ORTODONZIA E TERAPIA CON BIFOSFONATI
Livia Montagna*, Alessandra Piras∗∗, Fabrizio Montagna∗∗∗
PAROLE CHIAVE:
BPs, Bisfosfonati
ONJ, Osteonecrosi dei mascellari
BRONJ, Osteonecrosi dei mascellari correlata ai bifosfonati ORTODONZIA
SOMMARIO
Lo scopo di questo lavoro è analizzare le indicazioni in odontoiatra per preparare un paziente candidato o in trattamento con bifosfonati (BPs), prendendo in esame le diverse branche dell’odontoiatria e in particolare l’ortodonzia.
L’analisi viene effettuata sulla base della letteratura e correlata da due casi clinici.
La conoscenza dell’argomento risulta importante per i seguenti motivi:
l’osteonecrosi delle ossa mascellari rappresenta (ONJ) è una potenziale reazione avversa ai bifosfonati; il rischio di sviluppare ONJ aumenta a seguito di manovre odontoiatriche; gli esiti non consentono restitutio ad integrum e l’approccio consiste nella prevenzione. In base al meccanismo d’azione, i BPs presentano potenziali applicazioni in terapia ortodontica, diminuendo gli effetti indesiderati quali riassorbimento radicolare e perdita di ancoraggio.
* Scuola si specializzazione in Ortodonzia, Università degli Studi di Cagliari
ABSTRACT
The aim of this work is to analyze indications in dentistry in order to prepare a patient, being considered or under treatment, with bisphosphonates (BPs), examining the various branches of dentistry and orthodontics in particular.
The analysis is performed on the basis of literature and related to two clinical cases.
The knowledge of the subject is important for the following reasons: osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a potential adverse reaction to bisphosphonates and the risk of developing ONJ increases following dental operations; the results do not allow restitutio ad integrum and the correct approach is in prevention. According to the mechanism of action, BPs have potential applications in orthodontic therapy, reducing the side effects such as root resorption and loss of anchorage.
INTRODUZIONE
Un problema emergente di interesse multidisciplinare, che negli ultimi anni ha avuto forte risonanza nel mondo medico e odontoiatrico, è rappresentato dall’osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ), reazione avversa ai farmaci appartenenti alla classe dei bifosfonati (BPs). 34
L’ONJ coinvolge in tema di prevenzione, diagnosi precoce, counseling, management, odontoiatri e chirurghi maxillo-facciali in collaborazione con altri gli specialisti medici prescrittori di bifosfonati.
Si tratta di un problema di inusuale riscontro in ortodonzia, la cui frequenza è in potenziale aumento in relazione all’aumento di ortodonzia nell’adulto e di prescrizione BPs per patologia comuni (osteoporosi) e per neoplasie.
In questo senso l’ortodonzista necessita di capire i meccanismi farmacologici e gli effetti avversi di questo gruppo di farmaci, per individuare precocemente i rischi di eventi avversi correlati alla terapia.
INDICAZIONI IN TERAPIA MEDICA ALL’USO DEI BIFOSFONATI
I bifosfonati rappresentano una classe di farmaci usati nel trattamento di:
osteopenia, definita come diminuzione di densità ossea da 1 a 2,5 DS dalla media;
osteoporosi in cui la diminuzione è superiore a 2,5 DS. 44
Ulteriori indicazioni terapeutiche sono costituite: dal morbo di Paget;
dall’ipercalcemia neoplastica secondaria a tumori ossei maligni e metastasi ossee;
dall’osteogenesi imperfetta, dalla dispasia fibrosa, dall’osteoporosi giovanile in pediatria; dall’osteoporosi indotta da terapie steroidee; dall’osteoporosi con fratture spontanee nella malattia di Gaucher. 7,40
Il farmaco più potente è l’acido zoledronico (commercialmente conosciuto come Zometa, Novartis, Annandale, N.J.), indicato in oncologia, secondo approvazione FDA del 2001, per trattare l’ipercalcemia neoplastica.
Le neoplasie, che inducono questa manifestazione, agiscono mediante stimolazione degli osteoclasti e sono rappresentati: dal carcinoma polmonare a piccole cellule; dal mieloma multiplo; dal carcinoma della prostata; dal tumore metastatico della mammella; più raramente, dal carcinoma squamo-cellulare orale e faringeo. 37,39
In queste patologie non è infrequente riscontrare livelli di calcio serici che raggiungono valori di 14-18 mg/dl (valori normali 8,5-11,5 mg/dl).
