Farmacologia del Levosimendan

(1)

Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla

fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche

Insufficienza cardiaca nel paziente cardiochirurgico: dalla

fisiopatologia alle nuove opzioni terapeutiche

Farmacologia del

Levosimendan

Luigi Tritapepe

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”

Farmacologia del

Levosimendan

Luigi Tritapepe

(2)

Trattamenti e.v. in acuto

dell’insufficienza cardiaca

Trattamenti e.v. in acuto

dell’insufficienza cardiaca

• Diuretici

• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.

• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)

– Inibitori della PDE III (enoximone)

• Diuretici

• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.

• Altre molecole (inotropi)

–

Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)

–

Inibitori della PDE III (enoximone)

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiolog

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEurHeart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527- -1560.

1560.

Hunt et al. J am

Hunt et al. J am CollCollCardiolCardiol2001;38:21012001;38:2101--2113.2113. Cohn et al. N

Cohn et al. N EnglEnglJ Med 1996;335:490J Med 1996;335:490--498.498. Leier

Leier CV et al. CV et al. ProgProgCardiovascCardiovascDisDis1998;41:2071998;41:207--224.224.

Opasich

Opasich et al. et al. EurEurJ Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.

Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3

(3)

Limiti degli Inotropi

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiolog

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEurHeart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560. Hunt et al. J Am

Hunt et al. J Am CollCollCardiolCardiol2001;38:21012001;38:2101--2113.2113.

Leier

Leier et al. et al. ProgProgCardiovascCardiovascDisDis1998;41:2071998;41:207--224.224. Opasich

Opasich et al. et al. EurEurJ Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11. Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3

Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17.

ND

ND = = NessunNessun datodato disponibiledisponibile

X X X X X X Ç

Ç RischioRischio didi mortalitmortalitàà

X X ND ND X X Inducono

Inducono tolleranzatolleranza

ND ND X X X X Ç Ç _AritmieAritmie ND ND ND ND X X Ç Ç FabbisognoFabbisogno didi OO₂₂ Dopamina Dopamina Enoximone Enoximone Dobutamina Dobutamina

(4)

Levosimendan

Una nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienza

cardiaca

Levosimendan

Una nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienza

cardiaca

• Capostipite di una nuova classe:

gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione

• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incremento

del fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e

sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

• Capostipite di una nuova classe:

gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione

• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incremento

del fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e

sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

Figgitt

(5)

Simendan

racemic Simendan,

a pyridazinone-dinitrile

derivative

(6)

[(R)-[[4-(1, 4, 5,

6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-phenyl] hydrazono]

(7)

Chemistry

• Levosimendan is the active enantiomer of

simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative

• It is a weak acid with pKa of 6.3

• It has poor solubility in distilled water

(0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8

mg/ml)

(8)

Pharmaceutical composition

Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate

(diluted in ethanol)

Simdax 2.5 mg/ml infusion concentrate

(diluted in ethanol)

(9)

Pharmacokinetic parameters of Levosimendan

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

Profilo farmacocinetico

• Molecola madre (t

_1/2

= 1 ora)

– Rapida insorgenza d’azione

– Titolabilità

• Metabolita attivo (t

_1/2

= ~80 ore)

– Risposta emodinamica protratta

• Molecola madre (t

_1/2

= 1 ora)

–

Rapida insorgenza d’azione

–

Titolabilità

• Metabolita attivo (t

_1/2

= ~80 ore)

–

Risposta emodinamica protratta

Figgitt

Figgitt et al. Drugs 2001;61:613-et al. Drugs 2001;61:613-627.627. Antila

(16)

Metabolismo di levosimendan

Orion Corp. Clinical written summary. 2000.

