioso '(2),' molto fiducioso '(3),' estremamente
fiducioso '(4) e 'completamente sicuro' (5)). L’analisi delle componenti
principali ha mostrato che le domande catturano l’88% della variabilità dei
comportamenti.
Barriere – Le costrizioni ambientali e personali nei riguardi dell'aderenza
sono state misurate con uno strumento a 16 elementi. Otto di questi
elementi sono stati ottenuti da precedenti studi sulle barriere
nell’assunzione di farmaci nei pazienti con HIV [52] e adattati per la
popolazione trapiantata. I pazienti hanno riportato la frequenza della
ricorrenza di una barriera nel corso dell'ultimo anno su una scala a 5 punti
('mai' (1), 'occasionalmente' (2), 'qualche volta' (3), 'spesso' (4) e 'sempre'
(5)). Oltre la metà della variabilità (51%) è catturato da tali domande.
Intenzioni – L’intenzione di aderire è stata misurata con un singolo
l’immunosoppressore sempre come prescritto.' Ancora una volta, è stata
utilizzata la scala a 5 punti Likert ('fortemente in disaccordo' (-2), 'non sono
d'accordo' (-1), 'neutro' (0), 'D’accordo' (1) e 'Molto d'accordo' (2)) [53].
PRATICA CLINICA
I pazienti sono stati seguiti dall’inizio dello studio fino alla fine dello stesso,
morte o perdita al follow-up come da prassi del centro, vale a dire con
visite ambulatoriali ogni 6 mesi dal sesto mese dopo il trapianto al
ventiquattresimo, e successivamente annualmente. Esami di laboratorio e
livelli ematici degli immunosoppressori sono stati consigliati una volta al
mese fino a 24 mesi e successivamente ogni due mesi, salvo diversa
indicazione clinica. I farmaci immunosoppressivi inclusi sono quelli
utilizzati nella pratica clinica del centro: tacrolimus (TAC), ciclosporina
(CyA), acido micofenolico (MPA), azatioprina (AZA), everolimus (EVR) e
sirolimus (SRL). I range di riferimento dei livelli di mantenimento del
farmaco nel sangue, in uso per tutto il periodo di studio, dai 6 mesi dopo il
dosaggio pieno e 3-5 ng/mL in caso di minimizzazione; CyA C0-h 250
ng/mL e /o C-2h 900 per il dosaggio pieno; CyA C0-h 100 e C2-h400
ng/mL in caso di minimizzazione; livello ematico basale di EVR pari a 3-8
ng/mL in trattamento combinato con inibitori della calcineurina e 6-10
ng/mL per i pazienti in monoterapia; SRL 5-10 ng/mL sia nei pazienti in
monoterapia che in terapia combinata. Nel caso i livelli ematici degli
immunosoppressori si fossero discostati più del 20% rispetto al valore più
basso del range, routinariamente si controlla l’interazione dei farmaci e si
richiede di ripetere un dosaggio ematico. Se le variazioni non sono
attribuibili a interazioni farmacocinetiche e sono confermate dai test
ematici, si procede con la modifica del dosaggio orale del farmaco e il
controllo dei valori ematici a distanza di una settimana.
Gli episodi di rigetto acuto sono stati diagnosticati istologicamente in
accordo con i criteri precedentemente esposti e classificati secondo il RAI
(Rejection Activity Index) [54]. Secondo la nostra pratica, sono trattati i
rigetti acuti, diagnosticati con biopsia, in riceventi non HCV se il RAI >7. I
aumento del dosaggio degli inibitori della calcineurina (CNI), mentre l’uso
di steroidi è riservato ai casi non suscettibili di aggiustamenti della dose di
CNI. La funzione renale è stata calcolata utilizzando le 4 variabili del
MDRD (Modification of Diet in Renal disease) (che includono età, sesso,
etnia e valori della creatinina sierica) come descritto sul sito
www.mdrd.com [55]. L’insufficienza renale è stata definita o come un
MDRD 30 mL/min o paziente in dialisi o paziente in lista per trapianto di
rene. Si definisce perdita del graft il rinserimento in lista per trapianto di
fegato presso il nel nostro centro che negli altri. La ripresa di malattia del
graft HCV correlata è basata sulla classificazione istologica secondo Ishak
[56]. L’aderenza stimata è stata calcolata per ogni paziente come la media
tra il numero delle visite di follow-up effettuate e quelle previste. I medici
del centro trapianti sono informati circa i risultati del questionario BAASIS,
ma nessun intervento addizionale è stato intrapreso per migliorare
l’aderenza durante l’intero periodo di osservazione al di fuori delle azioni
La raccolta dei dati
Tutti i pazienti eleggibili sono stati invitati telefonicamente a partecipare da
un ricercatore (JD, LB), e a coloro che hanno accettato sono stati inviati a
domicilio ulteriori informazioni scritte, i questionari per la valutazioni
auto-riferite di aderenza e i moduli di consenso informato scritto. I pazienti che
hanno deciso di partecipare hanno firmato il modulo di consenso informato
scritto e inviato i questionari al nostro centro in una busta pre-indirizzata e
pre-affrancata. I pazienti che necessitavano di informazioni supplementari
sono stati invitati a cercare assistenza tramite un numero telefonico
gratuito disponibile presso il nostro istituto. Se entro 15 giorni dal primo
contatto telefonico i questionari non fossero pervenuti, i pazienti venivano
nuovamente contattati da un infermiere del centro. l pazienti venivano
considerati non responder se i questionari non fossero pervenuti entro 15
giorni dal secondo contatto telefonico. L’accettazione dei questionari è
stata ufficialmente chiusa il 29 Febbraio 2008. Al ricevimento, tutti i
questionari sono stati controllati per la coerenza e la completezza dei dati,
richiesta ai pazienti. I questionari sono stati codificati numericamente per
permettere il confronto tra i dati auto-riportati e quelli clinici. Tutti i dati
rilevati dai questionari e le cartelle cliniche sono state introdotte in un
data-base elettronico (Excel 2007 for Windows, Microsoft Ltd., Seattle, WA,
US).
ANALISI STATISTICA
Secondo il livello di misurazione e della distribuzione dei dati, l’analisi
statistica descrittiva dettagliata è stata eseguita per ogni variabile
utilizzando frequenze e proporzioni, medie e deviazioni standard, o
mediane e range interquartili, a seconda dei casi. Le variabili categoriche
sono state analizzate con il chi-quadro o il test esatto di Fisher a seconda
dei casi; le variabili continuamente distribuite sono state analizzate con il
t-test per campioni non accoppiati, mentre il Mann-Whitney U-t-test è stato
utilizzato per i dati ordinali o le variabili continue con distribuzione non
normale della varianza. La sopravvivenza del graft e del paziente è stata
metodo log-rank. I dati sono stati censurati al momento della
manifestazione (t/BPAR; perdita del graft o morte) o all’endpoint dello
studio (28 febbraio 2013).