Recentemente l’indicazione dell’acido zoledronico è stata estesa al trattamento dell’osteoporosi secondaria a menopausa, con monosomministrazione endovena di 5 mg una volta all’anno. 3
FARMACOCINETICA DEI BIFOSFONATI
I BPs sono suddivisi in base alla tipologia della somministrazione in due gruppi:
- per via endovenosa (ev), come ad esempio il pamidronato e l’acido zoledronico - per via orale (po), come l’alendronato, il risedronato, l’etidronato, l’ibandronato
e il tiludronato
Per via orale l’assorbimento avviene lentamente e in misura parziale a livello intestinale: lo 0,06% della dose orale raggiunge il circolo sanguigno, a differenza della somministrazione venosa in cui il 100% è immediatamente disponibile. 8
Il 50% del farmaco in circolo è escreto dai reni nel giro di qualche ora, e la rtestante quota si lega in modo elettivo al tessuto osseo; per cui il binding osseo per i BPs a somministrazione endovenosa è elevato.
Il legame (documentato per alendronato) avviene con una concentrazione 3 volte superiore nell’osso trabecolare; che presenta un turnover osseo tre volte superiore all’osso corticale.
La tossicità del farmaco è dovuta all’emivita a livello osseo (10/12 anni), con effetti equivalenti sulla riduzione del rinnovamento cellulare. 38, 46
MECCANISMO D’AZIONE DEI BIFOSFONATI
L’azione biologica comune dei BPs è l’inibizione del riassorbimento e del rinnovamento del tessuto osseo, con riduzione dei livelli serici di calcio 16.
I bifosfonati si depositano sui cristalli minerali, vengono fagocitati dagli osteoclasti, causandone l’apoptosi e inibendo il riassorbimento osseo (figura 1 e 2 ).
Gli effetti sugli osteoblasti e sugli osteociti non sono ancora ben compresi, ma studi sperimentali su animali dimostrano proprietà antiangiogeniche; fattore in grado di spiegare lo sviluppo dell’osteonecrosi, che è correlata alla diminuita capacità di guarigione a causa di una minor vascolarizzazione 17.
La conseguente ipermineralizzazione (accumulo di matrice mineralizzata) viene definita osteosclerosi ed è misurata con il test a raggi x a doppia energia (DEXA scan), per calcolare la densità ossea (BMD, bone mineral density).
Gli osteociti, esaurito il loro ciclo vitale, vanno in necrosi determinando l’osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati (ONJ, osteonecrosis of the jaws); che rappresenta un processo difficilmente controllabile dal sistema immunitario, a causa della ridotta vascolarizzazione delle sedi interessate.
E’ dimostrato che il rimodellamento osseo varia a seconda delle sedi anatomiche:
l’elevato turnover cellulare dell’osso alveolare (10 volte superiore all’osso scheletrico a causa delle costanti forze occluasli) spiega la maggiore incidenza dell’ONJ.1, 4, 5,6
Figura 1 – Metabolismo osseo normale e in osteoporosi
Meccanismo di rinnovamento dell’osso sano Meccanismo di degradazione dell’osso osteoporotico
*Modificato da www.gibis.org
Figura 2 - Meccanismo d’azione dei BPs
*Modificato da www.osteoporosi.it
ONJ da BPs
A partire dal 2003, numerosi articoli descrissero l’ONJ, come evento avverso conseguente a terapia endovenosa con acido zoledronico (Zometa) e pamidronato (Aredia). 19,20
Dixon e coll. documentarono che la diversa velocità di rimodellamento osseo in differenti sedi anatomiche, dimostrando che la cresta alveolare è più soggetta all’ONJ in quanto viene rimodellata con velocità: 10 volte superiori a quelle della tibia; 5 volte superiori a quelle della mandibola a livello del canale mandibolare; 3,5 volte superiore a quella della mandibola in corrispondenza del bordo inferiore. 43
In buona sostanza questo studio dimostrò come il mantenimento della struttura alveolare dipendesse, in misura maggiore rispetto altri distretti, dai processi di riassorbimento e rimodellamento.
Concordemente studi sperimentali su animali effettuati da Nicolay e coll. (1991) e da Arat e coll. (2003) dimostrarono un elevato uptake del radionuclide del tecnezio metilene difosfonato (Tc 99m MDP) nelle scintigrafie ossee 48,35.
Va ricordato che, per la sua capacità di essere assorbito dalle cellule che partecipano al metabolismo, il Tc 99m MDP (appartenente alla classe dei bifosfonati) è impiegato nella diagnostica sperimentale: per dimostrare l’aumento di turnover cellulare e di rimaneggiamento osseo, in siti sottoposti a meccaniche ortopediche, quali l’articolazione temporo-mandibolare nella propulsione mandibolare con e l’espansione rapida palatale.
RISCHIO DI ONJ
Negli stati uniti i BPs orali vengono utilizzati nel trattamento dell’osteoporosi sin dal 1977 e sono descritti in letteratura casi di ONJ sia in pazienti trattati per via orale che enovenosa 31, 32; confermando che, nonostante le differenze di dosaggio e farmacocinetica l’evento avverso è ascrivibile all’intera classe di farmaci.