(17)

Il metabolita attivo

OR-1896

Il metabolita attivo

OR-1896

(18)

Il metabolita attivo

OR-1896

Il metabolita attivo

OR-1896

• La quota che si forma nell’intestino è pari

al 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è di

circa 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteine

plasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello di

levosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potente

come levosimendan

• La quota che si forma nell’intestino è pari

al 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è di

circa 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteine

plasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello di

levosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potente

come levosimendan

Antila

Antila et al. Euret al. Eur J PharmJ Pharm SciSci 1999;9:85-1999;9:85-91.91. Takahashi et al. J

(19)

Effetto di sensibilizzazione al

calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Effetto di sensibilizzazione al

calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Takahashi et al.

(20)

(21)

Pharmacokinetic parameters of

Levosimendan and OR-1896

(22)

(23)

Linear Pharmacokinetics

• Linear = rate of

elimination is

proportional to amount

of drug present

• Dosage increases result

in proportional increase

in plasma drug levels

0

20

40

60

80

100

120

(24)

La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose

terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.

(25)

(26)

Pharmacokinetic of Levosimendan

Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.

(27)

(28)

(29)

(30)

(31)

CYP3A4 (36%,

secondo alcune

stime potrebbero

superare il 50%)

CYP2E1

CYP2B6

CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6 (19%)

CYP2C9

CYP2C19

levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul

CYP2D6 (Ki: 5 microM),

(32)

77±5

84±4

85±6

bioavailability (%)

Oral

95-98

protein binding (%)

0.42±0.04 SEM

(L/kg)

19.5±4.5

21.9±5.9

V

_ss

(L)

5.85±0.45 SEM

(ml/min/kg)

296±61

359±69

Cl ml/min

0.97±0.04 SEM

1.03±0.11

0.96±0.16

t

_½

β

(h)

0.26±0.08

0.20±0.08

t

_½

α

(h)

6-h infusion

Single dose

intravenous

Class HF

III and IV (n=29)

NYHA

II (n=8)

Healthy Subiects

(n=8)

Parameter

Pharmacokinetic Parameters in Patients with Normal Renal Function

Levosimendan: A Novel Inotropic Agent for Treatment of Acute, Decompensated Heart Failure

Grace L Earl, PharmD, James T Fitzpatrick, MD

(33)

(34)

(35)

Pharmacokinetic in patients with renal failure

• The clearance of unchanged drug in

patients with mild to moderate renal

failure was not statistically significantly

different from that in healthy controls

(CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8

vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy

group).

• The clearance of unchanged drug in

patients with mild to moderate renal

failure was not statistically significantly

different from that in healthy controls

(CLtot 22.8 vs 16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8

vs 32.5 ng • L/h for patients vs healthy

group).

Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no. 495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30; Paris

(36)

• The pharmacokinetic properties of levosimendan

as a loading dose were not statistically

significantly different in patients with mild to

moderate hepatic.

• The pharmacokinetic properties of levosimendan

as a loading dose were not statistically

significantly different in patients with mild to

moderate hepatic.

Pharmacokinetic in patients with liver impairment

• However, since the metabolites are not formed

in detectable amounts after a single dose, the

pharmacokinetic properties of plasma

metabolites is unknown in these patient group.

Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion Corporation, 2000 May. (Data on file)

(37)

Raccomandation

• Levosimendan is contraindicated in

patients with severe renal or hepatic

impairment

• Levosimendan is contraindicated in

patients with severe renal or hepatic

impairment

• Levosimendan should be used with

caution in patients with

mild-to-moderate renal or hepatic impairment

(38)

• There were significant differences in plasma levels of

levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3)

volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,

with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p <

0.05).

• There were significant differences in plasma levels of

levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3)

volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes,

with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p <

0.05).

Pharmacokinetic, gender differences

• However, when adjusted for bodyweight, there were no

statistical differences in pharmacokinetic parameters between

males and females.

Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure [abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1

Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55

(39)

Pharmacokinetic Interactions

• Studies investigating potential pharmacokinetic

interactions between intravenous or oral

levosimendan and itraconazole, ethanol or

warfarin found no clinically significant effects of

concomitant administration on levosimendan

pharmacokinetics.

