0
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Direttore Prof. Gaetano Pierpaolo Privitera
CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA
“Elaborazione di un nuovo assessment tool classificativo di gravità per
onicopatia psoriasica”
CANDIDATO RELATORE
Chiara Trombella Dott. Andrea Chiricozzi
1
2
Sommario
1.
Introduzione ... 5
1.1.
Definizione di psoriasi ... 6
1.2.
Storia ... 7
1.3.
Epidemiologia ... 9
1.4.
Eziopatogenesi ... 10
1.4.1.
Fattori genetici ... 10
1.4.2.
Fattori scatenanti ... 19
1.5.
Istopatologia ... 20
2.
Varianti cliniche ... 24
2.1.
Psoriasi volgare ... 24
2.2.
Psoriasi guttata ... 25
2.3.
Psoriasi del cuoio capelluto ... 26
2.4.
Psoriasi a piccole placche ... 26
2.5.
Psoriasi inversa (delle pieghe) ... 27
2.6.
Psoriasi eritrodermica ... 27
2.7.
Psoriasi pustolosa ... 28
2.8.
Sebopsoriasi ... 30
2.9.
Psoriasi da pannolino ... 30
2.10.
Psoriasi lineare ... 31
2.11.
Psoriasi delle mucose ... 31
3.
Artrite psoriasica (AP) ... 32
3.1.
Epidemiologia ed eziopatogenesi ... 32
3.2.
Manifestazioni cliniche ... 34
3
4.
Comorbidità ... 39
5.
Valutazione clinica ... 42
5.1.
Psoriasis Area Severity Index (PASI) ... 42
5.1.1.
Calcolo del PASI ... 43
5.2.
Body Surface Area (BSA) ... 45
5.3.
Psoriasis Global Assessment (PGA) ... 46
6.
Terapia ... 47
6.1.
Terapia topica ... 47
6.2.
Terapia sistemica... 51
7.
La psoriasi ungueale ... 59
7.1.
Anatomia dell’unghia ... 60
7.2.
Manifestazioni cliniche ... 62
7.3.
Istologia ... 66
7.4.
Esami strumentali ... 67
7.5.
Terapia ... 70
8.
Valutazione clinica ... 72
8.1.
NAPSI (NAil Psoriasis Severity Index) ... 72
8.2.
Nail–PGA (Nail Physician’s Global Assessment) ... 73
8.3.
TARGET NAPSI ... 74
8.4.
NAPSI score modificato (mNAPSI) ... 74
8.5.
NAPSI RICONSIDERATO ... 75
8.6.
BARAN’S NAIL PSORIASIS SEVERITY INDEX ... 76
8.7.
CANNAVO’ SCORING SYSTEM ... 78
8.8.
N-NAIL (Nijmegen-Nail psoriasis Activity Index tooL) ... 78
8.9.
NAPPA ... 79
9.
Studio ... 80
4
10.
Materiali e metodi ... 83
10.1.
Criteri di inclusione dei pazienti ... 83
10.2.
Criteri di esclusione dei pazienti ... 83
10.3.
Acquisizione di immagini cliniche ... 84
10.4.
Raccolta dei dati anamnestici ... 84
10.5.
Valutazione di severità del coinvolgimento ungueale ... 84
11.
Analisi statistica ... 86
12.
Risultati ... 87
12.1.
Descrizione del campione ... 87
12.2.
Alterazioni ungueali ... 88
12.3.
Correlazione tra gli indici... 90
12.4.
Scala di gravità del NaPsoSS ... 93
12.5.
Tempi di calcolo ... 95
13.
Conclusioni ... 97
5
1.Introduzione
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica e recidivante. Oltre alla classica presentazione cutanea, rappresentata da lesioni eritemato-desquamative, può essere anche caratterizzata da interessamento ungueale e muscolo-scheletrico. E’ stato stimato che circa l’80-90% dei pazienti psoriasici presentano alterazioni ungueali nel corso della loro vita.
L’impatto negativo dell’onicopatia sulla qualità di vita dei pazienti è forte, non solo per il dolore ad essa associato, spesso riconducibile al coinvolgimento articolare, ma anche per l’impedimento fisico che ne deriva e al danno estetico provocato; inoltre la presenza di un coinvolgimento ungueale può essere utile ad identificare i pazienti maggiormente a rischio di sviluppare, in futuro, l’artrite psoriasica.
L’utilizzo di un validato severity score per l’ onicopatia psoriasica è importante, non solo per classificare la gravità della patologia, monitorare la risposta al trattamento medico, ma anche per confrontare i risultati di studi differenti.
Il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) è lo score più frequentemente utilizzato su scala mondiale e numerosi altri assessment tools sono stati proposti in letteratura. Tuttavia gli indici esistenti sono considerati complessi da utilizzare e inadeguati per misurare l’evoluzione della malattia e l’efficacia dei trattamenti medici.
Lo scopo di questo studio è quello di sviluppare un nuovo assessment tool, definito Nail Psoriasis Staging Score (NaPsoSS) in grado di classificare la gravità della psoriasi ungueale che sia facilmente riproducibile e rapido da applicare nella pratica clinica.
Si è correlato il nuovo indice NaPsoSS con il NAPSI e il Nail-PGA, strumenti di valutazione già utilizzati nella pratica clinica quotidiana e si è riscontrata una forte
6
correlazione (0,937 e 0,902 rispettivamente) dimostrando così la capacità del NaPsoSS di valutare il quadro ungueale.
1.1. Definizione di psoriasi
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica a carattere recidivante e multisistemico con prevalente interessamento della cute e delle articolazioni 1. Ha una patogenesi immuno-mediata in cui interagiscono fattori genetici e ambientali. La forma più comune è la psoriasi a chiazze (psoriasi volgare, circa l’80% dei casi) caratterizzata da un’accelerata proliferazione epidermica che porta alla formazione di squame argentee o micacee che ricoprono placche eritematose, spesso distribuite sulle superfici estensorie in maniera simmetrica; il numero e le dimensioni delle chiazze sono estremamente variabili ed in alcuni casi può essere interessata tutta la superficie corporea (psoriasi eritrodermica).
7
Oltre all’interessamento della cute può essere presente quello delle unghie (onicopatia psoriasica) e quello muscolo-scheletrico (psoriasi artropatica) ed è ormai riconosciuto che la presenza di psoriasi, essendo una condizione sostenuta da un’infiammazione cronica e da alterazioni immunologiche, è associata ad un aumento del rischio di sviluppare una serie di comorbidità, quali malattie cardiovascolari, malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), patologie oculari e sindrome metabolica.
L’evoluzione della patologia è imprevedibile, caratterizzata da fasi di remissione e riacutizzazione; i fattori esterni giocano un ruolo fondamentale nel determinare l’andamento clinico della malattia, quali lo stress psico-fisico, il fumo di sigaretta, l’assunzione di alcol, farmaci, agenti infettivi 2
.
La psoriasi ha un forte impatto negativo sulla vita del paziente; a seconda della gravità e della localizzazione delle lesioni i soggetti che ne sono affetti possono provare un marcato disagio fisico e disabilità. Il prurito e il dolore interferiscono con molte delle normali attività quotidiane, come la cura di sé ed il sonno e talvolta la presenza di chiazze sulle mani può impedire lo svolgimento di determinate professioni, attività sportive e ridurre le relazioni sociali dell’individuo3
.
1.2. Storia
Le prime descrizioni riguardanti la psoriasi sono state ritrovate nei Codici Assiro Babilonesi (2000 a.C. circa) in cui si parla di malattie cutanee squamo - crostose, ma anche in alcuni papiri egiziani e in diversi libri dell’Antico Testamento. Nella Bibbia viene descritta una patologia della pelle definita “Tzaraat” caratterizzata dalla presenza di una pustola o di una macchia bianca 4. Ippocrate, nel V secolo a.C., fornisce una descrizione piuttosto dettagliata di alcune lesioni desquamative,
8
verosimilmente psoriasiche, e ad esse si riferisce con il nome di “psora”. Celso, nel I secolo d.C., suggerisce di trattare la dermatosi con preparati allo zolfo, mentre Galeno usa il termine “psoriasi” riferendosi ad alcune lesioni cutanee squamose e pruriginose. Per circa un millennio la conoscenza e la terapia della psoriasi non fanno progressi e i medici consigliano ai pazienti di avvalersi di bagni con acque sulfuree e unguenti grassi. La patologia viene frequentemente scambiata con lebbra e scabbia, il che porta frequentemente all’isolamento sociale dei pazienti 5,6
.