Secondo note informative dell’ADA (2008) 47, i fattori di rischio per lo sviluppo sono correlati ai seguenti cinque aspetti:
- patologie sistemiche concomitanti - terapie farmacologiche concomitanti - stato di salute orale
- chirurgia orale
- stato nutrizionale e abitudini voluttuarie
I chemioterapici e diversi farmaci prescritti nei trattamenti oncologici (steroidi, antiangiogenetici) aggravano il rischio: i corticosteroidi, ad esempio favoriscono la lisi del collagene e aumentano il rischio di tossicità dei BPs, sia in termini di accelerazione che di gravità.
Il rischio di ONJ è correlato alla chirurgia orale e risulta maggiore in alcune sedi anatomiche:
- insorge più frequentemente in osso compatto, meno irrorato e ricoperto da mucosa più sottile (toro linguale e palatino, anello miloioideo, esostosi) - il rapporto tra le localizzazioni mandibolari e mascellari è di 2:1
- il rischio è 7 volte più frequente nei pazienti trattati BPs e.v. esposti a chirurgia dentoalveolare, rispetto a quelli non operati
-
Fattori demografici e correlati alla presenza di patologie sistemiche, che aumentano il rischio, sono considerati:
- rapporto femmine/maschi di 2.5
- maggiore incidenza nella razza caucasica - fascia di età compresa tra i 40 e 70 anni
- pazienti affetti da neoplasia, disendocrinopatie, anemia, disturbi della coagulazione, patologie autoimmunitarie trattate con terapia corticosteroidea cronica ad elevato dosaggio
Per quanto attiene le condizioni di salute orale è dimostrato l’aumento del rischio in presenza di: spicole ossee e di protesi incongrue causa di lesioni mucose;
parodontopatie, gengiviti e igiene orale deficitaria; carie e radici infette.
Infine va sottolineato che condizioni di malnutrizione e abitudini voluttuarie (alcolismo, tabagismo) sono fattori predisponenti e favorenti.
Incidenza globale
Mancano dati epidemiologici univoci sulla reale incidenza e prevalenza in relazione alla via di somministrazione (po, ev): l’incidenza cumulativa varia tra lo 0,8 e il 12%, in relazione alla potenza, all’emivita e al tempo di somministrazione.
Secondo Mavrokokki l’incidenza correlabile a BPs orali varia dallo 0,01%, allo 0,34% in seguito ad estrazioni dentarie. 33
Secondo R.E. Marx il 75% dei casi insorge a seguito di procedure di chirurgia orale o flogosi non controllate; mentre il 25% insorge spontaneamente, in assenza di causa identificabile.
Si stima un potenziale aumento in futuro, in rapporto al progressivo increemento e prolungamento delle terapie e al miglior follow-up dei pazienti. 36
Terapia orale con BPs
Attualmente i BPs orali più utilizzati sono alendronato (Fosamax) e resindronato (Actonel).
Esiste una relazione tra durata dell’esposizione ai BPs e rischio di insorgenza della ONJ che secondo l’Associazione Italiana del Farmaco (AIFA) è di due anni per lo zoledronato, tre anni per il pamidronato; tempi che possono essere sensibilmente ridotti in concomitanza di terapia corticosteroidea e comorbidità favorenti. 65
Secondo Marx il rischio è trascurabile o nullo: per i pazienti trattati con BPs orali per un periodo inefriore a 3 anni, rispettando le posologie raccomandate, in assenza di concomitanti terapie corticosteroidee (prednisone). 41
In linea generale si può ritenere che, in caso di terapia orale, la patologia
si presenti più raramente, con quadri clinici contraddistinti da minore gravità e migliore risposta terapeutica; mentre sia più grave e frequente nei pazienti oncologici in ragione della compromissione dello stato di salute sistemicoi (defedazione e immunosoppressione correlate alla chemioterapia e alla radioterapia).
Patologie e classi di pazienti a rischio
Nonostante il minor rischio relativo al farmaco e alla modalità di assunzione è giustificabile l’allarme per un impatto sociale delle ONJ, per l’elevato numero di pazienti che assumono BPs orali per la terapia dell’osteoporosi (OP).
Si stima che il numero di persone affette da OP in Italia sia compreso tra i 4,5 e i 5 milioni; in particolare, l’OP postmenopausale è riscontrabile nel 5-29% delle donne e l’OP senile interessa fino al 60% della popolazione anziana generale.
L’artrite reumatoide, polimiosite e lupus eritematoide sistemico (LES) sono patologie reumatologiche relativamente frequenti nella popolazione femminile; nelle quali la terapia corticosteroidea presenta come effetto collaterale l’osteoporosi.