• Studies investigating potential pharmacokinetic

interactions between intravenous or oral

levosimendan and itraconazole, ethanol or

warfarin found no clinically significant effects of

concomitant administration on levosimendan

pharmacokinetics.

Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10

Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20

Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9

(40)

Un esclusivo e duplice

meccanismo d’azione

Un esclusivo e duplice

meccanismo d’azione

• Levosimendan possiede un esclusivo e

duplice meccanismo d’azione

– Aumenta la sensibilità della troponina C

– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

• Levosimendan possiede un esclusivo e

duplice meccanismo d’azione

–

Aumenta la sensibilità della troponina C

–

Induce l’apertura dei canali del potassio ATP

dipendenti nella muscolatura liscia vasale

Figgitt

Figgitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.

Lilleberg

Lilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668. Hasenfuss

Hasenfuss et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol1995;26 (suppl.1):S451995;26 (suppl.1):S45--S51.S51. Hasenfuss

Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.

Lancaster et al.

Lancaster et al. EurEur J J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100. Lilleberg

(41)

Levosimendan

La sensibilizzazione al calcio

Levosimendan

La sensibilizzazione al calcio

• Legame calcio-dipendente alla troponina C

attivata (cTnC)

(Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

– Legame al dominio N-terminale nel sito II

calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la

contrazione muscolare.

– Tale legame è stato documetato mediante

• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC

umana

ricombinante

• RMN del frammento N-terminale della cTnC

• ritenzione su colonna HPLC

• SAR su fibre cardiache isolate

• Modificazione conformazionale della cTnC di lunga

durata indotta dal Ca

2+ _{(Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866)}

• Legame calcio-dipendente alla troponina C

attivata (cTnC)

(Pollesello et al. J Biol Chem 1994;269:28584-28590; Haikala et al. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1859-1866; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

–

Legame al dominio N-terminale nel sito II

calcio-specifico a bassa affinità, il quale scatena la

contrazione muscolare.

–

Tale legame è stato documetato mediante

• fluorescenza con dansicloruro marcato della cTnC

umana

ricombinante

• RMN del frammento N-terminale della cTnC

• ritenzione su colonna HPLC

• SAR su fibre cardiache isolate

• Modificazione conformazionale della cTnC di lunga

(42)

Levosimendan

La sensibilizzazione al calcio

Levosimendan

La sensibilizzazione al calcio

•

• Aumentata

Aumentata

contrattilit

à

della

cellula

miocardica

grazie

all

’

amplificazione

dello

stimolo

per la

contrazione

,

senza

variazioni

della

concentrazione

intracellulare

complessiva

di

calcio

(43)

(44)

Il meccanismo contrattile:

fase di contrazione

Actin Actin TnT TnT cTnCTnI Tm Tm TnI cTnC cTnC TnI cTnC TnI Tm TnT Tm Actin Actin Tm Tm TnT _{Myosin head} Myosin head

Ca

2+

Ca

2+

Ca

2+

Ca

2+

Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System, H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986

(45)

Il meccanismo contrattile: fase di

rilasciamento

Actin

Tropomyosin

TnI

TnT

Ca

2+

cTnC

Myosin head (S1 fragment)

ATP pocket _RLC

(46)

Inotropic

(47)

(48)

(49)

(50)

(51)

(52)

conventional inotropic drugs

Gs Gi

b-receptor

Na

+

_/Ca

2+

_ex.

Na

+

_/K

+

_exchanger

ATP

_{cAMP (active)}

AMP (inactive)

PDE

rise in intracellular calcium

Ca

2+

Na

+

K

+

Dobutamine

Milrinone

Digoxin

(53)

(54)

Inibitori della fosfodiesterasi

III→ meccanismo di azione:

(55)

(56)

(57)

(58)

Troponin C

Calcium ion

ACTIN

MYOSIN

Tr

op

om

yo

sin

Tr

op

om

yo

sin

Troponin C

ACTIN

MYOSIN

Calcium ion

LEVOSIMENDAN

(59)

Pollesello

Pollesello et al. J et al. J BiolBiol ChemChem 1994;269:285841994;269:28584--2859028590..