La validità della definizione operativa di non aderenza con un BAASIS
score ≥1 è testata contro l’incidenza a 5 anni di t/BPAR secondo
l’approccio OFAT (one-factor-at-a-time). La validità della definizione
operativa di non aderenza per prima cosa è stata verificata nella
popolazione responder (cioè quelli con almeno una risposta sul BAASIS)
vs. pazienti valutabili (cioè quelli con score ≥2 su dimensioni BAASIS). Infine, l’ipotesi è stata testata in pazienti con punteggio 0 vs. ≥1 (ipotesi 1), e in quelli con punteggio 0-1 vs. ≥2 (ipotesi 2). Il test esatto di Fisher è stato utilizzato come test di sensibilità. Per l’analisi dei correlati della non aderenza, in conformità con il quadro teorico dell’IMBP, abbiamo fatto
regredire la “non aderenza” su “intenzione di aderire” e su “barriere
dell’aderenza” (model 1) e, successivamente, l’ “intenzione di aderire” su “attitudini”, “norme”, e “self-efficacy” (model 2) utilizzando modelli
Le analisi sono state effettuate con il software SPSS 14.0 per Windows
(SPSS Inc., Chicago, IL) e 9.1.3 SAS (SAS Institute INC., Cary, NC, USA).
Risultati
DATI DEMOGRAFICI E CLINICI
Su 444 pazienti trapiantati presso il nostro istituto da 6 mesi a 5 anni prima
di questo studio, 317 (100%) erano i pazienti trapiantati ancora vivi che
hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati contattati
telefonicamente ed hanno ricevuto i questionari di studio per posta (Fig.
2). 49 pazienti (15,4%) non hanno risposto. Le caratteristiche
demografiche e cliniche dei 268 pazienti che hanno risposto (84.6%) sono
presenti nella Tabella 1.
Rispetto alla popolazione dei responder i non responder erano
significativamente più giovani (età media 50.7± 10.2 vs 54.4± 8.9; Z=2.29;
p=0.02) (dati non mostrati). La tabella 2 illustra il tipo e le modalità di
somministrazione dei farmaci immunosoppressori e la terapia orale
NON ADERENZA AUTO-RIPORTATA
Nella popolazione degli intervistati (268), 5 pazienti (1.9%) non potevano
essere adeguatamente allocati né nel gruppo aderenti né nel gruppo non
aderenti a causa di alcuni dati mancanti e sono stati quindi considerati non
valutabili ai fini dell’analisi statistica. Un totale di 176 pazienti (65.6%) non
hanno segnalato né omissioni di dosaggio, né tempi di deviazione >2 ore
rispetto all’ora di assunzione, né una riduzione spontanea della dose del
farmaco né drug holidays nel corso delle ultime 4 settimane (cioè
punteggio totale=0 nel BAASIS). La popolazione dei pazienti con
punteggio ≥1 sul BAASIS includeva 87 pazienti (32.4%): 63 (23.5%) ha
riferito una deviazione di temporizzazione >2 ore una volta al mese, ogni 2
settimane, ogni settimana, più di una volta alla settimana e ogni giorno,
rispettivamente in 46 (17.1%), 6 (2.2%), 4 (1.5%), 6 (2.2%) e 1 (0.5%)
casi. 23 pazienti (8.7%) hanno riportato le omissioni della dose una volta
al mese, ogni due settimane e ogni giorno in 13 (4.9%), 3 (1.2%) e 7
(2.6%) casi rispettivamente. Solo 1 paziente (0.4%) ha segnalato una
paziente (0.4%) ha riportato drug holidays una volta al mese in
concomitanza con l’omissione di una dose giornaliera. Come risultato, 176 pazienti (65.6%) hanno ottenuto 0 sul BAASIS (“mai” su tutti e 4 gli elementi); 75 (27.9%) punteggio 1 (qualsiasi risposta ≥1 sul almeno un elemento); 12 (4.5%) punteggio 2 (qualsiasi risposta ≥1, in 2 elementi) e 5
(1.9%) non erano valutabili (<2 elementi sul BAASIS).
INCIDENZA DEL RIGETTO ACUTO E ANALISI DELLA SENSIBILITA’
DELLA NON ADERENZA
La validità dell’assunto della non aderenza ≥1 secondo il BAASIS è stata testata con l’approccio OFAT nei riguardi dell’incidenza di t/BPAR sopra il
periodo di osservazione di 5 anni della popolazione responder vs. pazienti
valutabili e secondo le eventuali categorie di punteggio del BAASIS. Fino
al 28 febbraio 2013 un totale di 23 pazienti (8.58%) hanno presentato
almeno un episodio di t/BPAR. In 7 (2.6%) casi era attribuibile ad una
riduzione/minimizzazione dei farmaci immunosoppressivi, a causa di
post-trapianto in 3 (1.1%) casi (1 carcinoma epatocellulare recidivante; 1
adenocarcinoma gastrico de novo ed 1 colangiocarcinoma recidivante).
Quindi, 16 pazienti (5.9%) sono stati inclusi nei risultati e nell’analisi della sensibilità. L’incidenza del t/BPAR in relazione alle categorie del BAASIS
era del 2.8% (5/176) con punteggio =0; 9.4% (7/75) per punteggio=1;
33.4%(4/12) per punteggio =2, e zero (0/5) per pazienti non valutabili. La
comparazione tra popolazione di responder (#268) vs. pazienti valutabili
(#263) non ha rilevato nessuna differenza dopo l’inclusione di 5 pazienti
non valutabili, tra aderenti (p=0.0039; OR=5.09; 95% CI=1.55 to 19.23) e
non aderenti (p=0.0048; OR=4.64; 95% CI=1.42 to 17.55). Basandosi
sulle categorie di punteggio, l’incidenza di t/BPAR era 2.8% (5/176) e 12.6% (11/87) per BAASIS=0 vs. BAASIS≥1 (p=0.0034; OR=4.95; 95%
CI=1.6 to 14.7) (hypothesis 1) and 4.8% (12/251) e 33.4% (4/12) per
BAASIS=0-1 vs. BAASIS ≥2 (p=0.0003; OR=9.95; 95% CI=1.88 to 43.32) (hypothesis 2). Quindi un punteggio BAASIS≥1 era constantemente
associato con un significativo incremento del rischio di t/BPAR attraverso i
COMPARAZIONE TRA ADERENTI E NON ADERENTI
I non aderenti (punteggio BAASIS≥1) sono stati comparati con gli aderenti
per tutte le variabili demografiche e cliniche esplorate cioè età, stato civile
e istruzione. I pazienti non aderenti erano probabilmente più giovani
(51.7±8.8 vs. 55.5±8.6 anni; p=0.001), meno frequentemente sposati o
conviventi (65.5% vs 84.1%; p=0.001) e con un’istruzione superiore
(29.8% vs 18.2%; p=0.04) dei pazienti aderenti (Tabella 3).
