Il malato nascosto : la malattia di Alzheimer nella Famiglia, nella Società, nelle Istituzioni

Il malato nascosto : la malattia di Alzheimer nella Famiglia , nella Società, nelle Istituzioni

dbp@unife.it

Pierluigi De Bastiani

Laboratorio di Neuropsicologia Università di Ferrara

Responsabile Rapporti Internazionali A.I.M.A nazionale Rappresentante Alzheimer Europe

2

DEMENZA

Termine generico che si riferisce a un insieme di sintomi provocati da diverse cause (malattie).

La più frequente causa di demenza è la malattia di Alzheimer.

Tutte le demenze

M. di Alzheimer

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Qualche numero

Malattia di Alzheimer : 54%-60% di tutte le demenze Prevalenza 4.4% nella fascia di età >65 anni

Incidenza annuale 0.7 %.

Stima n°. casi * : 500.000 (357.000-627.000) Stima nuovi casi per anno : 65.000 (43.000-87.000)

Previsione 2020 : circa 1.400.000 -1.800.000 casi

+

Dementia & Aging:

From the Kungsholmen Project

10 20 30 40 50 60

%

77-84 85-89 90-94 95+ Age

Prevalence % of dementia

von Strauss et al, Arch Neurol 1999; 56: 587-592

Disordini cognitivi : Anticolinesterasici ? Disordini comportamentali** : Antipsicotici ?

Terapie non-farmacologiche ? (riabilitazione cognitiva)

Terapie “preventive” (!?) : Antiossidanti ?

Terapie “fantasiose” : Dall’acquario alle passeggiate,

passando per : musica, erbe ^& fiori, gatti ^& cani.. ecc . ecc.

Terapie ?

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Anticolinesterasici : da circa 90 euro a 135 euro per pazienti inseriti nel progetto Cronos

(più o meno 35.000-40.000 paz.).

I costi più o meno raddoppiano quando i farmaci siano a pagamento

Circa 35.000 miliardi (lire) per le famiglie (fonte CENSIS , 2000.)

Costi

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Benefici ?

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2 pazienti su 10 mostrano benefici dopo tre mesi di trattamento farmacologico,

1 solo paziente lo mantiene a nove mesi dall’inizio della terapia.

Benefici : incremento di circa 2 *punti al

MMSE.

N.I.C.E

(National Institute of Clinical Excellence

)

NICE Provisional Recommendations (See: www.nice.co.uk) 1 Appraisal Committee's preliminary recommendations

1.1Donepezil, rivastigmine and galantamine are not recommended for use in the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease (AD).

1.2Memantine is not recommended for the treatment of moderately severe to severe AD, except as part of ongoing or new clinical studies that are designed to generate robust and relevant data on long-term outcomes, disease progression, quality of life and costs.

1.3People currently receiving donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine, whether as routine therapy or as part of a

clinical trial, may be continued on therapy (including at the

conclusion of a clinical trial) until it is considered appropriate to stop.

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N Engl J Med 2003;348:2508-16

Prospettive Europee 2002-06 (e non solo)

BP 1 Alzheimer associations BP2 Advance directives

Bp3 Counselling and support BP4 Home care

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Advance directives & Counselling and support

Problema : Comunicazione della diagnosi.

(19% dei medici italiani vs.93% dei medici americani) Necessità : diagnosi precoce.

Latenza nella diagnosi : 12 –24 mesi

(l’inizio della malattia ,rivalutato “a posteriori” può collocarsi fino a 4-6 anni prima dei segni

conclamati)

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Counselling and support

Nessuna diagnosi venga comunicata senza un contestuale aiuto psicologico fornito da personale addestrato e senza un supporto

informativo ampio e soddisfacente !

I famigliari o i care-givers vengano indirizzati ad una Associazione di sostegno.

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Aumentare l’integrazione delle varie terapie.

Maggior supporto alle famiglie.

Maggiori interventi sociali: a domicilio, nei centri diurni, nell’assistenza famigliare e ai famigliari stessi (care-givers) con pluralità di sostegno.

Maggior impegno istituzionale.

Maggior forza alle Associazioni.