Levosimendan

Il legame alla troponina C

Levosimendan

(60)

Sensibilizzazione al calcio e

incremento della contrattilità

cardiaca

Sensibilizzazione al calcio e

incremento della contrattilità

cardiaca

• Nelle fibre isolate

– Levosimendan aumenta la forza contrattile

a concentrazioni di calcio costanti

(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

• Nel miocita cardiaco integro e nella fibra

muscolare cardiaca

– Levosimendan incrementa la forza contrattile

senza aumentare le concentrazioni di calcio

intracellulare

(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al.

Circulation 1998;98:2141-2147; Sato et al. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1115-1128)

• Nelle fibre isolate

–

Levosimendan aumenta la forza contrattile

a concentrazioni di calcio costanti

(Edes et al. Circ Res 1995;77:107-113; Haikala et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794-801; Levijoki et al. J Mol Cell Cardiol 2000;32:479-491)

• Nel miocita cardiaco integro e nella fibra

muscolare cardiaca

–

Levosimendan incrementa la forza contrattile

senza aumentare le concentrazioni di calcio

intracellulare

(Lancaster and Cook Eur J Pharmacol. 1997;339:97-100; Hasenfuss et al.

(61)

Sensibilizzazione al calcio

nel cuore di cavia

Sensibilizzazione al calcio

nel cuore di cavia

Lancaster et al.

(62)

Sensibilizzazione al calcio nel cuore

umano affetto da insufficienza

funzionale in stadio terminale

Sensibilizzazione al calcio nel cuore

umano affetto da insufficienza

funzionale in stadio terminale

Hasenfuss

Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.

Strisce

Strisce didimuscolomuscoloventricolareventricolare n=9 /

(63)

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

• Aumento della funzionalità cardiaca

• Miglioramento della distensione

ventricolare

• Effetto cardioprotettivo

• Normale produzione di AMPc

• Non è potenzialmente aritmogeno

• Aumento della funzionalità cardiaca

• Miglioramento della distensione

ventricolare

• Effetto cardioprotettivo

• Normale produzione di AMPc

(64)

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Si Si Si Si No No E

E’’ potenzialmentepotenzialmente aritmogenoaritmogeno??

No No Si Si No No Ha un

Ha un effettoeffetto antagonistaantagonista vsvs i i ßß--bloccantibloccanti?? Si Si Si Si No No Incrementa

Incrementa ilil consumoconsumo energeticoenergetico

del

del miocardiomiocardio??

Si Si Si Si No No Incrementa

Incrementa ll’’AMPcAMPc??

enoximone enoximone dobutamina dobutamina levosimendan levosimendan

(65)

Assenza di effetti sull’AMPc

• Non incrementa le concentrazioni

intracellulari di calcio (vs inibitori della

PDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischio

della mortalità per insufficienza cardiaca

• Non incrementa le concentrazioni

intracellulari di calcio (vs inibitori della

PDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischio

della mortalità per insufficienza cardiaca

Hasenfuss

(66)

Assenza di alterazioni sulla

distensione ventricolare

Assenza di alterazioni sulla

distensione ventricolare

Haikala

(67)

Nessun incremento del

consumo energetico

Nessun incremento del

consumo energetico

Haikala

(68)

Nessun incremento del

consumo energetico

Nessun incremento del

consumo energetico

Orion Corp.

(69)

Haikala

Haikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546. 546.

Nessun effetto stunning sul

miocardio

Nessun effetto stunning sul

miocardio

(70)

Jamali

Jamali et al. et al. AnesthAnesth AnalgAnalg 1997;85:231997;85:23--29. 29.

Effetti antistunning

(71)

Haikala

Haikala et al. et al. CardiovascCardiovasc ResRes 1997;34:5361997;34:536--546.546.