ANALISI DEI FATTORI ASSOCIATI ALLA NON ADERENZA USANDO IL
IMBP
La figura 3 mostra che tutti tranne uno dei rapporti ipotizzati del IMBP
erano statisticamente significativi. Un incremento di 1 punto sul risultato
della scala delle barriere ha portato ad un aumento di quasi tre volte le
probabilità di non aderenza, mentre un aumento di un punto nella volontà
di prendere il farmaco porta ad una diminuzione delle probabilità di non
Un aumento di un punto sulla scala degli atteggiamenti (che indica gli
atteggiamenti meno favorevoli alla terapia immunosoppressiva) era
associata ad un rapporto di probabilità sette volte inferiore all’ intenzione di assumere l’immunosoppressore. Allo stesso modo, un incremento di
punto sulla scala di self-efficacy era associato ad una probabilità più alta
del 28% di intenzione di assumere il farmaco immunosoppressivo. Le
norme non sono state significative. Il modello ha evidenziato un 28% della
variabilità, per il quale la variabile “attitudine” è stata largamente
responsabile (Fig. 3).
Nessuna delle credenze è risultata significativa. Abbiamo anche testato
ogni credenza separatamente nel predire direttamente la non aderenza.
La self-efficacy è stata in grado di prevedere la non aderenza in una
semplice analisi proporzionale di probabilità (test chi-quadro 4.27; p=0.03),
RISULTATI CLINICI
Nel corso del periodo di Follow-up di 5 anni, l’incidenza di fallimento di efficacia è stata più elevata nei pazienti con un punteggio BAASIS ≥1 (Log
Rank p test per non aderenti vs. aderenti = 0.0072) (Fig. 4). Cioè,
l’incidenza di t/BPAR era alta (p=0.0034; OR=4.95%; 95% CI=1.6-14.7),
mentre la perdita del graft (0.56% vs. 1.14%; p=0.66) e la morte del
paziente (11.5% vs. 9.6%; p=0.54) erano comparabili tra gli non aderenti e
aderenti, rispettivamente (Tabella 4).
La mediana del punteggio RAI per BPAR non è differente tra non aderenti
(8) e aderenti (7.5) (p>0.999) (Tabella 4). Un caso di perdita del graft era
stato osservato in ogni gruppo: un paziente aderente con HCV recidivante
che ha subito un re-trapianto presso il nostro centro e un paziente non
aderente con cirrosi alcolica recidivante che è stato reinserito in lista per
trapianto di fegato presso un altro centro trapianti nazionale (Tabella 4).
L’incidenza cumulativa dei pazienti deceduti era similare in entrambi i
era l’insufficienza epatica HCV correlata, con 9/16 (56.2%) casi tra
aderenti vs. non aderenti 6/10 (60%) (p=0.56) (Tabella 4).
Sono stati osservati episodi imprevisti di bassi livelli ematici di
immunosoppressori in 20 (22.9%) pazienti non aderenti vs. 17 (9.6%)
aderenti (p=0.0047; OR=2.79; 95% CI=1.3-5.6), mentre l’aderenza alle
visite di follow-up erano in media (SD) di 0.98 (0.05) tra aderenti vs.
Discussione
In base alla nostra conoscenza, questo è uno dei più grandi studi
trasversali sulla non aderenza ai farmaci immunosoppressori su pazienti
trapiantati di fegato ed il secondo ad esplorare la prevalenza di non
aderenza dei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido nel campo di
applicazione dell’IMBP dopo quello di Schnid-Mohler et al. [38]. Inoltre,
questo è a oggi uno dei più grandi studi di coorte trasversale di pazienti
trapiantati di fegato di un centro trapianti europeo, sotto il Sistema
Sanitario Nazionale. L’attuale ricerca aveva lo scopo di esplorare la prevalenza, i fattori di rischio e l’impatto clinico della non aderenza a livello del paziente e non poteva includere fattori legati all’interazione tra i pazienti e gli operatori sanitari o per l’organizzazione delle cure presso il
nostro centro contro altre istituzioni in tutto il nostro Paese. Tuttavia, la
comprensione approfondita dei meccanismi che portano alla non
aderenza ai farmaci richiede l’esplorazione del livello d’interazione tra paziente e chi fornisce le cure e l’organizzazione dei centri trapianti e del
Sebbene l’aderenza all’immunosoppressori giochi un ruolo cruciale nella
prevenzione del rigetto e della perdita del graft, una parte sostanziale dei
pazienti trapiantati non sono aderenti al loro regime [14].
A causa della mancanza di un gold standard, la valutazione della non
aderenza al regime immunosoppressivo è particolarmente esigente. Oltre
ad utilizzare una varietà di metodi diretti (es. test, osservazione) e indiretti
(es. self-report; controllo elettronico), l’interpretazione dei punteggi di non
aderenza è ulteriormente messo in discussione da diversi metodi di
ricerca, definizioni operative e tipo di disegno (trasversale vs.
longitudinale) usati negli studi di aderenza [58]. Al fine di valutare la
relazione tra non aderenza e il risultato clinico, un approccio subclinico è
sostenuto e si riferisce alla valutazione della non aderenza di un campione
di pazienti indipendentemente dal loro stato clinico, permettendo così
l’identificazione di tutti i pazienti non aderenti [17, 22]. Questo è in contrasto con un approccio clinico, per cui l’impatto della non aderenza sul
risultato clinico è valutato post-factum e cattura solo la proverbiale punta
Finora, ci sono poche prove che collegano la non aderenza ai farmaci
immunosoppressori e gli esiti clinici peggiori nei pazienti dopo il trapianto,
usando un approccio subclinico [25-29]. Tramite l’uso di un approccio
clinico, in uno studio di coorte retrospettivo di 444 trapiantati di fegato con
122 sottoposti ad un’indagine sulla non aderenza, Lieber e collaboratori
hanno dimostrato che la non aderenza ai farmaci immunosoppressori era
associata con un più alto rischio di deviazione sull’assunzione del TAC ed
una più alta incidenza di perdita del graft [59]. Da un lato, un approccio
subclinico è più impegnativo, in quanto richiede lunghi periodi di follow-up
e valutazioni complessive di risultati biochimici, clinici e comportamentali.