Diffusione di una maggiore

informazione/educazione a partire dalla scuola primaria

Che fare ?

dbp@unife.it

Grazie per l’attenzione

dbp@unife.it

Incidenza della demenza (AD e VD) in Italia

• studio ILSA

• 3208 persone > 65 anni

• 12.47/1000 persone/anno

• 6.55/1000/anno m. di Alzheimer

• 3.30/1000/anno demenze vascolari

• 150mila nuovi casi all’anno in Italia

JAGS 2002, 50: 41-48 (748 nella provincia di CR, calcolando 60mila >65enni)

FORME FAMILIARI

FAD (Familial Alzheimer’s Disease)

• Sono quelle famiglie (molto rare) in cui la malattia

si trasmette con carattere autosomico dominante: il 50%

di ogni generazione è colpita –sia maschi che femmine- dalla malattia, in genere in età presenile.

• I geni coinvolti sono APP, PSEN1, PSEN2.

• La frequenza stimata delle FAD è 40 casi ogni 100mila persone a rischio (Campion e al. American Journal of Human

Genetics, 65:664-670, 1999)

Liddell MB e al. The British Journal of Psychiatry,178:7-11, 2001

Si raccomanda che le famiglie che al loro interno hanno almeno tre membri con una storia di AD ad esordio prima dei 60 anni, prima dei 60 anni siano avviate a un laboratorio di genetica clinica.

Liddell MB e al. The British Journal of Psychiatry,178:7-11, 2001

Il rischio dei parenti di primo grado di persone affette da AD non familiare è 3-4 volte superiore a quello dei controlli.

da Liddell MB e al. The British Journal of Psychiatry,178:7-11, 2001

Storia naturale della m. di Alzheimer

Modificata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.

00 55 1010 1717 2525

00 22 44 66 88 1010

AnniAnni

Pre-Pre-ADAD Lieve-Lieve-ModerataModerata IntermediaIntermedia GraveGrave

MMSEMMSE

Sintomi cognitivi Sintomi comportamentali

Compromissione funzionale AADL IADL ADL

istituzionalizzazione morte

??

Adapted from Brookmeyer et al, 1998.

8 Delay (Years)

US Prevalence of AD (Millions) 6

4 2 20470 2027 2037

2007 2017 1997

0 1 5

Potential Impact of Interventions to Delay Onset of Alzheimer’s Disease

Evans DA, Scherr PA, Smith LA, et al. Aging (Milano). 1990(Sept);2(3):298-302; Ernst RL, Hay JW. Am J Public Health. 1994(Aug);84(8):1261-1264; Alzheimer’s Association, 2002

Alzheimer’s Disease: Economic Consequences

• Third most expensive disease in the US

• Costs over $100 billion/year

• Further $33 billion in lost productivity and other employer costs

• 3/4 of patients admitted to residential care

within 5 years of diagnosis

Hauber AB, Gnanasakthy, Snyder EH, et al. Pharmacoeconomics. 2000(April);17(4):351-360

Probability of Institutionalization

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Mild

(MMSE: 21–30)

Moderate (MMSE: 11–20)

Severe (MMSE: 0–10) Severity of AD

0.017

0.345

0.867

Increased Probability of Institutionalization by

Disease Severity

Ambiti di valutazione e intervento nella demenza

• Attività di base

• Comportamenti

• Cognitività

Agitation

Diurnal rhythm

Irritability

Wandering

Aggression Hallucinations Mood

change

Socially unacceptable behavior Delusions

Sexually inappropriate behavior Accusatory

behavior Suicidal

ideation

Paranoia Depression

Months before/after Diagnosis

Anxiety Social

withdrawal

100 80 60 40 20 0

–40 –30 –20 –10 0 10 20 30

Frequency (% of Patients)

Jost and Grossberg, 1996.