Assenza di antagonismo

con i ß-bloccanti

Assenza di antagonismo

con i ß-bloccanti

(72)

Riduzione del rischio di aritmie

Variazioni dell’ECG dinamico

rispetto al basale

Singh et al. Am J

(73)

(74)

(75)

(76)

(77)

Levosimendan appears to be

unique among

calcium-sensitisers (pimobendan,

EMD-53998, MCI-154) in causing

inotropy primarily through a

calcium-dependent

(78)

Dose-related effects of levosimendan

Systolic force development

(79)

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

• Riduzione del precarico e del postcarico

• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico

(Kersten et al. Anesth Analg 2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol

2001;37:367-374)

• Riduzione del precarico e del postcarico

• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico

(Kersten et al. Anesth Analg 2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol

(80)

(81)

(82)

(83)

(84)

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

• Si basa su

– Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula

(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico

(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica,

attiva i canali K

_ATP

(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e

sistemica

• Si basa su

–

Registrazione basale della corrente in uscita dalla

cellula

–

Registrazione dei potenziali di membrana

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico

(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica,

attiva i canali K

_ATP

(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e

sistemica

(85)

+

-Voltage Duration Frequency

Stimulator Force Transducer Water-jacketed bath (22° C) Electrode Block O2/CO2 Tyrode’s solution Trace Recorder o Excised RAA Normoxia Inotropic stimulation perfusate free Trabeculae Seals

(86)

100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 -9 -8 -7 -6 -5 Log(M) levosimendan dobutamina rolipram 50 100 150 200 250 300 -9 -8 -7 -6 -5 Log(M) levosimendan levo+glib levo+5-HD 6.502±0.25a,b 6.740±0.24a 6.819±0.33 pD₂ 15.0±1.0a,b 17.5±2.8a 23.2±2.1 Emax 9.1±1.0 8.8±1.2 8.9±0.8 DT basale ROLIPRAM DOBUTAMINA LEVOSIMENDAN a: p < 0.05 vs levosimendan b: p < 0.05 vs dobutamina 5.73±1.22a 6.05±0.69a 6.819±0.33 pD₂ 19.3±6.33a 20.14±3.71a 23.2±2.1 Emax 9.2±0.3 8.7±1.4 8.9±0.8 DT Basale LEVO+5HD LEVO+GLIB LEVOSIMENDAN a: p < 0.05 vs levosimendan a a,b a,b a,b a: vs rolipram

b: vs dobutamina a: vs levo+glibb: vs levo+5-HD

a,b a,b a,b n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 a a a

(87)

Basal

Glib

5HD

0

5

10

15 Basal

Glib 1

µ

M

5HD 300

µ

M

D

e

v

e

lo

p

e

d

T

e

n

s

io

n

(m

N

)

Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di

effetto inotropo negativo

(88)

Conclusioni

I nostri risultati dimostrano che il levosimendan

possiede potenza ed efficacia massima maggiori

rispetto a dobutamina e rolipram su trabecole

atriali umane

I canali K

_ATP

sensibili mitocondriali potrebbero

essere mediatori dell’inotropismo positivo del

levosimendan, in associazione al meccanismo classico

di calcio-sensibilizzazione.

(89)

We conclude that opening of cardiac mitoKATP

is essential for an appropriate response to

positive inotropic stress and propose that its

involvement proceeds through the prevention

of stress-induced decrease in mitochondrial

matrix volume. These results indicate a

physiological role for mitoKATP in inotropy

and, by extension, in heart failure.

Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).

INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY

5-HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION:

A POSSIBLE ROLE OF MITO

_KATP

IN THE RESPONSE TO

INOTROPIC STRESS

Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T.

Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe

(90)

Vasodilatazione venosa

Pataricza

(91)

Effetto antischemico in vivo

Kersten

(92)

Aumento del flusso ematico

coronarico

Aumento del flusso ematico

coronarico

Lilleberg

(93)

(94)

(95)

(96)

Sicurezza

• Ben tollerato, negli studi clinici, da

pazienti affetti da insufficienza cardiaca

• Non aumenta il rischio di ipotensione e

ischemia

• Ben tollerato, negli studi clinici, da

pazienti affetti da insufficienza cardiaca

• Non aumenta il rischio di ipotensione e

ischemia

Nieminen

Nieminen et al. J Am et al. J Am CollColl CardiolCardiol 2000;36:19032000;36:1903--1912.1912.