La nota AIFA del 9 novembre 2006 inerente “Obbligo di modifica degli stampati delle specialità medicinali contenenti BPs per os” (pubblicata su Gazz. Uff. n. 267 del 16 Nov 2006; Art. 1; Alleg. I; Sez. 4.4 e Sez. 4.8) insiste sul rischio, sebbene basso, di ONJ in pazienti che assumano o abbiano assunto tali farmaci. Rischio che si concretizza soprattutto in seguito ad interventi odontoiatrici quali esodonzia e implantologia.
DIAGNOSI E TERAPIA DELL’ONJ
L’ONJ venne definita come la persistenza per almeno 8 settimane di osso necrotico esposto in sede mascellare e/o mandibolare, in pazienti in terapia attuale o pregressa con BPs e con anamnesi negativa per radioterapia dei mascellari.
La diagnosi è prevalentemente clinica basata su segni, sintomi e anamnesi, supportata da reperti radiografici e istologici aspecifici.
I segni radiologici iniziali sono rappresentati dalla sclerosi della lamina dura, che rappresenta un segno precoce della tossicità per l’osso alveolare; mentre successivamente compaiono aree di osteosclerosi e di osteolisi.
L’aspetto radiografico in fase conclamata può presentarsi come osso normale, oppure simile a quadri di osteomielite batterica e di osteoradionecrosi; mentre l’istologia evidenzia colonizzazioni batteriche, più frequentemente della specie Actinomyces.
Per i pazienti con ONJ (indipendentemente dal fatto che il farmaco sia stato somministrato per e.v. o per os) l’American Association Oral Maxillofacial Surgeon (AAOMS) propone una terapia correlata alla stadiazione clinica (Tabella 1) 2.
Va, comunque, ricordato che ad oggi nessun trattamento dei casi conclamati può garantire la restitutio ad integrum. 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30
Tabella 1– Terapia dell’ostonecrosi da BPs secondo AAOMS 2 STADIO SEGNI CLINICI TERAPIA
Stadio 1 Osso esposto senza sintomi d’infezione e/o flogosi
Nessun intervento invasivo, educazione del paziente all’igiene orale e follow-up
Stadio 2 Osso esposto con dolore e segni di flogosi e infezione
Sciacqui orali con clorexidina allo 0.12%
Terapia antalgica ed antibiotica ad ampio spettro (penicillina, cefalexina, clindamicina,
fluorochinolonici di prima generazione)
Debridement superficiale per ridurre traumatismo e flogosi dei tessuti molli
Stadio 3 Osso esposto con dolore, infezione e uno dei
seguenti segni: frattura patologica, fistolizzazione extra-orale, osteolisi estesa al margine osseo inferiore
Terapia antalgica e antimicrobica ad ampio spettro.
Toilette chirurgica (surgical debridement) con sequestrectomia e rispetto di tessuti limitrofi per evitare peggioramento delle esposizioni ossee.
Nel caso di quadri gravi di fratture patologiche e ampie osteolisi, eseguire segmentectomie previa interruzione dei BPs (concordata con gli specialisti prescrittori) e sotto terapia antimicrobica ad ampio spettro in ambiente ospedaliero
PREVENZIONE DELL’ONJ IN ODONTOIATRIA
La diffusione di protocolli permette di sfruttare al meglio i vantaggi farmacologici dei BPs, prevenendo le complicanze e ottimizzando il trattamento.
Per le patologie minori (osteopenia, osteoporosi) è opportuno che il proscrittore valuti il rapporto rischio-beneficio e la possibilità di rivolgersi a terapie alternative;
mentre patologie neoplastiche condizionano le scelte terapeutiche in termini di prolungamento e qualità di vita, in particolare dove esistano lesioni ossee: dolore osseo cronico; lesioni litiche; rischio di paresi e di ipercalcemia maligna.
L’obiettivo in odontoiatria resta la prevenzione, eliminando i potenziali fattori di rischio, affinché il paziente possa continuare a beneficiare della terapia con BPs:
- screening e misure preventive (bonifica dei foci infettivi orali) prima di iniziare la terapia
- controllo delle infezioni in corso di terapia
- trattamento delle ONJ con misure palliative (stadio 1 e 2 AAOMS).
Nel caso di terapie con BPs in atto è importante effettuare una valutazione del rischio, prima di intraprendere interventi di chirurgia orale, rispondendo ai seguenti quesiti:
- Quale farmaco è stato assunto?
- Per quanto tempo?
- A quale dosaggio e posologia?
- La terapia è abbinata a terapie corticosteroidee?