Verso la fine del XVIII secolo i dermatologi inglesi Robert Willan e Thomas Bateman identificano due diverse categorie di lesioni: la psoriasi discoide che chiamano “leprosa Graecorum” (equivalente alla Lepra Vulgaris o Lepra willani) e la “psora leprosa” 7.
Nel XIX secolo viene riconosciuto il carattere multisistemico della patologia (si inizia infatti a parlare di “malattia psoriasica”) e nel 1841 il dermatologo austriaco Ferdinand von Hebra, nel suo “Atlas der Hautkrankheiten” (Atlante delle malattie della pelle) dà alla patologia il nome definitivo di “psoriasi”, derivato dal termine greco “psora” che significa prurito 8,9
.
Nel 1872, il medico tedesco Henrich Koebner descrive il fenomeno dell’isomorfismo reattivo o fenomeno di Koebner (in suo onore), caratterizzato dalla comparsa, in sede di traumi (anche lievi) e di processi infiammatori, delle tipiche lesioni della dermatosi in atto.
Leo Ritter Von Zumbusch, nei primi anni del ‘900, descrive una forma di psoriasi pustolosa generalizzata, che ancora oggi porta il suo nome, mentre al medico Franz Kojoi va il merito di aver descritto la pustola spongiforme di Kojoi, segno tipico dell’acrodermatite di Hallopeau, una forma di psoriasi pustolosa 7
9
1.3. Epidemiologia
La psoriasi colpisce circa 125 milioni di persone in tutto il mondo. La prevalenza nella popolazione adulta varia dallo 0,9-1% negli U.S.A. all’ 8,5% in Norvegia 10. La maggior incidenza di psoriasi è stata riscontrata nella popolazione delle Isole Faroe, dove, uno studio, ha rilevato che i soggetti che ne sono affetti costituiscono il 2,8% della popolazione totale 11.
L’incidenza della psoriasi è più bassa in alcuni gruppi etnici, come quello giapponese ed è quasi assente negli aborigeni australiani e negli indiani del Sud America 12.
Può manifestarsi a qualsiasi età, è stata osservata in soggetti neonati e in persone anziane anche se è stato evidenziato da più studi un andamento bimodale della prima manifestazione di malattia: l’età in cui si hanno i più numerosi esordi di psoriasi oscilla tra i 15 e i 20 anni, con un secondo picco tra i 55 e i 60 anni 13,14. La prevalenza di psoriasi in età pediatrica è stata stimata tra lo 0,1% e il 3%. Sembra essere più comune nella razza caucasica, molto meno nella razza nera 15. Da alcuni studi è emerso che l’esordio della malattia è più precoce nel sesso femminile (picco fra i 5 e i 9 anni) rispetto a quello nel sesso maschile (picco fra i 15 e i 19 anni) mentre la prevalenza della psoriasi in età adulta risulta simile nei due sessi.
10
1.4. Eziopatogenesi
1.4.1. Fattori genetici
La patogenesi della psoriasi è immunomediata tale per cui fattori genetici predisponenti interagiscono con fattori ambientali, facendo della psoriasi una malattia multifattoriale.
La predisposizione genetica alla psoriasi è stata rilevata dagli studi epidemiologici grazie ai quali si è dimostrato la maggiore incidenza della malattia nei parenti dei pazienti affetti da psoriasi rispetto alla popolazione generale 16, con concordanza del 62-70% tra gemelli omozigoti e del 21-23% tra gemelli dizigoti.
Non è stato ancora scoperto il gene o il trascritto responsabile della malattia, ma sono stati identificati almeno 9 loci di suscettibilità 17.
L'associazione genetica più significativa si trova nella regione dello Human Leukocyte Antigen (HLA) di classe I del cromosoma 6p21.3 che corrisponde all'HLA-CW6; tale locus è detto PSORS1 ed è coinvolto nel 30-50% dei casi. Sul braccio corto del cromosoma 6 esistono altri geni implicati nella malattia: HCR e CDSN (corneodesmosina). Il polimorfismo di HCR è associato ed aumentato nella psoriasi volgare mentre CDSN codifica per la corneodesmosina, una proteina specifica della cute che risulta iperepressa nella psoriasi.
PSORS2, PSORS3, PSORS4, PSORS5, PSORS7, PSORS8 sono definiti geni di suscettibilità e sono responsabili del rischio di ereditare la malattia; oltre a questi geni, ne esistono altri, i cosiddetti geni modificati come ad esempio Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa), Interluchina-10 (IL-10), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), responsabili, probabilmente, della severità e della varietà delle manifestazioni cliniche della psoriasi.
Recentemente un nuovo gene, KIR2DS1, è stato descritto: si tratta del gene che attiva il recettore delle cellule NK. Tale recettore è costituito da immunoglobuline
11
ed è ritenuto responsabile del riconoscimento delle molecole HLA-C da parte delle cellule NK.
Un aumentata espressione di tale gene sembra essere in relazione con la comparsa di psoriasi.
-Linfocita T e citochine
Studi recenti affermano che l’eccessiva proliferazione e differenziazione dei cheratinociti sia guidata dai linfociti T 18.
Il ruolo fondamentale di questi ultimi è stato dimostrato dall’efficacia di terapie immunosoppressive come la Ciclosporina A e la tossina DAB389IL-2 (proteina di fusione costituita da IL-2 e tossina difterica) e successivamente da evidenze di laboratorio.
Queste comprendono:
- la capacità da parte di agenti antipsoriasici di ridurre il numero di cellule T o APC o entrambi;
- l’efficacia clinica di terapie immunosoppressive come la Ciclosporina A e FK506 che inibiscono la produzione di citochine da parte del linfocita T CD4+;
- gli anticorpi monoclonali anti-CD4 sono efficaci agenti antipsoriasici 19;
- cloni di cellule T derivanti da cute psoriasica promuovono negli studi in vitro la proliferazione dei cheratinociti.
Le cellule T presenti nella placca psoriasica esprimono il CD45RO, un' isoforma a basso peso molecolare della tirosina fosfatasi, indice delle cellule memoria ed effettrici, il recettore dell’IL-2 (CD25) e HLA-DR, indici rispettivamente di attivazione precoce, media e ritardata.
Un antigene non ancora identificato attiva le cellule di Langerhans naïve nell’epidermide. Tali cellule, conosciute come cellule presentanti l’antigene (Antigen Presenting Cell, APC), quando vengono attivate, migrano ai linfonodi regionali dove incontrano i linfociti T naïve.
12
Per l’attivazione dei linfociti T è necessaria, in prima istanza, la stimolazione del recettore delle cellule T (T Cell Receptor, TCR) da parte del complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex -I o II, MHC I o II) espresso sulla superficie delle APC.
Il contatto tra cellula T e APC richiede un secondo segnale costimolatorio che è dato dall’interazione tra molecole espresse sul linfocita T e sull’APC: CD2/Leukocyte Function Associated Antigen-3 (LFA-3), Very Late Antigen 4 (VLA-4)/Vascular Cell Adhesion Molecole (VCAM-1), LFA-1/Intercellular Adhesion Molecule (ICAM-1), CD40/CD40L 20.
I linfociti attivati esprimono proteine di superficie che gli conferiscono la capacità di migrare dai linfonodi, in cui si sono attivati, ai vasi e ai tessuti tra cui la cute. Questo processo è mediato dall’interazione tra la glicoproteina ligando1 CLA-PSGL-1 (Cutaneous Lymphocyte-Associated Antigen -P-selectina,), espressa sui linfociti T attivati e la E-selectina e P-selectina, fortemente up-regolate sulle cellule endoteliali nell’'infiammazione cutanea.
Le cellule T, dopo aver effettuato legami di maggior affinità con la superficie endoteliale (LFA-1/ICAM-1, VLA-4/VCAM-1) sono in grado di attraversare le pareti del vaso attraverso un processo di diapedesi e seguendo il gradiente chemiotattico, migrano nel derma e quindi nell’epidermide. Le chemochine, responsabili della migrazione delle cellule T, sono prodotte dalle cellule endoteliali, dai cheratinociti, dai monociti e dalle cellule di Langerhans ed il loro rilascio è stimolato dall’Interferon- gamma (IFN-γ) e dal TNF-α.