Peak Frequency of Behavioral Symptoms as AD Progresses

da Jost BC e Grossberg GT, JAGS, 1996

TEMPO I

N D I P E N D E N Z A

LIEVE MODERATA SEVERA TERMINALE

MEMORIA

PERSONALITA’

ORIENTAMENTO SPAZIALE

AFASIA APRASSIA CONFUSIONE AGITAZIONE INSONNIA

OPPOSITIVITA’

INCONTINENZA

DIFFICOLTA’ NELLA ALIMENTAZIONE DIFFICOLTA’ MOTORIE

ALLETTAMENTO MUTACISMO DISFAGIA INFEZIONI

INTERCORRENTI

da Volicer L, 2001

5% 10% 65% 5% 7% 8%

Dementia with Lewy bodies Parkinson’s disease Diffuse Lewy body disease Lewy body variant of AD Vascular dementias

and AD

Other dementias Frontal lobe dementia Creutzfeldt-Jakob disease Corticobasal degeneration Progressive supranuclear palsy Many others

AD and dementia with Lewy bodies Vascular dementias

Multi-infarct dementia Binswanger’s disease

AD

Small et al, 1997; APA, 1997; Morris, 1994.

Differential Diagnosis of Dementia

Other=(AD + CVD DLB, FTD, unknown); CVD=cerebrovascular disease; DLB=Lewy bodydementia FTD=frontotemporal dementia

Lobo, et al, Neurology. 2000.

AD 53.7%

VAD 15.8%

Other 30.5%

Prevalence of Dementias:

European Study of 2346 Cases

Alois Alzheimer. A characteristic disease of the cerebral cortex.

Meeting of South-West Germany Psychiatrists held inTubingen on November 3nd and 4th, 1906

3 6

….i primi appunti risalgono al 1901, 26 novembre

“ Ella siede sul letto con una espressione implorante . Come si chiama? Auguste

E di cognome : Auguste

Come si chiama suo marito: Auguste, penso.

Ella guarda come se non comprendesse la domanda.

E’ sposata? Con Auguste.

Che cosa è questo (le mostro una matita)? Una penna.

Da quanto tempo si trova qui? Sembra che cerchi di ricordare. Tre settimane.

Per pranzo ha mangiato cavolfiore e carne di maiale.

Se le chiedo cosa ha mangiato mi risponde spinaci.

Quando le vengono mostrati degli oggetti , ella dopo poco non se ne ricorda più.

Nel frattempo parla continuamente di gemelli.

Le ho chiesto di scrivere Auguste D. e lei ha scritto Signora, dimenticandosi il resto.

E’ necessario ripeterle ogni parola. ”

(dalla cartella clinica scritta da A. Alzheimer)

• Delirio di gelosia

• deficit di memoria

• disorientamento topografico

• falsi riconoscimenti

• disturbi comportamentali

• alterazioni della prosodia e disfasia

• assenza di deficit motori

• decesso dopo 4 anni e 1/2

Il quadro clinico della sig.ra Auguste, descritta da Alzheimer

AP=amyloid plaques; NFT=neurofibrillary tangles

Courtesy of George Grossberg M.D.; St. Louis University.

Normal AD

AP NFT

Alzheimer’s Disease Normal Control

Decreased

temporoparietal

Occipital lobe

Cerebellum 0.00 19.36

Frontal lobe

mg/100 g/min

UCI Brain Imaging Center

1906, 4 novembre

Alois Alzheimer descrive il primo caso in una donna di Francoforte di 51 anni

Si ritiene che la malattia sia esclusiva della fase presenile (demenza presenile)

1964

Martin Roth dimostra che questa malattia è presente anche negli anziani, con frequenza molto superiore.

Scrive E.Campion nell’editoriale del NEJM del 21 marzo 1996

(“When a mind dies”). “Di fronte a un malato di Alz. i medici possono avere la sensazione di non poter fare nulla.

Questo è sbagliato. Le famiglie hanno un bisogno disperato di sostegno e di consigli pratici. La demenza in un congiunto può diventare un incubo.

I medici devono accertarsi che la diagnosi sia corretta, che la depressione sia correttamente trattata, che i problemi medici siano identificati e trattati con buon senso. L’uso corretto di psicofarmaci può aiutare a risolvere

problemi come l’insonnia, l’agitazione ( i deliri, le allucinazioni..)...La cura del malato in un ambiente adeguato può conservare le funzioni del malato per anni.

Quando arriva il momento delle ultime cure, il paziente e la famiglia hanno bisogno di un medico in cui credere.

Tutte le nostre magie tecnologiche possono fare ben poco per questi pazienti.

Il nostro vecchio talento un po’ fuori moda può essere realmente di aiuto”.