D’altra parte, potrebbe anche darsi che una terapia immunosoppressiva
meno complessa nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato rispetto
ai trapiantati di rene, cuore, polmone e intestino, ed un maggiore grado di
tolleranza immunologica del trapianto di fegato rendono la non aderenza
più indulgente in questa popolazione di pazienti, un ipotesi che deve
essere ulteriormente sostenuta con studi longitudinali correttamente
letteratura internazionale di non aderenza ai farmaci immunosoppressivi
che sia stato collegato ad un aumento del rischio di rigetto acuto nel
trapianto di fegato entro 5 anni dopo un’indagine di riferimento ed uno con
i più lunghi periodi di osservazione prospettica mai segnalato. Anche se
l’aumento del rischio di rigetto acuto non è stato associato con un
peggioramento della sopravvivenza del graft e del paziente – come ci si
può aspettare in una popolazione di pazienti trapiantati di fegato –
l’associazione tra non aderenza e aumento dell’incidenza di t/BPAR fa
presagire che la non aderenza è clinicamente rilevante e che ogni sforzo
deve essere intrapreso per ridurre al minimo l’impatto clinico negativo. L’alta prevalenza riportata di non aderenza all’immunosoppressore dopo il
trapianto di organo solido e dei suoi scarsi risultati clinici ed economici
richiama allo sviluppo effettivo di interventi di miglioramento dell’aderenza [60]. A sua volta, la gestione della non aderenza richiede l’identificazione e
la prevenzione dei suoi fattori di rischio correlati. Modelli comportamentali
possono servire come punto di partenza per l’identificazione dei fattori di rischio che influenzano il risultato e indicazioni per l’implementazione della
prevenzione e del trattamento con farmaci per la non aderenza [60].
L’adozione di questi quadri teorici si è rilevata utile per migliorare l’aderenza ai farmaci [61,62]. L’IMBP [40] è stato recentemente sviluppato
integrando il Theory of Planned Behavior [63], il Theory of Reasoned
Action [64], il Health Belief Model [61] e il Social Cognitive Theory [65] per
identificare i fattori che sottolineano la performance o non performance di
praticamente qualsiasi comportamento di salute. L’IMBP ha il vantaggio di
superare le debolezze dei modelli precedenti [61-65] e di cogliere le
interazioni dinamiche tra il cognitivo (cioè intenzionale) e fattori di rischio
non intenzionali (barriere) che danno luogo alla non aderenza. Questo è
stato il motivo per cui abbiamo adottato l’IMBP come base teorica per la ricerca corrente. Tuttavia, l’IMBP ha alcune limitazioni, in quanto
presuppone che il comportamento sia principalmente il risultato di un
processo decisionale intenzionale. I pazienti in terapia di mantenimento
non sono spesso capaci di prendere decisioni consapevoli circa la loro
terapia immunosoppressiva, poiché diventata un’abitudine, e di altri fattori
dimenticanza, che si è rivelato essere un ostacolo importante in questo
studio, inoltre, l’IMBP non tiene conto del ruolo delle emozioni individuali e
dei fattori emozionali che determinano il singolo comportamento, o per
fattori relativi al sistema riguardo l’interazione tra curante e paziente e come mostrano i risultati, non può essere usato per spiegare l’intero
spettro di variabilità della non aderenza ai farmaci.
Nonostante i limiti di un disegno misto, i bias legati ai non responder
escludendo i pazienti deceduti o persi durante il follow-up, la serie
corrente sottolinea che la non aderenza all’immunosoppressore interessa
1 su 3 (32.4%) trapiantati di fegato adulti e che la giovane età è un fattore
di rischio significativo per la non aderenza. Questi dati sono in accordo
con quanto precedentemente riportato per il trapianto di fegato e altre
categorie di pazienti trapiantati di organi solidi [37], ma la reale grandezza
della non aderenza nel nostro campione potrebbe essere stato
sottovalutata, poiché i pazienti che non hanno risposto ai questionari
(15.4%) erano significativamente più giovani rispetto a quelli che hanno
scostamento temporale > di 2 ore rispetto all’ora di assunzione dell’immunosoppressore, che rispecchia quanto precedentemente
riportato negli altri studi di trapianto di fegato [25]. Nel corrente campione,
su 87 pazienti non aderenti, 63 riportano una deviazione temporale> 2 ore,
mentre 23 riportano l’omissione di dosi e solo 1 paziente riporta la
riduzione spontanea della dose da assumere. Drug holidays sono riportate
una volta al mese da 1 paziente soltanto in concomitanza con l’omissione
della dose giornaliera. L’alta frequenza della deviazione temporale >2 ore
osservata nella nostra popolazione potrebbe essere un surrogato di
difficoltà/barriere incontrate dai pazienti nell’aderire al loro regime farmaceutico. Questo assunto è sostenuto dall’associazione osservata tra
la non aderenza agli immunosoppressori e t/BPAR e utilizzata per un più
accurato sviluppo di strumenti di valutazione, studi di coorte prospettici,
propriamente progettati e definizioni clinicamente significative di non
aderenza nell’impostazione del trapianto di fegato [13]. Sulla base dei
nostri risultati, siamo convinti che non tutti i pazienti con deviazioni
comportamento potrebbe essere un indicatore di aumento di difficoltà (es
dimenticanza), che dovrebbe essere a sua volta mirata nella pratica
clinica.
Tutte tranne una delle relazioni ipotizzate incluse nell’IMBP erano significative, tranne le norme. Il potere esplicativo per prevedere la “non-performance” dell’assunzione di farmaci era basso, ma questo è dovuto al fatto che l’IMBP spiega solo parte della variabilità esistente in aderenza.
La non aderenza era principalmente determinata da fattori non intenzionali
(es. barriere). Le intenzioni sono comunque una parte necessaria della
modalità predittiva, come dimostrato in modo diretto dalle analisi che
testano le relazioni tra credenze e non aderenza. Questi ultimi fattori non
hanno comportato una migliore previsione. L’intenzione di essere aderenti
è principalmente determinata dalle attitudini dei riceventi. La Self-efficacy
è meno importante per spiegare le intenzioni. La Self-efficacy, tuttavia, è
stata in grado di prevedere direttamente il comportamento nell’analisi
univariata. L’esistenza di tale relazione è supportata dall’ultima
efficacy e comportamento (Figure 3) [63]. Esso infatti ha senso per la
self-efficacy non solo per determinare l’intenzione di aderire, ma anche
relativamente alla non aderenza non intenzionale. Per definizione, la
self-efficacy è la percezione della competenza e abilità di un soggetto di
mantenere un comportamento, perfino in presenza di barriere/ostacoli.