Slawsky

Slawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.

Follath

Follath et al. Lancet 2002;360:196et al. Lancet 2002;360:196--202.202.

Moiseyev

(97)

Eventi avversi (%)*

*

*RiferitiRiferiti dada almenoalmeno ilil 2% dei2% dei pazientipazienti trattatitrattati con levosimendancon levosimendan in 4 studiin 4 studi..

†

†_Ipotensione_Ipotensione _{cardiovascolare}_{cardiovascolare} _{e ANS combinate}_{e ANS}_combinate._.

1,5 2,3

2,0 Dolore nella sede dell’iniezione

3,1 1,2 2,3 Tachicardia 3,1 1,2 3,0 Nausea 13,1 4,7 3,2 Aggravamento della condizione

14,6 5,5

3,5 Morte e morte improvvisa

3,8 2,3 6,5 Ipotensione arteriosa† 5,4 1,6 7,4 Cefalea Dobutamina (n=130) Placebo (n=256) Levosimendan (n=920) Moiseyev

Moiseyevet al. et al. EurEurHeart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432. Orion

Orion PharmaPharma. NDA# 20. NDA# 20--967 2000.967 2000. Orion Corp.

Orion Corp. SimdaxSimdaxClinical written summary. September 2000.Clinical written summary. September 2000. Lechat

(98)

(99)

(100)

(101)

(102)

(103)

(104)

Studio clinico 300105

Pazienti che hanno raggiunto

l’endpoint primario (%)

Studio clinico 300105

Pazienti che hanno raggiunto

l’endpoint primario (%)

Nieminen

(105)

Studio clinico 300105

Variazione della gittata cardiaca a 24 ore

Studio clinico 300105

Variazione della gittata cardiaca a 24 ore

Nieminen

(106)

Studio clinico 300105

Variazione della pressione di incuneamento

capillare polmonare a 24 ore

Studio clinico 300105

Variazione della pressione di incuneamento

capillare polmonare a 24 ore

Nieminen

(107)

Studio clinico 3001024

Miglioramento emodinamico a 6 ore

Studio clinico 3001024

Miglioramento emodinamico a 6 ore

Slawsky

Slawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227.

Orion

(108)

Studio clinico 3001024

Miglioramenti emodinamici associati

significativi a 6 ore

Studio clinico 3001024

Miglioramenti emodinamici associati

significativi a 6 ore

* Definita come aumento della gittata sistolica e/o riduzione della pressione di incuneamento capillare polmonare almeno del 25% dopo 6 ore.

* Definita come aumento della gittata sistolica e/o riduzione della pressione di incuneamento capillare polmonare

(109)

Studio clinico 3001024

Variazione temporale della gittata

sistolica

Studio clinico 3001024

Variazione temporale della gittata

sistolica

Slawsky

Slawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227. Orion

(110)

Studio clinico 3001024

Variazione temporale della pressione di

incuneamento capillare polmonare

Studio clinico 3001024

Variazione temporale della pressione di

incuneamento capillare polmonare

Slawsky

Slawsky et al. Circulation 2000;102:2222et al. Circulation 2000;102:2222--2227.2227. Orion

(111)

Studio clinico 3001024

Miglioramento sintomatico a 6 ore

Studio clinico 3001024

Miglioramento sintomatico a 6 ore

Slawsky

(112)

Studio clinico LIDO

Miglioramento emodinamico significativo

a 24 ore

Studio clinico LIDO

Miglioramento emodinamico significativo

a 24 ore

* Definita come aumento della gittata cardiaca del 30% e riduzione della pressione di incuneamento capillare polmonare > 25% a 24 ore.

* Definita come aumento della gittata cardiaca del 30% e riduzione della pressione di incuneamento capillare