Le cellule Th1 producono citochine pro-infiammatorie (IL-2, IFN-γ, TNF-α), mentre le cellule Th2 producono citochine come IL-4, IL-5, IL-10. Le cellule T attivate (CD4+ eCD8+) nelle lesioni psoriasiche producono soprattutto citochine di tipo1. Nella placca psoriasica le cellule CD4+ sono presenti principalmente nel derma mentre le cellule CD8+ nell’epidermide.
Il rilascio di citochine da parte dei linfociti T attivati stimola i cheratinociti e le cellule dendritiche a secernere altre citochine.
13
Un'importante citochina pro-infiammatoria è il TNF-α, prodotto dalle cellule T attivate, dai cheratinociti e dalle cellule dendritiche che stimola l’espressione a livello della cute di molecole di adesione come ICAM-1, e VEGF, aumenta l’espressione di IL-8 nei cheratinociti, richiamando cellule T nell’epidermide ed è in grado di attivare il fattore di trascrizione nucleare KB (NF-KB), fondamentale nell’infiammazione.
È stato riscontrato anche un aumentato livello di IFN-γ nel siero dei pazienti psoriasici il quale stimola, l’espressione di ICAM-1 da parte dei cheratinociti facilitando il legame tra linfociti e cheratinociti. Altre citochine sono state recentemente riconosciute nella patogenesi della psoriasi 21.
IL-17-A ha un ruolo centrale nella patogenesi della psoriasi intervenendo sulla cascata infiammatoria e pertanto rappresenta un target fondamentale della terapia medica. IL- 17-A è presente in concentrazioni più elevate nella cute affetta da psoriasi e maggiori livelli di IL-17- A sembrano essere associati ad una maggior gravità di patologia 22.
IL-18 ha un effetto chemiotattico sui monociti e sulle cellule dendritiche dell'epidermide inducendo la polimerizzazione dei filamenti di actina. Agisce in maniera sinergica con IL-12 nell’attivazione delle cellule T naïve. Aumentati livelli plasmatici di IL-18 sembrano essere correlati ad un aumento di NK e di cellule T di memoria CD4+/CD45RO+ e sono coinvolti nella stimolazione del rilascio di IFN-γ da parte delle cellule Th1.
IL-19 e IL-20 appartengono alla famiglia dell'IL-10. IL-19 viene prodotta da precursori cellulari (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) e dai monociti; agisce principalmente sui cheratinociti attivando diversi fattori di trascrizione, stimola le cellule B e ha un effetto proinfiammatorio.
E’ stata recentemente dimostrata un’aumentata espressione di IL-23 nelle lesioni psoriasiche. IL-23 è un eterodimero costituito da due subunità p40 e p19: la subunità p40 è comune all’IL-12. IL-23 induce una risposta immune di tipo Th1 aumentando la produzione e la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule T di
14
memoria e favorisce il rilascio di IFN-γ e di IL-17, responsabile dell’attivazione di iNOS, gene iperespresso nella psoriasi.
-Antigeni e superantigeni
E’ ormai riconosciuto che l’infezione tonsillare da Streptococco β-emolitico può scatenare e riacutizzare la psoriasi. Il mimetismo molecolare potrebbe essere riconducibile all’estesa omologia di sequenza aminoacidica tra la proteina M e le citocheratine (tra cui IL-4, 16, 17) 23.
Il superantigene determina l’attivazione policlonale del linfocita T e l’espansione sulla loro superficie del CLA, responsabile dell' homing di tali cellule a livello cutaneo; recentemente sono stati studiati e identificati nella psoriasi 13 autoantigeni, di cui tre con associazione significativa. Questi sono la cheratina 13 (K 13), la ribonucleoproteina nucleare eterogenea A1(hnRNP-A1) e una proteina non precedentemente descritta: FLJ00294 24.
Il siero di pazienti psoriasici e dei controlli è stato analizzato con le librerie di cDNA; molti autoantigeni hanno tuttavia reagito anche nei controlli suggerendo e sottolineando quanto l’immunoregolazione guidi la patogenesi della psoriasi 25 .
-Cellule Natural Killer
Le cellule NK sono una sottopopolazione dei linfociti citotossici esprimenti markers di attivazione (CD16, CD56 e CD57) e markers di inibizione (CD158a e CD94). Queste cellule sono in grado di agire senza una precedente sensibilizzazione e la loro azione, è determinata dal tipo di ligando. Il compito principale delle cellule NK consiste nel riconoscere e poi uccidere cellule infettate da virus e cellule maligne non esprimenti MHC-I .
Le cellule NK-T sono linfociti che esprimono i recettori NK, ma diversamente dalle cellule NK esprimono anche i recettori CD3 ed il recettore Tαβ. Similmente
15
alle cellule NK, sono in grado di indurre la citolisi, di immunomodulare e produrre citochine di tipo Th2 come IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-γ implicate nell’eziopatogenesi delle malattie autoimmunitarie. Nella psoriasi, i livelli ematici di NK risultano ridotti, ma a livello delle placche eritemato-squamose sono riscontrabili sia cellule NK che NK-T, associati ad un network citochinico di tipo Th1. Si ritiene che le cellule NK migrino a livello cutaneo, si riduca il loro livello ematico e la produzione di citochine di tipo Th2 shifti verso il network infiammatorio di tipo Th1; in questo modo le cellule NK sarebbero responsabili del mantenimento dell’infiammazione 26
.
- Monociti e chemochine
Queste cellule si portano a livello cutaneo e si differenziano in macrofagi che possono così agire da cellule APC.
Le chemochine sono un gruppo di piccole proteine che mediano l’attivazione, la differenziazione e richiamano i leucociti. Sono classificate in quattro categorie in relazione alla posizione di due residui di cisteina nella sequenza aminoacidica: CC-, CXC-, CX3C- e C-chemochine (dove C indica il residuo di cisteina e X qualsiasi altro aminoacido). I recettori delle chemochine sono costituiti da proteine G con 7 domini transmembrana e possono legare diverse chemochine, ma sono maggiormente affini nei confronti della stessa famiglia 27.
In particolare nei soggetti psoriasici, a livello dei monociti circolanti, è maggiormente espresso il recettore CCR2, che lega la proteina chemiotattica per i monociti MCP-1 e richiama i monociti nel sito di infiammazione. Nella psoriasi i cheratinociti, se stimolati con TNF-α e IFN-γ sono in grado di produrre MCP-1 28. La chemochina CX3CL,conosciuta anche con il nome di fractalchina, è fortemente up-regolata a livello endoteliale. Questa chemochina esiste in 2 forme: una forma di membrana e una forma solubile. Quella solubile ha azione chemiotattica per le cellule T e i monociti, mentre la forma di membrana promuove una salda adesione
16
dei leucociti, rivestendo pertanto un importante ruolo nel mantenimento dell’infiammazione. La fractalina sembra essere coinvolta nelle fasi precoci di malattia e sembra agire richiamando i linfociti T dal circolo ematico e facilitandone l’attivazione 29.
Il fattore inibitorio di migrazione dei macrofagi MIF (Migration Inhibitory Factor) è una citochina prodotta dai macrofagi che promuove la secrezione di TNF-α e l’attivazione dei linfociti T ed è iperespresso a livello delle placche psoriasiche 30
.
- Cheratine
I cheratinociti esprimono due principali classi di cheratine: K5, K14, K16 a livello basale; K1 e K10 a livello sopra basale. Una alterata espressione di questi filamenti modifica la proliferazione e la differenziazione cheratinocitaria in quanto determina un’anomala organizzazione basale 31
. Nella psoriasi è stata osservata una ridotta espressione di K1 e K10 e un’aumentata espressione delle cheratine iperproliferative K6 e K16 32.
E’ stato dimostrato che K16 è significativamente aumentata nelle lesioni psoriasiche precoci e nella cute non lesionale, inoltre sembra, in base al risultato di alcuni studi, che determinati livelli di espressione di K16 possano essere predittivi di psoriasi o comunque di uno stadio preclinico della malattia 33.
Recentemente è stata descritta una nuova proteina dello strato corneo coinvolto nella psoriasi, la cornifelina che risulta marcatamente aumentata sia nelle chiazze che nella cute sana di soggetti psoriasici; questo comporta la riduzione dei livelli di loricrina, mentre determina l’aumento di quelli di involucrina 34.