Si ritiene che, anche in pazienti in terapia con BPs per os da meno di tre anni in assenza di corticoterapia e comorbidità favorenti la necrosi ossea, sia prudenziale:
eseguire la chirurgia orale sotto profilassi antibiotica; ottenere consenso informato in
Per i pazienti in terapia con BPs per os da tre o più anni, o da tempo più breve ma in concomitanza di terapia corticosteroidea, si raccomanda in accordo con i prescrittori di osservare, quando possibile, un’astensione dalla somministrazione (drug holiday) di circa tre mesi, prima di affrontare la chirurgia .
La terapia con BPs va ipresa, solo dopo evidenti segni di guarigione ossea, a distanza di 3-4 mesi.
Nell’eventualità di intervento di chirurgia orale urgente è consigliato: effettuare un’igiene professionale preventiva, mirata alla rimozione dei depositi duri e molli sopra e sottogengivali e prescritta una profilassi antibiotica ad ampio spettro; proseguire con terapia antibiotica protratta dopo l’intervento; ridurre il trauma chirurgico; suturare le ferite per ottenere una guarigione per prima intenzione.
Per la profilassi e la terapia antibiotica si utilizzano associazioni di antibiotici ad ampio spettro:
- amoxicillina + metronidazolo (o amoxicillina + acido clavulanico) a dosaggi pieni per sette giorni prima e dopo l’ intervento
- macrolidi o chinolonici nei soggetti allergici alle betalattamine
Si suggerisce la piezo-surgery per ridurre il trauma chirurgico delle frese tradizionali, sia in termini di precisione delle osteotomie, che di surriscaldamento dei tessuti. 42
L’esperienza sinora raccolta evidenzia, comunque, la superiorità di terapie farmacologiche di supporto e di terapie odontoiatriche conservative; poiché è praticamente impossibile individuare margini di tessuto osseo, esenti dagli effetti inibitori dei BPs (tabella 2).
Una volta verificatosi l’evento avverso, il compito è aiutare il paziente a convivere con l’osso esposto, fino a quando sia in grado di svolgere la funzione di sostegno, controllando la sovrapposizione delle infezioni, causa di sintomatologia algica.
La chirurgia resettiva e palliativa rappresenta l’ipotesi residuale ed è spesso gravata da alta percentuale di recidiva.
Tabella 2- Indicazioni ADA per il trattamento odontoiatrico dei pazienti in terapia con BPs
TERAPIA INDICAZIONI
Conservativa Consentite tutte le procedure senza profilassi (praticare anestesia locale senza vasocostrittore)
Endodonzia Attenzione alla manipolazione dell’osso periapicale (non superare l’apice anatomico)
Protesi Valutare ed eliminare compressioni improprie sui tessuti dovuti a protesi rimovibili (ulcere da decubito)
Parodontologia Approccio preferibilmente non chirurgico
Implantologia Proscritta per pazienti trattati o in trattamento con BPs e.v.
Attualmente non disponibili studi retrospettivi su pazienti implantologici, trattati con BPs per os, che escludano eventi avversi significativi (problema irrisolto)
Recenti linee guida, che secondo Marx permettono di valutare preventivamente il livello di rischio individuale in pazienti candidati a chirurgia orale, sono state proposte in base al test del CTX (C-terminal cross linked telopeptide), marker sierico del turnover osseo (tabella 3):
- CTX minore di 100 pg/ml (alto rischio)
- CTX compreso tra 100-150 pg/ml (rischio moderato) - CTX superiore a 150 pg/ml (rischio minimo o nullo)
Tabella 3- Protocollo di Marx per chirurgia odontoiatrica in pazienti trattati con BPs per os Uso di Bs > 3anni Contattare il prescrittore per concordare drug holiday pre e post-
chirurgica di 3 mesi (meglio sospensione per un anno dopo la chirurgia orale)
Eseguire il dosaggio CTX in prima valutazione e nell’immediato preoperatorio.
Operare per valori CTX> o uguali a 150 pg/ml
Proporre consenso informato dettagliato sui rischi di ONJ Uso di Bs < 3 anni In assenza di fattori clinici e radiografici aggravanti il rischio di
ONJ, operare per valori di CTX> 150pg/ml, previo consenso informato
Uso di Bs <3anni in presenza di altri fattori di rischio (terapia steroidea,
sclerosi ossea)
Concordare drug holiday pre-operatoria di tre mesi e postoperatoria e controllare CTX:
- se CTX< 150pg/ml ritardare la chirurgia altri tre mesi e ridosare CTX
- se CTX> 150pg/ml procedere all’intervento
Concordare sospensione farmacologica dei BPs nel postoperatorio sino a segni certi di guarigione
ORTODONZIA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON BIFOSFONATI
L’ortodonzia dell’adulto consiste in elevata percentuale in casi complessi multidisciplinari, in cui viene richiesto l’ottimizzazione di spazi edentuli a scopo preprotesico o implantare.