Essa riflette la confidenza nel gestire l’insorgenza involontaria di barriere nell’assunzione del farmaco. Self-efficacy e barriere, in altre parole,
possono essere visti in modo correlato. Nel nostro studio, confermiamo
questo connubio. L’aggiunta della variabile ‘barriere’ al cosiddetto modello
self-efficacy-alone mostra che la self-efficacy perde il suo potere predittivo
in favore della variabile barriere, suggerendo che entrambe le variabili
condividono una certa variabilità.
Cosa si può dedurre da questi risultati è che l’effetto della self-efficacy
viene mediato dalle barriere piuttosto che influenzare direttamente la non
aderenza. Un miglior modello descrittivo per l’IMBP dovrebbe postulare un
legame tra self-efficacy e barriere, come già stato proposto dei suoi autori
precedenti ricerche che il potere predittivo dell’IBMP è più alto per specifici
comportamenti e si riduce quando la variabile outcome diventa più
generica [40]. In questo modo, categorie (non)-performanti come non
aderenza sono prevedibili meno accuratamente che specifici
comportamenti come “prendi il tuo farmaco immunosoppressore domani mattina alle 8”. Nel nostro studio alcuni miglioramenti del potere esplicativo dell’IMBP sono stati introdotti misurando la non aderenza agli immunosoppressori nel corso dei mesi precedenti e dall’uso di strumenti
multi elemento per catturare tutti i concetti fondamentali coinvolti nella
determinazione di intenzioni e barriere.
In conclusione, la non aderenza affligge un terzo dei pazienti adulti
trapiantati di fegato e la prevalenza di essi (32.4%) nel nostro campione è
comparabile con i precedenti studi. Il più frequente tipo di non aderenza è
la deviazione temporale >2 ore e la non aderenza che affligge i pazienti
più giovani. La non aderenza è associata a un rischio 5 volte superiore per
immunosoppressivi nei 5 anni del periodo di follow-up. L’intenzione di
aderire sembra essere predetta da fattori cognitivi (attitudini e self-efficacy)
e la non aderenza sembra essere associata alle barriere (es
dimenticanze). Gli sforzi degli operatori sanitari e i programmi di
educazione pre- e post-trapianto non solo devono indirizzare ad un
percorso cognitivo che porti alla volontà ma anche eliminare e ridurre gli
Bibliografia
1. Adam R, Hoti E. Liver transplantation: the current situation. Semin Liver Dis 2009; 29 (1): 3-18.
2. Burroughs AK, Sabin CA, Rolles K, Delvart V, Karam V, Buckels J, et al. 3-month and 12-month mortality after first liver transplant in adults in Europe: predictive models for outcome. Lancet 2006; 367(9506): 225-32.
3. European Registry of Liver Transplantation (ELTR). Patient and graft survival following liver transplantation in Europe. Retrieved on Sep 30, 2012 from http://www.eltr.org
4. Deshields TL, McDonough EM, Mannen RK, Miller LW. Psychological and cognitive status before and after heart transplantation. Gen Hosp Psychiatry 1996; 18(6 Suppl): 62S-69S. 5. Zipfel S, Schneider A, Wild B, Löwe B, Jünger J, Haass M, et al.
Effect of depressive symptoms on survival after heart transplantation. Psychosom Med 2002; 64(5): 740-47.
6. Cuadrado A, Fabrega E, Casafont F, Pons-Romero F. Alcohol recidivism impairs long-term patient survival after orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease. Liver Transpl 2005; 11(4): 420-26.
7. Cupples S, Dew MA, Grady KL, De Geest S, Dobbels F, Lanuza D, et al.. Report of the Psychosocial Outcomes Workgroup of the Nursing and Social Sciences Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation: present status of research on psychosocial outcomes in cardiothoracic transplantation: review and recommendations for the field. J Heart Lung Transplant 2006; 25(6): 716-25.
8. Owen JE, Bonds CL, Wellisch DK. Psychiatric evaluations of heart transplant candidates: predicting post-transplant hospitalizations, rejection episodes, and survival. Psychosomatics 2006; 47(3): 213-22.
9. Balkrishnan R, Jayawant SS. Medication adherence research in populations: measurement issues and other challenges. Clin Ther 2007; 29(6): 1180-3.
10. Botha P, Peaston R, White K, Forty J, Dark JH, Parry G. Smoking after cardiac transplantation. Am J Transplant 2008; 8(4): 866-71. 11. Dobbels F, Skeans MA, Snyder JJ, Tuomari AV, Maclean JR,
Kasiske BL. Depressive disorder in renal transplantation: an analysis of Medicare claims. Am J Kidney Dis 2008; 51(5), 819-28. 12. Leithead JA, Ferguson JW, Hayes PC. Smoking-related morbidity
and mortality following liver transplantation. Liver Transpl 2008; 14(8): 1159-64.
13. De Geest S, Denhaerynck K, Dobbels F. Clinical and economic consequences of non-adherence to immunosuppressive drugs in adult solid organ transplantation. Compliance in solid organ transplantation (Invited Editor: F. Oppenheimer), included in the series International Transplantation Updates, 2011, (Editor in Chief:
14. Dew MA, DiMartini AF, De Vito Dabbs A, Myaskovsky L, Steel J, et al. Rates and risk factors for nonadherence to the medical regimen after adult solid organ transplantation. Transplantation 2007; 83: 858-73. Ex 20
15. De Geest S, Dobbels F, Fluri C, Paris W, Troosters T. Adherence to the therapeutic regimen in heart, lung, and heart-lung transplant recipients. J Cardiovasc Nurs 2005; 20: S88.
16. Denhaerynck K, Dobbels F, Cleemput I, Desmyttere A, Schäfer-Keller P, Schaub S, et al.. Prevalence, consequences, and determinants of nonadherence in adult renal transplant patients: a literature review. Transpl Int 2005; 18: 1121-33.
17. De Geest S, Abraham I, Moons P, Vandeputte M, Van Cleemput J, Evers G, et al. Late acute rejection and subclinical noncompliance with cyclosporine therapy in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 854-63.
18. Denhaerynck K, Desmyttere A, Dobbels F, Moons P, Young J, Siegal B, et al. Nonadherence with immunosuppressive drugs: U.S. compared with European kidney transplant recipients. Prog Transplant 2006; 16: 206-14.
19. Takemoto SK, Pinsky BW, Schnitzler MA, Lentine KL, Willoughby LM, Burroughs TE, et al. . A retrospective analysis of immunosuppression compliance, dose reduction and discontinuation in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2007; 7: 2704-11.