Sano e coll. 35 hanno osservato che i cheratinociti presenti nella cute psoriasica lesionale e non lesionale esprimono Stat 3 attiva poiché diversi fattori di crescita e citochine, inclusi IL-6, IL-10, IL-20, GM-CSF ed EGF, possono indurne l’attivazione epidermica. Questi risultati suggeriscono quindi che Stat3 può essere considerato un potenziale target terapeutico per il trattamento della psoriasi 36.
17
-Fattori angiogenetici
La proliferazione dei cheratinociti è fortemente associata ad un alterato pattern vascolare a livello del derma superficiale che si caratterizza per: marcata dilatazione, tortuosità, aumentata permeabilità e proliferazione delle cellule endoteliali a livello dei plessi dei capillari venosi del derma papillare. Questa proliferazione è determinata da fattori angiogenetici di origine epidermica, fra cui il TGF-α, il TNF-α, il PD-EGF, il VEGF e l’ESAF (Endothelial Cell Stimulating Angiogenesis Factor) che risultano essere aumentati sia nel siero che nella cute dei pazienti psoriasici 37.
Il VEGF risulta iperespresso nelle placche psoriasiche favorendo l’angiogenesi, aumentando la permeabilità vascolare, la chemiotassi endoteliale e la secrezione di collagenasi. L’ESAF ha inoltre un’azione mitogenica nei confronti delle cellule endoteliali ed è in grado di attivare le principali metalloproteinasi e disattivare enzimi che le inibiscono 38.
-Fattori neurogenici
Nella patogenesi della psoriasi l’importanza del ruolo dell’infiammazione neurogenica è convalidata da una serie di osservazioni:
- la riacutizzazione della malattia durante periodi di stress;
-l'up-regolazione di neuropeptidi con attività pro-infiammatoria come la Sostanza P, VIP, CGRP, PGP nelle placche psoriasiche;
-la buona risposta terapeutica ad agenti neuromodulatori, quali capsaicina, somatostatina, peptide T;
-la remissione delle placche psoriasiche attive in siti di anestesia in seguito a denervazione traumatica di nervi cutanei;
18
- la caratteristica distribuzione simmetrica delle lesioni cutanee.
Vari studi hanno evidenziato un aumento di NGF (Nerve Growth Factor) a livello delle placche psoriasiche. NGF è chemiotattico per i leucociti, induce l’espressione di chemochine quali RANTES e IL-8, stimola il reclutamento e la degranulazione dei mastociti, determina un’up-regolazione di neuropeptidi proinfiammatori come la Sostanza P e il CGRP, induce la diapedesi dei leucociti ed attiva le cellule T 39. In condizioni di stress si ha una spiccata attivazione del sistema nervoso centrale, con un maggior rilascio di neuropeptidi, quali CGRP, Sostanza P e VIP. Alcuni studi suggeriscono che CGRP possa up-regolare le cellule di Langerhans e che giochi un ruolo fondamentale nello sviluppo di disturbi psicologici correlati alla psoriasi e nelle fasi di esacerbazione della malattia 40.
-Proteine di adesione, desmosomi e tight junctions
La E- e la P-selectina giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi della psoriasi, permettendo il processo di diapedesi a livello endoteliale da parte del linfocita T attivato.
Le cellule epiteliali sono unite tra loro attraverso i desmosomi la cui membrana è costituita da glicoproteine quali la desmogleina e le desmocolline. La psoriasi è caratterizzata da una diminuita espressione di desmocolline e questo è alla base della rapida migrazione del cheratinocita attraverso l’epidermide 41.
Le tight juctions si trovano principalmente a livello dello strato granulare e sono costituite da proteine quali l’occludina, la ZO-1 e varie claudine. In particolare, le claudine 1 e 3 sono espresse in modo alterato nella psoriasi 42.
-Messaggeri intracellulari
TNF-α aumenta l’espressione di molecole proinfiammatorie ed è coinvolto nella sopravvivenza cellulare attraverso NF-kB.
19
NF-kB e AP1 (Activator Protein 1) sono mediatori di alcune vie attivanti le cellule T, mentre STATs e JAKs sono mediatori intracellulari di numerose citochine coinvolte nella patogenesi della psoriasi; STAT1 è significativamente elevata nelle placche psoriasiche, STAT4 è invece implicata nel meccanismo di azione di
IL-1243.
1.4.2. Fattori scatenanti
Diversi fattori scatenanti, sia endogeni che esogeni, favoriscono l’evoluzione dalla forma latente di malattia a quella clinicamente evidente. Tra questi ricordiamo:
fattori ormonali: è stato osservato un peggioramento della psoriasi nel periodo premestruale, durante la pubertà e la menopausa ed in soggetti sottoposti a terapia estrogenica;
fattori ambientali: l’esposizione ai raggi solari, che solitamente rappresenta un fattore di miglioramento, in alcuni soggetti, soprattutto se con fototipo chiaro, può determinare un aggravamento della patologia;
stress: si associa spesso a recidive ed esacerbazioni di malattia;
isomorfismo reattivo (Fenomeno di Koebner): caratterizzato dalla comparsa di lesioni nei siti sottoposti a traumatismi meccanici o fisici;
farmaci: β-bloccanti, antimalarici, FANS, cortisone, salicilati, composti iodati possono slatentizzare la patologia;
abitudini di vita: il fumo di sigaretta, l’abuso di alcol e la dieta sembrano giocare un ruolo importante nell’andamento clinico della psoriasi;
infezioni: è uniformemente accettato il ruolo delle infezioni streptococciche nella comparsa di lesioni psoriasiche (forma guttata) e nell’esacerbazione delle stesse 44-46. Anche Candida albicans e Malassezia ovalis sembrano implicati nello sviluppo della patologia 47,48. La condizione di immunosoppressione
20
determinata dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infine, può portare ad una riacutizzazione della psoriasi 49 .
1.5. Istopatologia
Le alterazioni patognomoniche della psoriasi hanno un aspetto istologico
caratteristico, con interessamento di epidermide e derma. Le lesioni conclamate sono caratterizzate da:
-marcato ispessimento delle creste interpapillari (acantosi);
- turnover epidermico accelerato di circa dieci volte rispetto alla pelle normale con incompleta maturazione dei cheratinociti:
-assottigliamento dello strato malpighiano sovrapapillare che, per tale caratteristica, assume la denominazione di “piatto sovrapapillare”;
-aumento delle mitosi dei cheratinociti, dei fibroblasti e delle cellule endoteliali; -ipercheratosi paracheratosica: si tratta di un ispessimento dello strato corneo nel cui contesto sono presenti cellule immature e nucleate disposte in lamelle che conferiscono l’aspetto biancastro e micaceo;
-cellule infiammatorie nel derma (linfociti CD4+, CD8+ e monociti) e nell’epidermide (polimorfonucleati) che formano nello strato corneo i microascessi di Munro;
-neovascolarizzazione: i capillari del derma papillare appaiono ectasici, tortuosi e beanti;
-assenza dello strato granuloso;
-papillomatosi: è l’accentuazione del profilo sinusoidale delle papille dermiche determinato dall’allungamento delle stesse e delle creste interpapillari. Si associa ad esocitosi dei linfociti (soprattutto CD4+) ed esosierosi sovrapapillare.
21
Questo insieme di modificazioni porta ad una stretta contiguità dei vasi del derma all’interno delle papille con l’epidermide paracheratosica sovrastante e spiega il caratteristico segno clinico caratterizzato dalla comparsa di multipli focolai di sanguinamento alla rimozione della squama cornea (segno di Auspitz) 50. I “Microascessi di Munro-Sabouraud” sono piccoli ascessi sterili subcornei, formati da polimorfonucleati fittamente stipati a formare le pustole spongiformi. L’aspetto istologico varia in relazione alla fase della patologia. Nelle fasi iniziali di malattia l’infiltrato infiammatorio è a carico del derma papillare, dove si notano capillari tortuosi ed ectasici. Nello strato granuloso compaiono focolai
paracheratosici e aree di vacuolizzazione.