Il problema ortodontico può essere presentare difficoltà aggiuntive in pazienti in funzione dello stato generale e di terapie farmacologiche concomitanti.
Si deve, inoltre , tenere presente che il movimento ortodontico aumenta il turnover dell’osso alveolare e la fissazione di BPs con rapidità e in misura maggiore rispetto altri segmenti corporei.
I possibili effetti indesiderati includono: sia la diminuzione del movimento dentale, anche dopo anni dalla fine terapia con BPs; che un aumentato rischio di ONJ con gravi sequestri ossei estesi e di difficile controllo.
Nel 2005 JE Schwartz14 fu il primo a descrivere un caso emblematico di evento avverso correlato alla terapia con BPs nel corso di un trattamento ortodontico.
Si trattava di una paziente di 53 anni trattata con BPs per metastasi di neoplasia mammaria da tumore al seno e sottoposta a trattamento ortodontico per correggere una malocclusione di classe II divisione 1, con moderato affollamento bimascellare, mediante estrazione di due premolari superiori e un incisivo inferiore.
Applicato un apparecchio ortodontico fisso all’arcata mascellare ed estratti i premolari si procedette all’allineamento dentale e alla retrazione del canino.
Quando lo spazio estrattivo si era chiuso di circa un terzo, si verifico il completo arresto del movimento ortodontico, nonostante diversi tentativi con meccaniche e forze differenti.
Inizialmente fu ipotizzato un rallentamento dovuto alla ridotta vascolarizzazione ossea, per effetto della chemioterapia e della radioterapia, terminate 2 e 3 anni prima.
Ma una più accurata anamnesi evidenziò che la paziente aveva recentemente intrapreso una terapia per il controllo delle metastasi ossee, con iniezioni mensili di acido zoledronico (Zometa) e che lo spostamento dentale risultava impossibile durante la terapia con BPs, richiedendo l’interruzione del trattamento. 9, 10, 11, 12, 13
PROSPETTIVE PER L’UTILIZZZAZIONE DI BPs IN ORTODONZIA
In ortodonzia, il movimento indesiderato di denti in ancoraggio durante il trattamento ortodontico e la recidiva dopo il trattamento, rappresentano le principali cause di insuccesso.
L’uso di BPs è stato oggetto di ricerche con l’obiettivo di controllare il movimento dentale, in modo da utilizzare forze ortodontiche meno complesse e ritenzioni meno estese (Adachi H et al, 1994). 15
In particolare gli effetti della somministrazione topica di un risedronato sono stati sperimentati in uno studio sul movimento ortodontico nei topi.
In una prima fase dell’esperimento è stato dimostrato che la somministrazione topica di BPs provoca una significativa riduzione dose-dipendente del movimento dei denti sottoposti all’applicazione di forze ortodontiche.
In una seconda fase sono stati mossi i molari superiori in distalizzazione per tre settimane, dopo aver tolto la forza distalizzante è stato somministrato risedronato dimostrando la mancanza di recidiva a seguito di somministrazione topica di BPs.
La contemporanea somministrazione locale endorale ha dimostrato assenza di
I risultati della sperimentazione suggeriscono che la somministrazione topica di risedronato può agevolare il mantenimento dell’ancoraggio e nelle fasi di contenzione.
Un altro problema insoluto dell’ortodonzia è il riassorbimento radicolare, in quanto la prevedibilità rappresenta momento importante per ridurre il rischio di lesione anatomica e di correlato contenzioso per evento avverso da malpractice.
Un altro studio sperimentale degli stessi autori (1996) ha suggerito l’applicabilità di somministrazione topica di risedronato per prevenire il riassorbimento radicolare dei denti durante la terapia ortodontica.5
CONCLUSIONI
Il rischio di eventi avversi correlati alla terapia con BPs rappresenta un problema marginale in ortodonzia, tuttavia, data la gravità della ONJ, è opportuna una preparazione idonea per affrontare tale tipologia di pazienti per tre motivi principali
- il rischio di sviluppare ONJ esiste anche per pazienti utilizzatori di bifosfonati orali
- il rischio cresce in maniera esponenziale a seguito di manovre odontoiatriche sui processi dento-alveolari (estrazioni, ortodonzia, implantologia, protesi ortodontica rimovibile)
- la prevenzione risulta fondamentale data la evolutività e la gravità della patologia
In ortodonzia è importante, anche, tenere presente che i BPs bloccano il movimento dentale attraverso il rallentamento del turnover osseo, determinando talvolta l’insuccesso terapeutico.
Infine l’utilizzazione di questi farmaci per somministrazione topico, per contrastare gli effetti collaterali tipici di ogni terapia ortodontica, rappresenta una potenzialità terapeutica futura di indiscusso interesse.