20. Pinsky BW, Takemoto SK, Lentine KL, Burroughs TE, Schnitzler MA, Salvalaggio PR. Transplant outcomes and economic costs associated with patient noncompliance to immunosuppression. Am J Transplant 2009; 9(11): 2597-606.
21. Morales JM, Varo E, Lázaro P. Immunosuppressant treatment adherence, barriers to adherence and quality of life in renal and liver transplant recipients in Spain. Clin Transplant. 2012; 26(2): 369-76.
22. De Geest S, Borgermans L, Gemoets H, Abraham I, Vlaminck H, Evers G, et al.. Incidence, determinants, and consequences of subclinical noncompliance with immunosuppressive therapy in renal transplant recipients. Transplantation 1995; 59(3): 340-7.
23. De Geest S, Abraham I, Dunbar-Jacob J. Measuring transplant patients’ compliance with immunosuppressive therapy. West J Nurs Res 1996; 18: 595-605.
24. Nevins TE, Thomas W. Quantitative patterns of azathioprine adherence after renal transplantation. Transplantation. 2009 Mar 15; 87 (5):711-8.
25. Drent G, Haagsma EB, De Geest S, van den Berg AP, Ten Vergert EM, van den Bosch HJ, et al. Prevalence of prednisolone (non)compliance in adult liver transplant recipients. Transpl Int 2005; 18(8): 960-6.
26. Drent G, De Geest S, Haagsma EB. Prednisolone noncompliance and outcome in liver transplant recipients. Transpl Int 2006; 19 (4): 342-3.
27. O'Carroll RE, McGregor LM, Swanson V, Masterton G, Hayes PC. Adherence to medication after liver transplantation in Scotland: a pilot study. Liver Transpl 2006; 12(12): 1862-8.
28. Klein A, Otto G, Kraemer I. Impact of a pharmaceutical care program on liver transplant patients’ compliance with immunosuppressive medication: a prospective, randomized, controlled trial using electronic monitoring. Transplantation 2009; 87: 839-47.
29. Stilley CS, DiMartini AF, de Vera ME, Flynn WB, King J, Sereika S, et al. Individual and environmental correlates and predictors of early adherence and outcomes after liver transplantation. Prog Transplant 2010; 20(1): 58-66.
30. Burra P, Germani G, Gnoato F, Lazzaro S, Russo FP, Cillo U, et al.. Adherence in liver transplant recipients. Liver Transpl 2011; 17(7): 760-70.
31. Germani G, Lazzaro S, Gnoato F, Senzolo M, Borella V, Rupolo G, et al.. Nonadherent behaviors after solid organ transplantation. Transplant Proc 2011; 43 (1):318-23.
32. Telles-Correia D, Barbosa A, Mega I, Monteiro E. Psychosocial predictors of adherence after liver transplant in a single transplant center in Portugal. Prog Transplant 2012; 22 (1):91-4.
33. Dharancy S, Giral M, Tetaz R, Fatras M, Dubel L, Pageaux GP. Adherence with immunosuppressive treatment after transplantation: results from the French trial PREDICT. Clin Transplant 2012; 26(3): 293-9.
34. Kung M, Koschwanez HE, Painter L, Honeyman V, Broadbent E. Immunosuppressant nonadherence in heart, liver, and lung transplant patients: associations with medication beliefs and illness perceptions. Transplantation 2012; 93 (9):958-63.
35. Lamba S, Nagurka R, Desai KK, Chun SJ, Holland B, Koneru B. Self-reported non-adherence to immune-suppressant therapy in liver transplant recipients: demographic, interpersonal, and intrapersonal factors. Clin Transplant. 2012; 26 (2): 328-35.
36. Sankaranarayanan J, Collier D, Furasek A, Reardon T, Smith LM, McCartan M, et al.. Rurality and other factors associated with adherence to immunosuppressant medications in community-dwelling solid-organ transplant recipients. Res Social Adm Pharm 2012; 8(3):228-39.
37. Chisholm MA, Williamson GM, Lance CE, Mulloy LL. Predicting adherence to immunosuppressant therapy: a prospective analysis of the theory of planned behaviour. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (8): 2339-48.
38. Schmid-Mohler G, Pechula Thut M, Wüthrich RP, Denhaerynck K, De Geest S. Non-adherence to immunosuppressive medication in renal transplant recipients within the scope of the Integrative Model of Behavioral Prediction: a cross-sectional study. Clin Transplant 2010; 24(2): 213-22.
39. Scholz U, Klaghofer R, Dux R, Roellin M, Boehler A, Muellhaupt B, et al.. Predicting intentions and adherence behavior in the context
of organ transplantation: gender differences of provided social support. J Psychosom Res 2012; 72(3):214-9.
40. Fishbein M, Hennessy M, Yzer M, Douglas J. Can we explain why some people do and some people do not act on their intentions? Psychol Health Med 2003; 8(1): 3-18.
41. Brug J, Schaalma H, Kok G, Meertens RM, van der Molen HT. Gezondheidsvoorlichting en gedragsverandering: Een planmatige aanpak. Van Gorcum 2000; p 274.
42. Kory L. Nonadherence to immunosuppressive medications: a pilot survey of members of the transplant recipients international organization. Transplant Proc. 1999; 31(4A): 14S- 15S.
43. Vasquez EM, Tanzi M, Benedetti E, Pollak R. Medication noncompliance after kidney transplantation. Am J Health Syst Pharm. 2003; 60(3): 266-9.
44. Glass TR, De Geest S, Weber R, Vernazza PL, Rickenbach M, Furrer H, et al. Correlates of selfreported nonadherence to antiretroviral therapy in HIV-infected patients: the Swiss HIV Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 385-92.
45. Wild D, Grove A, Martin M, Eremenco S, McElroy S, Verjee-Lorenz A, et al. Principles of good practice for the translation and cultural adaptation process for patient-reported outcomes (PRO) measures: report of the ISPQR Task Force for Translational and Cultural Adaptation. Value Health 2005; 8: 94-104.
46. Denhaerynck K, Steiger J, Bock A, Schäfer-Keller P, Köfer S, Thannberger N, et al.. Prevalence and risk factors of non-adherence with immunosuppressive medication in kidney transplant patients. Am J Transpl 2007; 7: 108-16.
47. Russell CL, Kilburn E, Conn VS, Libbus MK, Ashbaugh C. Medication-taking beliefs of adult renal transplant recipients. Clin Nurse Spec 2003; 17: 200-8.
48. Butler JA, Peveler RC, Roderick P, Smith PW, Horne R, Mason JC. Modifiable risk factors for nonadherence to immunosuppressants in renal transplant recipients: a cross-sectional study. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 3144-9.