Nella fase di stato, le papille dermiche appaiono allungate (a forma di clava) ed è ridotta la parte sovrapapillare dell’epidermide. Nello strato corneo si osservano aree di paracheratosi confluenti. I capillari si presentano marcatamente dilatati con infiltrato infiammatorio pericapillare. Si possono apprezzare paracheratosi,
riduzione dello strato malpighiano e ascessi di Munro nello strato corneo. Nella variante pustolosa sono presenti raggruppamenti di neutrofili nello strato spinoso (pustola spongiforme di Kogoj) o negli strati più superficiali
dell’epidermide, al di sotto dello strato corneo (pustola subcornea) o all’interno dello strato corneo (pustola intracornea) 51.
1.6. Aspetti clinici
La psoriasi presenta numerose varianti cliniche, ha un carattere dinamico ed imprevedibile in cui si alternano periodi di remissione e fasi di riacutizzazione. Le tipiche lesioni possono presentarsi in ogni area della superficie corporea, anche se frequentemente si localizzano sulle superfici estensorie, spesso in maniera simmetrica.
22
La lesione elementare è una macula-papula eritemato-squamosa, generalmente arrotondata e a margini netti. Le chiazze si presentano con dimensioni e conformazioni variabili: possono essere puntiformi (psoriasi puntata), oppure guttate (un po’ più grandi), lenticolari o nummulari (come una moneta di qualche cm di diametro). Le chiazze in via di risoluzione talvolta presentano un aspetto circinato “ad anello” in cui si ha una risoluzione centrale con caduta delle squame e una permanenza di lesione alla periferia. Nelle forme più gravi le lesioni possono arrivare ad interessare buona parte (forma suberitrodermica) o tutta la superficie corporea (psoriasi universale o eritrodermia).
Figura 2: chiazza eritemato-squamosa a margini definiti
Le squame sono di colore bianco- argento, lamellari e facilmente staccabili; il grattamento con colpi ripetuti (grattamento metodico di Brocq) fa si che si “sfarinino” come gocce di cera (segno della goccia), in modo tale da rendere visibile una sottile pellicola traslucida (membrana di Duncan-Bulkley) formata dagli strati inferiori fusi del malpighiano. Se si asporta questa pellicola si può apprezzare un fine stillicidio ematico dovuto alla decapitazione delle papille dermiche con rottura dei capillari ectasici che si trovano al loro apice (segno di
23
Auspitz o della rugiada sanguigna) 50. L’eritema è presente alla periferia della lesione, scompare alla vitro pressione e talvolta è possibile osservare un alone ipopigmentato che circonda la chiazza dovuto alla vasocostrizione perilesionale (anello di Voronoff). Possono essere presenti prurito e bruciore 50,52.
1.7. Sedi elettive di comparsa
La psoriasi può manifestarsi in qualunque zona della superficie corporea, tuttavia alcune sedi sono interessate con maggior frequenza. Queste sedi, interessate spesso in maniera simmetrica, sono:
superfici estensorie degli arti, in particolare gomiti, ginocchia e zone adiacenti ad esse;
dorso;
regione sacrale;
cuoio capelluto;
regioni palmo – plantari;
dorso delle mani;
unghie (onicopatia psoriasica);La psoriasi risparmia abitualmente il volto a meno che non si tratti di forme molto aggressive o di forme associate a seborrea.
24
Anche le grandi pieghe (ascellare, sottomammarie, inguinali) non sono generalmente interessate, tranne nel caso della psoriasi inversa: si tratta di zone dove è molto più facile l’impianto di micosi che, nel soggetto psoriasico, innesca la manifestazione della psoriasi per il fenomeno di Koebner 53,54.
2. Varianti cliniche
La psoriasi si può presentare in diverse varianti cliniche:
2.1. Psoriasi volgare
La psoriasi volgare è la più comune forma di psoriasi, presente in circa il 80% dei pazienti. Le placche rosse e desquamanti sono distribuite simmetricamente sulle superfici estensorie, in particolare sulle ginocchia e sui gomiti, sul cuoio capelluto, nella zona lombo-sacrale e sui genitali. Altri siti frequentemente coinvolti sono la cicatrice ombelicale e la piega interglutea. L’estensione della patologia varia da paziente a paziente. Ogni singola lesione può confluire con le altre formando una placca i cui bordi ricordano una carta geografica (psoriasi geografica). Le lesioni si possono estendere lateralmente e assumere una forma circinata per la confluenza di più placche (psoriasi girata). Occasionalmente si può avere una risoluzione centrale con un aspetto ad anello (psoriasi anulare).
25
Figura 3: placca psoriasica localizzata su superficie estensoria
Altre varianti cliniche della psoriasi a placche sono state descritte a seconda della morfologia delle lesioni.
Tra queste citiamo la psoriasi rupioide, caratterizzata da lesioni di forma conico-patellare e la forma ostracea (denominazione usato di rado) che si riferisce a lesioni di forma anulare, ipercheratosiche e concave, somiglianti al guscio dell’ostrica. Infine, la psoriasi elefantina è una variante non comune, caratterizzata da spesse scaglie, larghe placche, usualmente localizzate alle estremità inferiori 55.
2.2. Psoriasi guttata
La psoriasi guttata (dal latino “gutta” che significa goccia) è caratterizzata dall’eruzione di piccole papule (0,5-1,5 cm di diametro) sulla parte superiore del tronco e della superficie prossimale delle estremità. E’ fortemente associata all’HLA-Cw6 e frequentemente è scatenata o esacerbata in concomitanza o successivamente a faringite streptococcica 56.
26
Figura 4: piccole placche in paziente con psoriasi guttata localizzate su gamba
2.3. Psoriasi del cuoio capelluto
La psoriasi del cuoio capelluto colpisce circa il 50% dei pazienti. Si caratterizza per la presenza di lesioni eritemato-squamose ben demarcate e può costituire la prima manifestazione di malattia. Si localizza prevalentemente nelle regioni fronto-parietali ed occipitali anche se può coinvolgere tutto il cuoio capelluto. Raramente causa alopecia 57.
2.4. Psoriasi a piccole placche
La psoriasi a piccole placche assomiglia, dal punto di vista clinico, alla psoriasi guttata, ma può essere da essa distinta per il suo esordio in età più avanzata, per il suo andamento cronico e perché si manifesta con lesioni un po' più grandi (1-2 cm) che sono più spesse e desquamanti. Questa forma è una comune presentazione di psoriasi con esordio in età adulta in Corea e negli altri Paesi asiatici.
27
2.5. Psoriasi inversa (delle pieghe)
La psoriasi può essere localizzata nelle pieghe cutanee, come la regione ascellare, la regione genito-crurale e il collo. La desquamazione è, di solito, minima o assente e le lesioni presentano un eritema chiaramente demarcato e lucido che è spesso localizzato nelle aree di contatto. La sudorazione è compromessa nelle aree coinvolte 58.
Figura 5: psoriasi inversa
2.6. Psoriasi eritrodermica
La psoriasi eritrodermica rappresenta una forma generalizzata di malattia che coinvolge tutto il corpo, incluso faccia, mani, piedi, unghie. Nonostante tutti i sintomi della psoriasi siano presenti, l’eritema è la caratteristica predominante. I pazienti con la psoriasi eritrodermica perdono quantità notevoli di acqua per la vasodilatazione e questo può causare ipotermia. La cute è spesso ipoidrotica a
28
causa dell’occlusione delle ghiandole sudoripare; l’edema delle estremità inferiori è comune ed imputabile alla vasodilatazione e al passaggio di proteine dai vasi sanguigni ai tessuti. Possono svilupparsi scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata ed insufficienza epatica e renale. La psoriasi eritrodermica ha presentazione variabile, tuttavia sono state riconosciute due forme principali 59. Nella prima forma, placche psoriasiche croniche coinvolgono la maggior parte o tutta la superficie corporea e i pazienti rimangono abbastanza responsivi alle terapie. Nella seconda forma, l’eritrodermia compare improvvisamente in maniera inaspettata o come risultato di un trattamento esterno mal tollerato (UVB, antralina), configurandosi come una reazione di Koebner generalizzata.
2.7. Psoriasi pustolosa
La psoriasi pustolosa è caratterizzata da pustole sterili e piatte di diametro 1-5 mm, di colore biancastro che evolvono in croste giallastre. Si riconoscono una forma localizzata e una generalizzata, a seconda del grado di interessamento della superficie corporea.
La forma localizzata include due varianti cliniche:
La psoriasi palmo-plantare pustolosa è caratterizzata da piccole pustole (pochi mm di diametro) che insorgono nelle regioni palmari e plantari. Le pustole sono generalmente circondate da un anello eritematoso e possono essere accompagnate da una sensazione di bruciore 60.