ICONOGRAFIA
Caso 1 – ONJ da protesi rimovibile
Il caso riguarda una paziente di anni 79 anni, operata dieci anni prima per carcinoma mammario e comparsa di metastasi ossea a sette anni di distanza, trattate con BPs per via endovenosa con somministrazione mensile.
Una prima visita evidenziava una lesione da decubito all’emimandibola sinistra, correlabile a protesi totale inferiore; che fu trattata con molaggio dell’intradosso protesico.
La lesione da decubito si ripresentava a distanza di 3 e 5 mesi e veniva trattata con intervento di osteoplastica per sequestro osseo di piccole dimensioni.
A distanza di un anno la paziente si ripresentava all’osservazione con una lesione mucosa e una fistolizzazione extraorale in zona sottomandibolare destra.
Gli esami radiografici mostrano il quadro negativo, progressivamente aggravatosi con una vasta area di osteolisi nel corso di un anno.
La successiva terapia fu di supporto (ossigenoterapia iperbarica, sciacqui orali con antisettici), contenendo le lesioni in un situazione di equilibrio e alimentazione regolare sino all’exitus delle paziente verificatosi a 2 anno di distanza.
Figura 3 – Situazione in prima visita, assenza di lesioni radiotrasparenti all’ortopantomografia e contestuale ulcera da decubito protesico endorale
Figura 4 – Situazione a 5 mesi dalla prima visita, ortopantomografia con comparsa di di piccolo sequestro osseo in emimandibola sinistra trattato con osteoplastica
Figura 5 – Situazione endorale a 1 anno di distanza dalla prima visita, fistolizzazione endorale e cutanea emimandibolare destra
Figura 6 – Ortopantomografia a 1 anno dalla prima visita
Figura 7 – Tomografia computerizzata a 1 anno dalla prima visita
Caso 2 – Ortodonzia in paziente in terapia con BPs per neoplasia maligna
Il caso riguarda una paziente, di 20 anni, affetta da PNET (tumore neuroectodermico primitivo) al IV stadio alla spalla destra e da lesioni polmonari secondarie.
La richiesta terapeutica fu discussa con la paziente e analizzata in base a opportunità clinica e principi etici e deontologici, giungendo alla conclusione di assecondare la ferma volontà delle paziente di migliorare l’aspetto dell’estetica orale con una terapia di compenso.
La paziente era stata sottoposta a terapia con BPs per la presenza di osteopenia (DEXA meno 2,8 DS); era stata eseguita una sola somministrazione orale di alendronato, ssopesa per la comparsa di effetti indesiderati (dolori ossei).
La terapia ortodontica fissa riguardava la sola arcata superiore e era iniziata dopo 4 mesi dalla sospensione delle terapia, con meccaniche frizionanti a carichi convenzionali, con buona risposta clinica in assenza di lesioni.
Figura 8 – Situazione iniziale
Figura 9 – Trattamento ortodontico in atto con espansione dell’arcata mascellare e allineamento, con buona risposta terapeutica e assenza di eventi avversi.
BIBLIOGRAFIA
1. Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 2000;88(12 Suppl):2961-78.
2. AAOMS position paper. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related
3. Licata AA. Discovery, Clinical development, and therapeutic uses of bisphosphonates. Ann Pharmacother 2005;39:668-77.
4. Masarachia P, Weinreb M, Balena R, Rodan GA. Comparison of the distribution of 3H- alendronate and 3H-etidronate in rat and mouse bones. Bone 1996;19:281-90.
5. Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9:2643-58.
6. Van Beek ER, Lowik CWGM, Papapoulos SE. Bisphosphonates suppress bone resorption by a direct effect on early osteoclast precursore without affecting the osteoclastogenic capacity of osteogenic cells: the role of protein geranylgeranylation in the action of nitrogen-containing bisphosphonates or osteoclast precursors. Bone 2002;30:64-70.
7. Marx RE, Stern DS. Fibro-osseous diseases and systemic diseases affecting bone. Oral and Maxillofacial Pathology: a Rationale for diagnosis and treatment. Chicago: Quintessence, 2003: 743-744)
8. Lin JH. Bisphosphonates: a review of the pharmacokinetic properties. Bone 1996;18:75-85.
9. Tyrovola JB, Spyropoulos MN, Effects of drugs and systemic factors on orthodontic treatment..Quintessence Int. 2001 May;32(5):365-71. Review.
10. Gameiro GH, Pereira-Neto JS, Magnani MB, Nouer DF.The influence of drugs and systemic factors on orthodontic tooth movement. J Clin Orthod. 2007 Feb;41(2):73-8; quiz 71.