49. Denhaerynck K, Abraham I, Gourley G, Drent G, De Vleeschouwer P, Papajcik D, et al. Validity testing of the Long-Term Medication Behavior Self-Efficacy Scale. J Nurs Meas 2003; 11(3): 267-82. 50. Denhaerynck K, Koller A, Moons P, et al. A novel method for
developing symptom experience profiles associated with side effects of immunosuppressive drugs in kidney transplantation. World Transplant Conference Boston (oral presentation). Am J Transpl 2006; 6 (Suppl): abstract 1267: 494.
51. Moons P, De Geest S, Versteven K, Abraham I, Vlaminck H, Moens G, et al. Psychometric properties of the “modified transplant symptom occurrence and symptom distress scale”. J Nurs Meas 2001; 9: 115-34.
52. Gifford AL, Bormann JE, Shively MJ, Wright BC, Richman DD, Bozzette SA. Predictors of self-reported adherence and plasma HIV concentrations in patients on multidrug antiretroviral regimens. J
53. Chisholm MA. Issues of adherence to immunosuppressant therapy after solid-organ transplantation. Drugs 2002; 62(4): 567-75.
54. Banff Working Group on Liver Allograft Pathology. Importance of liver biopsy findings in immunosuppression management: biopsy monitoring and working criteria for patients with operational tolerance. Liver Transpl 2012; 18(10): 1154-70.
55. Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, Van Lente F. Chronic kidney disease epidemiology collaboration. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values. Clin Chem 2007; 53(4): 766-72.
56. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histologic grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 24: 289-293.
57. Baldoni L, De Simone P, Paganelli R, Traballoni L, Elisei M, Bindi L, Ducci J, Carrai P, Bisá M, Coletti L, Petruccelli S, Masetti M, Padovan A, Coscetti F, Filipponi F. The "You Are Not Alone" care program for liver transplantation.Transplant Proc 2008; 40(6):1983-5.
58. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353(5): 487-97
59. Lieber SR, Volk ML. Non-adherence and graft failure in adult liver transplant recipients. Dig Dis Sci 2013; 58(3): 824-34.
60. Chisholm MA. Enhancing transplant patients' adherence to medication therapy. Clin Transplant 2002: 16: 30-8.
61. Becker MH. The health belief model: origins and correlates in psychological therapy. Health Education Monographs 1974: 2: 400. 62. McNeil BJ, Keeler E, Adelstein SJ. Primer on certain elements of
medical decision making. N Engl J Med 1975: 293: 211-5.
63. Ajzen I. The theory of planned behavior. Organ Behav Hum Decis Process 1991; 50: 197.
64. Ajzen I, ishbein M. Understanding Attitudes and Predicting Social Behavior. Englewood Cliffs NJ: Prentice-Hall, 1980.
65. Bandura A. Social Foundations of Thought and Action: a Social Cognitive Theory. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall, 1986. 14. 66. Fishbein M. The role of theory in HIV prevention. AIDS Care 2000:
12: 273-8.
67. Fishbein M. A reasoned action approach to health promotion. Med Decis Making 2008; 28(6):834-44.
Tabella 1: Dati demografici della popolazione responder. Responders N=268 Variabile Frequenza(%)/mediana (IQR) Genere Uomo n (%) 207 (77.2) Età (anni) Mediana(IQR) 57 (12) Stato civile n (%) Sposato o convivente Single Divorziato o separato Vedovo 210 (79.5)a 25 (9.5)a 22 (8.3)a 7 (2.7)a Situazione abitativa Coabitazione n (%) 230 (91.3)b Occupazione n (%) Full or part-time Disoccupato 113 (42.1)c 150 (57)c Istruzione Primaria
Secondaria (completata o non completata) Universitaria (completata o non completata) Tempo intercorso tra il trapianto e lo studio (mesi)
Mediana (IQR) 107 (39.9)d 97 (36.1)d 58 (21.6)d 34 (26.5) Indicazioni al LT HCV HBV (HDV) Alcohol Autoimmune Alcohol + HCV Policistico Morbo di Wilson HCV + HBV (HDV) Alcohol + HBV (HDV) Alcohol + HBV (HDV) + HCV Alcohol + Autoimmune Altre HCC Non-HCC 102 (38) 70 (26.1) 33 (12.3) 17 (6.3) 8 (2.9) 5 (1.8) 3 (1.1) 3 (1.1) 2 (0.7) 2 (0.7) 1 (0.4) 22 (8.2) 73 (27.2) 195 (72.8) a
Dati mancanti: 4 pazienti; bDati mancanti: 16 pazienti; cDati mancanti: 5 pazienti; d Dati mancanti: 6 pazienti; LT: trapianto di fegato; HCV: Epatite C cirrosi correlata; HBV (HDV): Epatite B cirrosi correlata; HCC: carcinoma epatocellulare; IQR: range interquartile.
Tabella 2: Terapia orale nella popolazione responder trapiantata di fegato (N=268). Immunosoppressione Frequenza (%) CsA-ME 123 (45.8) TAC 119 (44.4) PSI (EVL/SRL) 34 (25/9) (12.7) MMF/MPA/AZA 52 (41/11/12) (23.8) Steroidi 12 (4.4) Monoterapia 196 (73.1) Duplice terapia 64 (23.8) Triplice terapia 8 (2.9) Monosomministrazione giornaliera 6 (2.2) Duplice somministrazione giornaliera 262 (97.8) Tutti I farmaci (immunosoppressori inclusi) Media (SD) Numero di farmaci 3.8 (1.9) Numero di somministrazioni giornaliere 2.3 (0.6)
Numero di pillole giornaliere 7.5 (3.2)
CsA-ME: cyclosporine microemulsion; TAC: tacrolimus; PSI: proliferation signal inhibitors; EVL: everolimus; SRL: sirolimus; MMF: mycophenolate mofetil; MPA; mycophenolic acid sodium; AZA: azathioprine; SD: deviazione standard.