29
Figura 6: psoriasi pustolosa palmo-plantare localizzata alle mani
L’acrodermatite continua di Hallopeau è caratterizzata da pustole periungueali che evolvono in squame, spesso secondarie a traumatismi soprattutto a livello del pollice. Possono evolvere fino ad interessare l’intero dito, l’unghia ed associarsi a lesioni ossee. Non è rara l’evoluzione nella forma generalizzata 61. La forma generalizzata comprende:
La psoriasi pustolosa generalizzata (von Zumbusch) è una variante di malattia psoriasica di solito preceduta da altre patologie. Gli attacchi sono caratterizzati da febbre che dura qualche giorno e da un’improvvisa eruzione di pustole sterili di 2-3 mm di diametro. Le pustole sono disseminate sul tronco, sugli arti, incluso il letto ungueale, i palmi delle mani e le piante dei piedi e solitamente insorgono sulla pelle eritematosa. L’eritema che circonda le pustole spesso si espande e diventa confluente portando ad un quadro di eritrodermia. L’eziologia della psoriasi pustolosa di von Zumbusch è sconosciuta: diversi agenti scatenanti come infezioni, trattamenti topici irritanti e sospensione di terapia con corticosteroidi orali possono rappresentarne il fattore scatenante 62.
30
Questa forma di psoriasi può essere associata a complicanze e altri segni di coinvolgimento sistemico quali ipocalcemia 63, sovrainfezioni batteriche, sepsi e disidratazione 64 fino a casi di sindrome da distress respiratorio acuto 65. Per quanto riguarda l’eziopatogenesi di questa forma, di recente sono state identificate mutazioni autosomiche recessive sul gene IL36RN codificante l’antagonista del recettore IL-36 che è una citochina antinfiammatoria 66,67
.
La psoriasi pustolosa anulare è una rara variante di psoriasi pustolosa. Si presenta in forma anulare o circinata. Le lesioni caratteristiche sono pustole o eritemi anulari. Lesioni identiche possono essere presenti nei pazienti con l’impetigo erpetiforme, una variante della psoriasi pustolosa che si verifica in gravidanza 68. Il suo esordio in gravidanza avviene in genere intorno al terzo trimestre e perdura fino al parto 69.
La psoriasi pustolosa esantematica tende a manifestarsi dopo un’infezione virale e si presenta con pustole diffuse e psoriasi a placche generalizzata. Non si associa a sintomi sistemici e tende a non recidivare 70.
2.8. Sebopsoriasi
Si manifesta con placche eritematose e desquamazione localizzata alle aree seborroiche (cuoio capelluto, glabella, solco naso-labiale, area periorale e aree intertriginose). Potrebbe rappresentare una variante della dermatite seborroica ed è piuttosto resistente ai trattamenti 71.
2.9. Psoriasi da pannolino
Insorge tra i 3 e i 6 mesi di vita sulla zona coperta dal pannolino configurandosi come un’area rossastra a cui fa seguito, pochi giorni dopo, la comparsa di piccole papule rosse sul tronco e talvolta sulle cosce. Queste papule presentano le tipiche
31
scaglie biancastre della psoriasi. Anche il volto può essere interessato da una eruzione rossa e desquamante. Tende a rispondere precocemente ai trattamenti e generalmente scompare dopo il primo anno di età 72.
2.10.
Psoriasi lineare
E’ una forma molto rara. Si presenta con lesioni lineari più comunemente localizzate alle cosce o lungo un dermatomero a livello del tronco. Questo potrebbe essere dovuto alla sottostante presenza di un nevo verrucoso epidermico lineare infiammatorio (ILVEN). L’esistenza di una forma lineare di psoriasi distinta dall’ ILVEN è infatti controversa 73.
2.11.
Psoriasi delle mucose
Colpisce pazienti affetti da forme severe di psoriasi come la forma eritrodermica o la pustolosa generalizzata. La mucosa orale presenta placche anulari grigio-biancastre. La lingua può essere interessata da placche eritematose con bordi rialzati e serpiginosi di colore bianco o giallo (lingua a carta geografica) oppure può presentare fissurazioni (lingua fissurata). Anche le labbra e la regione periorale possono essere coinvolte.
La mucosa genitale può presentare aree eritematose, generalmente senza squame, ma non è coinvolta frequentemente 74.
32
3. Artrite psoriasica (AP)
L’artrite psoriasica (AP) è un’artropatia infiammatoria a carattere cronico-evolutivo associata a psoriasi 75, classificata nel contesto delle spondiloartriti sieronegative (SpA) assieme alla spondiloartrite anchilosante (SA), artriti enteropatiche associate a malattie infiammatorie intestinali, artriti reattive e SpA indifferenziate.
Da un punto di vista clinico le SpA si caratterizzano per il frequente coinvolgimento dello scheletro assiale, l’interessamento prevalente ed asimmetrico delle articolazioni degli arti inferiori, la flogosi a livello delle entesi e il possibile coinvolgimento dell’occhio che si manifesta con il quadro dell’uveite anteriore acuta ricorrente.
Sul piano sierologico sono caratterizzate dalla negatività del fattore reumatoide (FR) e dalla frequente associazione con l’antigene di istocompatibilità HLA-B27 che risulta strettamente correlato alla suscettibilità di sviluppare i vari tipi di SpA ed, in particolare, alla loro localizzazione assiale.
3.1. Epidemiologia ed eziopatogenesi
Nella 67% dei casi la comparsa della psoriasi precede l’esordio dell’artrite, nel 16% dei casi psoriasi ed artrite compaiono entro 12 mesi l’una dall’altra, mentre, in circa il 15% dei casi la psoriasi può seguire anche di qualche anno la comparsa dell’artrite.
Ad oggi, è oggetto di discussione la percentuale di pazienti psoriasici che sviluppa manifestazioni reumatologiche, essendo stati riportati in letteratura valori altamente variabili compresi fra lo 0,2% ed il 42%; si ritiene che attualmente in
33
Italia la prevalenza dell’AP tra i pazienti psoriasici oscilli tra il 7,7% e il 35% circa
76,77
.
Per quanto riguarda l’eziologia dell’ artrite psoriasica si ipotizza un origine multifattoriale legata a fattori genetici, ambientali e immunologici. Vista la relazione temporale con la psoriasi è probabile che alla base vi sia un coinvolgimento sia della risposta immunitaria innata che di quella acquisita, con un primitivo interessamento cutaneo e successiva estensione del danno a livello articolare in soggetti geneticamente suscettibili. Diversi studi hanno dimostrato il ruolo fondamentale di alcune citochine, come il TNF-α (Tumour Necrosis Factor-α), l'interleuchina 12 12), l'interleuchina 23 23) e l'interleuchina 17 (IL-17), nello sviluppo del processo infiammatorio e del danno strutturale; queste molecole rappresentano infatti un importante bersaglio di efficaci opzioni terapeutiche.
Studi di immunogenetica hanno identificato come il sistema HLA sia associato alla psoriasi e all’AP. In particolare, la psoriasi è strettamente associata agli antigeni HLA-Cw6; l’AP risulta invece associata al B16 e a B38, B39 (nella forma periferica) e al B27 (nella forma assiale). E’ stata rilevata, infine, un’associazione con antigeni di classe II (DR) per la forma simil-reumatoide, nella quale si ritrova un’aumentata frequenza di DR4.
Vari fattori possono scatenare l’insorgenza dell’AP e/o della psoriasi: tra questi i traumi e i infezioni78.
Lo sviluppo dell’AP a seguito di un traumatismo è infatti di comune riscontro come è stato riportato in uno studio americano recente, in cui il 24,6% dei pazienti presentava in anamnesi un evento traumatico precedente alla diagnosi di AP 79. L’importanza della componente infettiva è invece dimostrata dal fatto che nei pazienti con psoriasi, la coltura delle lesioni cutanee è frequentemente positiva per Streptococco o Stafilococco, dal fatto che molti pazienti con psoriasi presentano un titolo antistreptolisinico elevato e che l’insorgenza sia della psoriasi che dell’AP può seguire un’angina streptococcica. E’ stato anche dimostrato che super antigeni
34
(Ag) streptococcici e stafilococcici promuovono l’infiammazione e l’up-regolazione dell’espressione del TNF-α di origine cheratinocitaria. 80
.