11. Zahrowski JJ. Optimizing orthodontic treatment in patients taking bisphosphonates for osteoporosis. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2009 Mar;135(3):361-74. Review.
12. Graham JW. Bisphosphonates and orthodontics: Clinical implications. J Clin Orthod. 2006 Jul;40(7):425-8; quiz 419.
13. Keim RG. Bisphosphonates in orthodontics. J Clin Orthod. 2006 Jul;40(7):403-4.
14. Schwartz JE. Ask us: Some drugs affect tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop.
2005 Jun;127(6):644.
15. Adachi H, Igarashi K, Mitani H, Shinoda H. Effects of topical administration of a biphosphonate (risedronate) on orthodontic tooth movements in rats. J Dent Res. 1994
16. Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97(12):2692
17. Fournier P, Boissier S, Filleur S, et al. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res 2002;62(22):6538–44.
18. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41(3):318–20.
19. U.S. Food and Drug Administration. Zometa: label. Available at:
"www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021223s014lbl.pdf". Accessed Dec. 3, 2007.
20. U.S. Food and Drug Administration. Reclast: label. Available at:
"www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021817lbl.pdf". Accessed Dec. 3, 2007.
21. Clarke BM, Boyette J, Vural E, Suen JY, Anaissie EJ, Stack BC Jr. Bisphosphonates and jaw osteonecrosis: the UAMS experience. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;136(3):396–400 22. Zavras AI, Zhu S. Bisphosphonates are associated with increased risk for jaw surgery in
medical claims data: is it osteonecrosis? J Oral Maxillofac Surg 2006;64(6):917–23
23. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1115–7.
24. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527–
34.[
25. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004;117(6):440–
1.
26. Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, et al. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005;34(2):120–3.
27. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone. Cancer 2005;104(1):83–93.
28. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353(1):99–102.
29. Schwartz HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(6):763–4.
30. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bisphossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63(5):682–9.
31. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern
Med 2006;144(10):753–61
32. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonates therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99(13): 1016–24
33. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65(3):415–
23.
34. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw: do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006;355(22):2278–81.
35. Arat ZM, Gökalp H, Atasever T, Türkkahraman H. 99mTechnetium-labeled methylene diphosphonate uptake in maxillary bone during and after rapid maxillary expansion. Angle Orthod. 2003 Oct;73(5):545-9
36. Zavras AI, Brown T, Chan A. Albert D. Medical/dental insurance databases and drug safety surveillance. Workshop presented at: American Association for Dental Research Meeting and Exhibition; March 10, 2006; Orlando, Fla.
37. Ortega C, Montemurro F, Faggiuolo R, et al. Osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with bone metastases treated with zoledronate: a retrospective analysis. Acta Oncol 2007;46(5):664–8.
38. Zavras AI, Wilkinson GS. Signal detection in the evaluation of bisphoshonate-associated osteonecrosis of the jaw. Poster presented at: 22nd International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management; Aug. 22, 2005; Lisbon, Portugal.
39. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, Klersy C, et al. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma.
Leukemia 2007;21(7): 1545–8.
40. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295–300.
41. Marx EM, L’osteonecrosi dei mascellari da bifosfonati, Quintessenza
42. Atti del Corso di Aggiornamento SICOI “La chirurgia orale nel paziente con patologie sistemiche: linee guida diagnostiche e procedurali” Camaiore, 15 marzo 2008 “I pazienti in terapia con bifosfonati: indicazioni e limiti al trattamento chirurgico” Carolina Sannino 43. Dixon RB, Tricker ND, Garetto LP. Bone turnover in elderly canine mandible and tibia. J Dent
Res 1997;76:336 (IADR abstract 2579).
44. Watts NB. Treatment of osteoporosis with bisphosphonates. Endocrinol Metab Clin North Am
45. Igarashi K, Adachi H, Mitani H, Shinoda H., Inhibitory effect of the topical administration of a bisphosphonate (risedronate) on root resorption incident to orthodontic tooth movement in rats. J Dent Res. 1996 Sep;75(9):1644-9.
46. Rodan G, Reszka A, Golub E, Rizzoli R. Bone safety of long-term bisphosphonate treatment.
Curr Med Res Opin 2004;20: 1291-300
47. Vassiliki M. Cartsos, DMD, MS, Shao Zhu, MD, PhD and Athanasios I. Zavras, DMD, MS, DMSc, American Dental Association Bisphosphonate Use and the Risk of Adverse Jaw Outcomes A medical claims study of 714,217 people, J Am Dent Assoc, Vol 139, No 1, 23- 30. 2008
48. Nicolay OF, Khalifa ER, Lancour M, Hinkle G, Lanese R. 99mTc-medronate uptake in the temporomandibular joints of young rats treated with a mandibular hyperpropulsor. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1991 Nov;100(5):459-64.
