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PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO PER IL PAZIENTE AFFETTO DA RACHITISMO IPOFOSFATEMICO
Un approccio multidisciplinare è di fondamentale importanza per la diagnosi, il trattamento ed il follow-up del paziente affetto da rachitismo ipofosfatemico.
Diagnosi
La diagnosi di rachitismo ipofosfatemico si basa su un’accurata storia familiare e personale del paziente e su un attento esame clinico. Gli esami di laboratorio (compresi i test genetici) e gli accertamenti strumentali sono necessari per la conferma diagnostica.
Le varie forme di rachitismo ipofosfatemico sono indistinguibili clinicamente;
l’esame genetico ed alcuni esami biochimici possono permettere una precisa diagnosi differenziale.
La diagnosi differenziale deve essere posta anche con altre forme di rachitismo (carenziale e dipendenti).
Esami di laboratorio
Calcemia
Fosfatemia
Creatininemia
Proteine totali (per la correzione dei valori di calcemia)
Fosfatasi alcalina
25-idrossivitamina D ( 25-OH-D)
1,25-diidrossivitamina D [1,25(OH)2D]
Paratormone (PTH)
FGF23
Esame urine standard
Calciuria
Fosfaturia
TmPO4/GFR
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Indagini strumentali
Rx polsi e mani
Rx arti inferiori
Rx cranio (se presente craniosinostosi)
Rx colonna (in casi avanzati)
Ecografia renale
I reperti radiologici tipici dei rachitismi ipofosfatemici sono rarefazione della trabecolatura ossea, uno slargamento delle metafisi con deformazione “a coppa” ed irregolarità del piatto epifisario. Le ossa maggiormente interessate sono quelle a rapido accrescimento, come la tibia, il femore, il radio e l'ulna.
I pazienti con rachitismo ipofosfatemico non presentano generalmente valori di densità minerale ossea al di sotto della norma, per cui una valutazione densitometrica non è strettamente necessaria.
L’ecografia renale deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e deve essere ripetuta ogni 6 mesi durante il follow-up per escludere l’insorgenza di nefrocalcinosi. In presenza di alterazioni l’ecografia renale deve essere eseguita ogni 4 mesi.
Consulenza genetica ed analisi molecolare
Nei soggetti con rachitismo ipofosfatemico, devono essere eseguite indagini di genetica molecolare per caratterizzare la forma di ipofosfatemia. La forma più frequente è il rachitismo ipofosfatemico a trasmissione X-linked dominante, dovuto a mutazione del gene PHEX. Mediante test genetico si possono identificare mutazioni anche dei FGF23 (rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante), DMP1 e ENPP1 (rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo) e SLC34A3 (rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria). E’ presente un’ampia eterogeneità clinica, con scarsa correlazione genotipo-fenotipo.
Una consulenza genetica deve essere effettuata prima e dopo l’esecuzione del test genetico. La consulenza ha lo scopo di spiegare ai genitori di bambini affetti o al soggetto adulto che eseguirà l’esame, il tipo di indagine che verrà effettuato, l’eterogeneità genetica, il significato e le implicazioni del risultato. Inoltre, è importante costruire l’albero genealogico familiare per individuare eventuali altri soggetti affetti o a rischio di avere figli con la patologia. Il risultato dell’esame genetico, sia nel caso in cui venga identificata una
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mutazione, sia in caso di negatività dell’indagine genetica, dovrà essere discusso e commentato nuovamente in sede di consulenza genetica per spiegare la specifica modalità di trasmissione genetica, l’eventuale indicazione all’esecuzione dell’esame genetico per familiari e per una valutazione del rischio di ricorrenza per la coppia.
La diagnosi genetica di rachitismo ipofosfatemico può essere fatta anche durante la gravidanza mediante prelievo dei villi coriali fra la 10° e la 14° settimana di gestazione o l’amniocentesi con prelievo di cellule dal liquido amniotico può essere effettuata fra la 15°
e la 18° settimana gestazione. Il rachitismo ipofosfatemico è comunque una patologia curabile, per cui si riserva la diagnosi prenatale a casi selezionati.
Consulenze specialistiche
Valutazione Odontoiatrica: i soggetti con rachitismo ipofosfatemico possono sviluppare alterazioni dentali, in particolare deformità pulpare, alterazioni della dentina intraglobulare ed infezioni periapicali (ascessi), mentre le alterazioni dello smalto sono occasionali. Tale valutazione deve essere eseguita annualmente (ogni 6 mesi in caso di alterazioni).
Valutazione Ortopedica: Una consulenza ortopedica dovrebbe essere effettuata annualmente durante l’infanzia e ogni 6 mesi durante lo spurt di crescita puberale, periodo che spesso richiede un aumento della terapia.
Protocollo terapeutico per il trattamento dei rachitismi ipofosfatemici
Trattamento farmacologico
La terapia dei rachitismi ipofosfatemici caratterizzati da elevati livelli di FGF23 (XLH, ADHR, ARHR) si basa sulla somministrazione pluriquotidiana di sali di fosfato inorganico associati ai metaboliti della vitamina D. Il trattamento del rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria (HHRH), caratterizzato da livelli di FGF23 ridotti o ai limiti bassi della norma, non richiede la somministrazione dei metaboliti della vitamina, ma si basa esclusivamente sulla somministrazione dei sali di fosfato.
Terapia medica:
sali di fosfato inorganico (70-100 mg/kg/die divisi in 4-6 somministrazioni)
metaboliti della vitamina D
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- 1-alfa-idrossi-colecalciferolo (20-60 ng/kg/die in un’unica somministrazione) oppure
- 1,25-diidrossi-colecalciferolo (20-60 ng/kg/die divisi in 2-3 somministrazioni)
In presenza di ipercalciuria, può essere utile somministrare:
idroclorotiazide (1.5-2.25 mg/kg/die);
citrato di potassio (1-4 bustine/die), come acidificante delle urine per ridurre la saturazione dei sali di calcio nelle urine.
Altri farmaci:
Omone della crescita (GH): alcuni studi hanno suggerito l’utilizzo dell’ormone della crescita (GH), per il suo fisiologico effetto antifosfaturico e quindi per la capacità di migliorare il metabolismo del fosfato. Comunque, un difetto dell’asse GH-IGF-I non è fra le cause principali di bassa statura nei soggetti affetti da rachitismo ipofosfatemico e attualmente non sono disponibili dati conclusivi per raccomandare l’utilizzo del GH nei pazienti con tale patologia.
Trattamento Ortopedico
Nei casi più gravi, nonostante la terapia medica, può essere necessario ricorrere ad interventi chirurgici di epifisiodesi, osteotomie (tibiali e/o femorali) o di allungamento degli arti quando le deformità scheletriche sono ingravescenti e si associano a disturbi della deambulazione.
Follow-up
Valutazione clinica ogni 4-6 mesi (statura, peso, circonferenza cranica).
Esami biochimici (ematici ed urinari, vedi precedentemente) ogni 4-6 mesi.
Ecografia renale ogni 6 mesi (ogni 4 mesi in presenza di alterazioni).
Rx polsi ed arti inferiori: ogni 12 mesi fino alla completa risoluzione delle lesioni radiologiche di rachitismo.
Visita ortopedica (ogni 6-12 mesi)
Visita odontoiatrica (ogni 6-12 mesi).