Diversi studi hanno sottolineato l’importanza di un'attivazione della risposta di tipo Th1 e Th17 con rilascio di TNF-α, interferone γ (IFN-γ), IL-23, IL-17, IL-22 e ICAM1 81. E’ presente infiltrazione linfocitaria sia in circolo sia a livello della sinovia e della placca psoriasica, in associazione con altre cellule della risposta infiammatoria e produzione di citochine come IL-1, IL-16 e IL-18. Il ruolo del TNF-α, nella patogenesi sia dell'AP che della psoriasi è convalidato, non solo dal riscontro di aumentati livelli di tale mediatore dell'infiammazione in circolo, a livello sinoviale e a livello della placca psoriasica stessa, ma anche dall’ottimale risposta delle manifestazioni dell'AP ai farmaci biologici anti TNF-α.
La risposta immunitaria coinvolta nello sviluppo dell' AP è principalmente una risposta linfocitaria di tipo T come viene dimostrato dalla presenza di un infiltrato perivascolare linfocitario di questo tipo, sia a livello cutaneo che articolare in pazienti affetti 82.
I linfociti T CD8+ predominano a livello dell'epidermide, del liquido sinoviale e delle entesi; mentre a livello del derma e della membrana sinoviale sono più rappresentati i linfociti T CD4+; tuttavia a livello dell'infiltrato cellulare infiammatorio mononucleare si può riscontrare anche la presenza di cellule T della memoria CD45RO+ 83.
3.2. Manifestazioni cliniche
L’AP interessa sia le articolazioni periferiche che la colonna. Wright e Moll (1973) descrivono 5 quadri clinici principali: l’oligoartrite asimmetrica (il 60-70% dei casi), la forma con interessamento delle articolazioni interfalangee distali (IFD) di mani e piedi (5-10% dei casi), la forma mutilante (1-2%), la poliartrite simmetrica o simil-reumatoide (15-20%) e la spondilitica (5-10%) 75.
35
Forma oligoarticolare asimmetrica: interessa circa il 70% dei pazienti con AP. Coinvolge soprattutto la mano (articolazioni interfalangee distali, interfalangee prossimali, metacarpofalangee), il piede (articolazioni interfalangee distali, prossimali, metatarsofalangee). Si associa frequentemente agli aplotipi HLA-B16, HLA-B38 eHLA-B39. Forma con impegno prevalente delle IFD (nota anche come forma classica): è generalmente oligoarticolare, si associa alla presenza di onicopatia e colpisce più spesso il sesso maschile.
Forma simmetrica “simil reumatoide”: colpisce circa il 15% dei soggetti con AP, ha caratteristiche simili all’artrite reumatoide. Interessa in maniera simmetrica le piccole articolazioni periferiche, in particolar modo le mani e successivamente le grandi articolazioni con evoluzione centripeta. Dal punto di vista clinico si evidenziano tumefazione e arrossamento dell’articolazione coinvolta, rigidità articolare all’inizio del movimento e debolezza. Si associa all’aplotipo HLA-DR4.
Forma mutilante: è piuttosto rara, causata da un’acroosteolisi soprattutto a livello delle falangi distali, che conferisce alle dita il cosiddetto aspetto radiografico denominato “pencil in cup”, determinato dall’osteolisi della faccetta articolare prossimale della terza falange e l’assottigliamento della faccetta articolare della seconda falange.
Forma assiale o spondilitica: si manifesta con spondilite anchilosante associata a sacroileite. La sacroileite può esordire con dolore lombare simil- infiammatorio notturno e con rigidità mattutina. Questa forma si associa, in un’alta percentuale di casi, alla positività per HLA-B27.
36
Da un punto di vista clinico il paziente lamenta dolore (spontaneo, ma anche al movimento o alla mobilizzazione passiva) e rigidità prolungata al risveglio, mentre le articolazioni interessate sono calde e tumefatte. Caratteristica dell’AP risulta la dattilite 84, il cosiddetto dito a “salsicciotto, che può essere associato ad artrite di MCF o metatarsofalangee (MTF), IFP e IFD dello stesso dito 85. La dattilite, che sembra associarsi alla progressione della malattia 86, può cronicizzare fino allo sviluppo di una tumefazione scarsamente responsiva alla terapia.
Frequente è il coinvolgimento delle guaine tendinee con sviluppo di tenosinoviti ma il reperto tipico è l’entesite. La sede primaria del processo infiammatorio dell’AP, come di tutte le SpA, è infatti l’entesi, cioè il punto di inserzione ossea di legamenti, tendini e di altre componenti fibro/cartilaginee dell’apparato locomotore
87
. Tale interessamento è alla base di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche delle SpA, quali la sacroileite, la spondilite, l’entesite e l’oligoartrite. Sedi tipiche di entesite risultano il tendine d’Achille, il tendine del quadricipite e il rotuleo, così come la fascia plantare (fascite).
Altra caratteristica clinica associata all’AP è l’onicopatia psoriasica, presente nell’80% circa dei pazienti con AP mentre risulta più rara negli psoriasici senza artrite (20%) 88.
Possiamo anche ritrovare altre manifestazioni associate quali uveite, congiuntivite, uretrite ed interessamento intestinale. L’uveite è una manifestazione extrarticolare piuttosto comune nelle spondiloartriti: si stima che il 7% circa dei pazienti con AP presenti uveite, manifestazione che può essere osservata anche in soggetti con sola psoriasi 89. L’uretrite risulta associata soprattutto alle forme post-infettive. L’interessamento intestinale, invece, si manifesta attraverso una variante aspecifica di colite, catalogata nell’ambito delle malattie infiammatorie intestinali 90.
I pazienti con psoriasi o con AP hanno un’aumentata incidenza di malattie cardiovascolari e fattori di rischio cardiovascolari come ipertensione arteriosa,
37
sindrome metabolica e iperuricemia. Le malformazioni cardiache sono sicuramente manifestazioni meno comuni e risultano più frequenti nella variante spondilitica 91. Dal punto divista radiografico, la PsA si manifesta soprattutto con erosioni e apposizioni ossee interessanti le articolazioni distali, associate, talvolta, ad infiammazione ed edema del periostio. Il coinvolgimento assiale può rimanere asintomatico per anni, colpendo più frequentemente il rachide cervicale rispetto a quello lombare. Il processo infiammatorio si estende alle articolazioni interapofisarie e ai legamenti intervertebrali con formazione di ponti ossei tra le vertebre (sindesmofiti) e marcata perdita di mobilità a livello del rachide.
In fase precoce la PsA non presenta alterazioni strutturali radiograficamente evidenziabili, mentre è rilevabile dalla risonanza magnetica o dall’ecografia un coinvolgimento delle entesi.
3.3. Criteri classificativi
La psoriasi artropatica è stata classificata per la prima volta nel 1973 da Moll e Wright, come un’artrite infiammatoria sieronegativa associata a manifestazioni cutanee psoriasiche 92.
I criteri di Moll e Wright sono stati per anni i più utilizzati e consistono in:
artrite infiammatoria (periferica e/o sacro-ileite o spondilite);
presenza di psoriasi;
negatività del fattore reumatoide
La più recente proposta classificativa per la AP deriva da uno studio multicentrico internazionale: il gruppo di studio CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis) che ha portato all’identificazione di criteri classificativi per la AP con una sensibilità del 91,4% e una specificità del 98,7% 93.
38
Malattia articolare infiammatoria attiva con un punteggio almeno di 3, raggiunto considerando i seguenti item:
Psoriasi in atto (punteggio=2)
Psoriasi pregressa (senza lesioni in atto; punteggio=1)
Storia familiare di psoriasi (in assenza di storia personale di psoriasi o psoriasi in atto; punteggio=1)
Dattilite (punteggio=1)
Neoapposizione ossea periarticolare (punteggio=1)
Assenza del fattore reumatoide (punteggio=1)
Distrofia ungueale (punteggio=1)
39
4. Comorbidità
Recenti studi, condotti tramite PET-TC, e i dati ematochimici, quali l’aumento della VES, della PCR e delle citochine pro-infiammatorie, in particolare TNF-alfa, hanno evidenziato come, nelle persone con psoriasi, siano presenti, oltre ai classici segni di infiammazione cutanea, anche segni di infiammazione sistemica, soprattutto a livello vascolare, del fegato e delle articolazioni 94.