Tabella 3:Comparazione tra aderenza auto-riportata e non aderenza.
a
Dati mancanti: 4 pazienti; bDati mancanti: 8 pazienti; cDati mancanti: 8 pazienti; dDati mancanti: 3 pazienti; eDati mancanti: 2 pazienti; fDati mancanti: 3 pazienti; gDati mancanti: 3 pazienti; *stato civile ed istruzione sono correlabili all’età, es. i pazienti più giovani hanno più probabilità di essere non sposati e con un’istruzione più alta rispetto a quelli più anziani. SD: deviazione standard; IQR: range inerquartile. Variabile Aderenti (#176) Non aderenti (#87) P Genere Uomo n (%) 132 (75%) 71 (81.6%) 0.29 Età (anni) Mediana (IQR) 57 (13) 52 (12) 0.001* Stato civile n (%) Sposato o convivente Single Divorziato o separato Vedovo 148 (84.1) 14 (7.9) 10 (5.7) 4 (2.3) 57 (65.5)a 11 (12.6)a 12 (13.8)a 3 (3.4)a 0.001* 0.3 0.04 0.58 Situazione abitativa Coabitazione n (%) 164 (93.1)b 76 (88.5)c 0.17 Occupazione n (%) Full or part-time Disoccupato 71 (40.3)d 102 (57.9)d 41 (47.1)e 44 (50.5)e 0.29 Istruzione Primaria
Secondaria (completata o non completata) Universitaria ( completata o non completata)
72 (40.9)f 69 (39.2)f 32 (18.2)f 29 (33.3)g 29 (33.3)g 26 (29.8)g 0.29 0.46 0.04* Tempo trascorso dal trapianto (mesi)
Mediana (IQR) 32 (26) 37.5 (27) 0.27
Indicazione al trapianto per cirrosi alcolica
n (%) 30 (17) 16 (18.4) 0.92
Numero di farmaci orali giornalieri (immunosoppressore incluso)
Media SD
Numero di somministrazioni orali giornaliere ( immunosoppressore incluso )
Media SD
Numero di pillole giornaliere ( immunosoppressore incluso ) Media SD 3.9 1.9 2.4 0.4 7.1 2.8 3.6 1.7 2.2 0.4 7.7 3.3 0.13 0.09 0.17
Tabella 4:analisi dei risultati tra aderenti e non aderenti.
BPAR: rigetto acuto provato con biopsia; HCC: carcinoma epatocellulare; HCV: virus epatite C; RAI: rejection activity index; SD: deviazione
standard; t/BPAR: rigetto acuto trattato e/o provato con biopsia.
Variabili Aderenti (#176) Non aderenti (#87) p t/BPAR n (%) 5 (2.8) 11 (12.6) 0.0034
Perdita del Graft n (%) Pazienti deceduti n (%) 1 (0.6) 16 (9.1) 1 (1.1) 10 (11.5) 0.66 0.54 t/BPAR n (%) Trattamento BPAR
Mediana del punteggio RAI
1 (0.6) 4 (2.3) 7.5 1 (1.1) 10 (11.5) 8 0.0034 0.66 0.003 0.999 Perdita del Graft n (%)
Recidiva HCV
Recidiva cirrosi alcolica
1 (0.6) 0 0 1 (1.1) 0.66 Pazienti deceduti Recidiva HCC n (%) Recidiva colangiocarcinoma n (%) Tumore della laringe De novo n (%) HCV-related n (%) Insufficienza renale n (%) Tumore gastrico n (%) 16 (9.1) 0 1 (0.6) 1 (0.6) 9 (5.1) 4 (2.3) 1 (0.6) 10 (11.5) 2 (2.3) 1 (1.1) 0 6 (6.9) 1 (1.1) 0 0.54 0.18 0.66 0.66 0.56 0.59 0.66 Inaspettati bassi valori ematici
di immunosoppressore
17 (9.6) 20 (22.9) 0.0047
Aderenza alle visite di follow-up (media (SD))
Legenda delle figure
Figura 1: L’IMBP (Integfrative Model of Behavioe Prediction) era usato come punto di partenza teorico per la ricerca corrente della non aderenza (NA) dopo il trapianto di fegato [40]. Il modello postula che quelle intenzioni e quelle costrizioni personali o ambientali (es. barriere) sono fattori determinanti primari di un dato comportamento. Le intenzioni sono di conseguenza influenzate dalle attitudini, dalle norme e dalla self-efficacy.
Figura 2: Flowchart dei pazienti inclusi, esclusi e rispondenti allo studio corrente.
Figura 3: Usando l’IMBP (Integfrative Model of Behavioe Prediction) come base teorica, la figura mostra l’associazione tra non aderenza (NA) e “Barriere” e “Intenzioni” (Modello 1), e l’associazione tra “Intenzioni” e “Attitudini”, “Norme” e “Self-efficacy” (Modello 2). Tutte le associazioni ipotizzate erano significative. L’aderenza agli immunosoppressori (IS) era predetta da “Intenzioni” e “Barriere” e l’intenzione ad aderire era predetta da “Attitudine” e “Self-efficacy”. Le norme non erano significativamente associate. Quando abbiamo ridotto l’aderenza alla self eficacy, quest’ultima ha predetto la non aderenza, ma ha perso la sua efficacia dopo l’introduzione della variabile barriere all’interno del modello. Questo sembra implicare che l’impatto della self-efficacy sull’aderenza è mediato dalle barriere. Un’associazione reciproca (linea a punti) tra self efficacy e barriere è da noi suggerita, in accordo con l’osservazioni percedenti [67] Figura 4: Schema di proporzioni di Kaplan-Meier sul fallimento di efficacia degli aderenti (punteggio BAASIS=0) e non aderenti (score≥1) (Curva logaritmica p di non aderenti vs. aderenti=0.0072).
Figura 4: Kaplan-Meier della percentuale di fallimento dell’efficacia per aderenti (punteggio BAASIS=0; linea in grassetto) e non aderenti (punteggio1) (curva logaritmica per i non aderenti vs. aderenti = 0,0072)
Figura 2: 444 valutati per elegibilità 317 contattati telenonicamente ed inviata lettera 127 non eleggibili
69 deceduti al momento della rilevazione 28 non di madre lingua italiana
21 ritrapianti
3 dipendenti da terzi per la terapia 3 persi durante il follow-up
2 trapianti pediatrici
1 trapianto combinato rene-fegato
49 non responders
268 responders Dati disponibili
268 self-reports e caratteristiche socio- demografiche 268 questionari
268 dati clinici
Figura 3.
IMBP: The Integrative Model of Behavior Prediction; DF: degree of freedom; SE: standard error; OR: odds ratio.
IMBP variable
DF Estimate SE Wald chi-square p OR (95% CI) Model 1 Barriers 1 1.02 0.43 5.63 0.01 2.79 (1.19-6.53) Intention 1 -0.46 0.16 8.25 0.004 0.62 (0.45-0.86) r-square 0.058 Model 2 Attitudes 1 -1.95 0.39 24.5 <.0001 0.14 (0.06-0.0307) Norms 1 -0.39 0.24 2.64 0.103 0.67 (0.41-1.08) Self-efficacy 1 0.24 0.11 4.99 0.02 1.28 (1.03-1.59) r-square 0.28 Model 1 Model 2
Figura 4:
Survival Plot (Cox regression)
0 20 40 60 80 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00
Survival Probability (individual)
Time NA on any item=0