Tra le comorbidità associate alla psoriasi rientrano, oltre alla ben nota artropatia, malattie infiammatorie croniche intestinali, patologie oculari, malattie metaboliche e disturbi psicologici.
Gisondi e coll. 95 hanno, in particolare, rilevato che le persone affette da psoriasi mostrano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
Inoltre, alcune terapie protratte, utilizzate nel trattamento della psoriasi, potrebbero aumentare il rischio di sviluppare comorbidità o rappresentare loro stesse un rischio per infezioni sistemiche e tumori cutanei non melanoma (Non Melanoma Skin Cancer -NMSC) 96.
L’incidenza delle comorbidità varia in funzione dell’età, del sesso e della gravità della psoriasi. Ad esempio, il diabete mellito di tipo 2 e le patologie ansioso-depressive hanno una maggior prevalenza nel sesso femminile, mentre il fattore età è correlato significativamente con l’aumento di prevalenza di ipertensione, patologie cardiovascolari, ipercolesterolemia e anche diabete mellito di tipo 2. Tra le comorbidità associate alla psoriasi riconosciamo patologie interessanti la cute e patologie sistemiche:
40
-Patologie cutanee
Infezioni batteriche e micotiche: le pieghe cutanee interessate dalla forma inversa sono spesso terreno di colonizzazione per Staphylococcus aureus e varie specie di Candida;
vitiligine;
rischio aumentato di sviluppare neoplasie cutanee non melanocitarie e disordini linfoproliferativi;
-Patologie sistemiche
Malattie cardiovascolariSulla base di alcuni studi si stima che la prevalenza di disturbi cardiovascolari come coronaropatia, infarto miocardico acuto e ictus cerebrale, nelle persone con psoriasi moderata-grave sia circa del 20% superiore rispetto alla popolazione generale 97.
Un soggetto di 30 anni affetto da psoriasi ha un rischio di infarto del miocardio 3 volte superiore a soggetti di controllo con gli stessi fattori di rischio 98. Inoltre, la psoriasi è associata ad un rischio 2 volte maggiore di sviluppare placche coronariche e ictus cerebrale 97.
Malattie infiammatorie croniche intestinali
La malattia di Crohn si manifesta con una frequenza 7 volte maggiore nei soggetti affetti da psoriasi rispetto alla popolazione di controllo 99. In un recente studio è stata riscontrata una maggiore prevalenza di Crohn e di colite ulcerosa rispetto alla popolazione di riferimento (prevalence ratio: 1,6 e 1,3 rispettivamente) 100.
La psoriasi e la malattia di Crohn sono associate ad una positività per l’HLA-B27 ed in entrambe è stato riscontrato un infiltrato infiammatorio linfocitario con aumentata produzione di citochine di tipo Th1. La rilevanza clinica di questa
41
scoperta è sottolineata dall’ottima efficacia di terapie che hanno come target i linfociti e le citochine Th1 101.
Patologie oculari
Secondo una stima basata sull’opinione di esperti, le patologie oculari possono essere riscontrate nelle persone con psoriasi nel 10% dei casi 102.
Tutte le strutture oculari possono essere coinvolte come conseguenza di uno stato infiammatorio cronico e dei processi riparativi indotti.
L’uveite è potenzialmente la più grave complicanza oculare (anche se rara) che si può osservare nelle persone affette da psoriasi, determinando in alcuni casi, una perdita, anche irreversibile, della vista.
Sindrome metabolica
E’ una comorbidità nota e frequente nelle persone con psoriasi moderata-grave che si manifesta con obesità addominale, ipertensione, dislipidemia, insulino-resistenza e/o diabete 103. Alcune citochine pro-infiammatorie, come il TNF-alfa e l’IL-17 coinvolte nella patogenesi della psoriasi potrebbero promuovere l’insulino-resistenza e l’obesità. D’altro lato, il tessuto adiposo secerne adipochine come la chemerina, la visfatina, la leptina e l’adiponectina che, non solo regolano il metabolismo glucidico e lipidico e le funzioni della cellula endoteliale, ma potrebbero anche contribuire allo stato infiammatorio 104.
Depressione
La psoriasi può avere un importante impatto sulla sfera psicologica della persona che ne è affetta sino a determinare scarsa autostima, depressione, ansia, polifagia, abuso alcolico, problemi di adattamento al lavoro, delle relazioni affettive e sociali e aumentato rischio di ideazione suicida.
Circa il 60% dei pazienti con psoriasi presenta infatti disturbi della sfera emozionale 105.
42
5. Valutazione clinica
La diagnosi di psoriasi si basa fondamentalmente sugli aspetti clinici della malattia, tuttavia, nei casi di dubbia interpretazione, può essere necessario ricorrere alla biopsia o ad altre indagini strumentali.
Sono stati sviluppati diversi indici valutativi di severità della psoriasi anche se, ad oggi, non esiste un metodo univoco che valuti tutte le possibili misure di gravità, intesa non solo in termini di coinvolgimento cutaneo, ma anche di “quality of life”, impatto psicosociale e comorbidità associate.
Gli indici quantitativi più comunemente utilizzati per la determinazione della gravità della psoriasi sono il PASI (Psoriasis Area Severity Index), il PGA ( Physicians Global Assessment) e il BSA (Body Surface Area) che misura l’area coinvolta in relazione all’intera superfice del corpo.
Per valutare, invece, l’impatto della malattia sulla qualità di vita dei pazienti si usano il DLQI o Dermatology Quality of Life Index che valuta, attraverso un questionario, quanto i problemi cutanei hanno influito sulla vita del paziente negli ultimi sette giorni e lo Skindex-29 che consente di valutare il peso dei sintomi, la funzionalità sociale e lo stato emotivo del paziente.
5.1. Psoriasis Area Severity Index (PASI)
Psoriasis Area Severity Index (abbreviato spesso con l'acronimo PASI) è un indice dermatologico introdotto nel 1978 da due medici svedesi, Fredriksson e Pettersson, nel corso di uno studio che valutava l'efficacia di un derivato dell'acido retinoico in pazienti sofferenti di una forma cronica e severa di psoriasi generalizzata, al fine di monitorare l'evoluzione nel tempo e l'efficacia del trattamento somministrato 106.
43
La valutazione di alcuni parametri quali estensione, desquamazione, eritema, ispessimento e severità delle manifestazioni psoriasiche fornisce un punteggio, variabile da 0 (assenza di psoriasi) a 72 (valore massimo, psoriasi grave).
5.1.1. Calcolo del PASI
1. Estensione delle chiazze si assegna un punteggio corrispondente alla percentuale (%) di area coinvolta secondo questi criteri:
0: 0% 1: <10% 2: 10-29% 3: 30-49% 4: 50-69% 5: 70-89% 6: 90-100%
2. Eritema si valuta l'arrossamento della pelle utilizzando una scala da 0 a 4 (assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
3. Infiltrazione il grado di infiltrazione viene valutato utilizzando una scala da 0 a 4 (assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
4. Desquamazione il grado di desquamazione viene valutato utilizzando una scala da 0 a 4 (assente, lieve, moderato, grave, molto grave)
Tutte le caratteristiche elencate sopra sono misurate nelle quattro aree in cui viene diviso il corpo: testa e collo, arti superiori, tronco e arti inferiori.
In ognuna di queste regioni la frazione di area superficiale totale colpita è valutata su una scala da 0 a 6 (0, nessuna lesione, fino a 6 per >90% di coinvolgimento).
Le varie regioni del corpo sono considerate in rapporto alla loro proporzione rispetto alla superficie corporea totale:
44
Testa e collo: 10% Tronco: 20%
Arti superiori: 30%
Arti inferiori: 40%
Il punteggio finale del PASI risulta un punteggio composto che può essere calcolato mediante questa formula:
PASI=0,1(Rh+Th+Sh)Ah+0,2(Ru+Tu+Su)Au+0,3(Rt+Tt+St)At+0,4(R
l+Tl+Sl)Al
[R= Redness (Infiammazione); T= Thickness (Infiltrazione); S= Scaliness (Desquamazione); h=head (testa); u=upper extremities (estremità superiori); t=trunk (tronco); l=lower extremities (estremità inferiori)]
Figura 8: modello di calcolo del PASI
Il valore che si ottiene è quindi una valutazione complessiva della gravità della psoriasi ottenuta combinando i differenti punteggi nelle varie aree del corpo.