Normal aging brain Alzheimer’s disease

Hearing words

Seeing words

Speaking words Thinking about words

PET 20 yrs PET 80 yrs

PET normal PET AD pt

From APP to Beta-amyloid

Fast-forward to 1987; we found that the

amyloid peptide precursor (APP) gene was indeed on chromosome 21. Glenner was right and APP would then be identified as the first AD gene. We finally had a target, something tangible to look at and ask,

"How does this cause the disease?"

This is what we learned. The APP gene is

sticking out of a membrane so it looks like a stick, and the A-beta peptide can form amyloid. Normally, this protein, which plays multiple roles in the membrane, has to be clipped. You have to have different clips to release the A-beta peptide.

Normally, along with the age, we produce some of this small peptide in the brain.

The problem is: why do you produce more of it in AD? There are 2 ways. You can produce more or you can clear it away less. This has become really important now in the

disease; we have to think both about the production of this peptide in the brain and also how the brain deals with it. Can it be cleared away? Some genes affect

production, some genes affect clearance, and all of these genes are suggesting ways to treat this disease at its very roots, by either curbing production of A-beta or clearing it away.

Demenza

Criteri diagnostici ICD-10 (1)

• Declino della memoria verbale e non-verbale (apprendimento-rievocazione)

• declino delle altre abilità cognitive

• riscontro anamnestico

• valutazione oggettiva (testistica neuropsicologica)

Demenza

Criteri diagnostici ICD-10 (1)

• Consapevolezza dell’ambiente

• labilità emotiva, irritabilità, apatia, comportamento grossolano

• durata dei sintomi per diagnosi di certezza: almeno sei mesi

Demenza

Criteri diagnostici DSM-IV

• Alterazioni della memoria (apprendimento, richiamo)

• uno o più dei seguenti: afasia, aprassia, agnosia,

deficit funzioni esecutive (pianificazione, astrazione, organizzazione)

• interferenza significativa con il lavoro e le attività sociali

• variazione rispetto a un livello precedente

• decorso lento e progressivo

APA, DSM-IV, 1994

Demenza di Alzheimer

ICD-10 : esclusione di altre cause di demenza, malattie sistemiche, abuso di alcol e droghe

DSM-IV: esclusione di altre cause, malattie sistemiche, abuso di alcol e droghe

AD SPORADICA

10

NON CONOSCIAMO LE CAUSE DELLA M. DI ALZHEIMER

Possiamo solo ipotizzare il concorso di fattori genetici e fattori ambientali

JAMA, VOL.285 N.6, 2001 11

Convergence of atherosclerosis and Alzheimer’ disease: inflammation, cholesterol, and misfolded proteins

Casserly I, Topoi E, Lancet, 2004

Fattori di rischio genetici e ambientali comuni tra AD e aterosclerosi

• ApoEε4

• Ipercolesterolemia

• Ipertensione

• Iperomocisteinemia

• Diabete mellito

• Fumo

• Infiammazioni sistemiche

• Eccessiva introduzione di grassi e obesità

Fattori di rischio per l’AD

• Età avanzata (Ebly et al, 1994)

• Storia familiare di malattia di Alzheimer (Rosemberg, 2000)

• Genotipo APOE (Saunders et al, 1993)

• Sesso femminile (Jorm et al, 1987)

• Basso livello educativo e sociale (Katzman, 1993; Frisoni et al, 1993)

• Storia familiare di malattia di Down (Breteler et al, 1992)

• Trauma cranico (Mortimer at al, 1991)

• Comorbidità (storia di ipotiroidismo, epilessia, emicrania, diabete) (van Duijn et al, 1992; Ott et al, 1999)

• Fattori di rischio vascolare(Hofman et al, 1997; Polidori et al, 2001)

A. Bianchetti 2004

• Uso di antinfiammatori non steroidei

• Uso di estrogeni in post-menopausa

• Uso di statine

• Controllo dell’ipertensione

• Attività fisica e intellettuale

• Consumo di antiossidanti e vitamine

Fattori protettivi per l’AD

A. Bianchetti 2004

Fattori di rischio in discussione per AD

• bassa scolarità ( Wilson e al JAMA 2002, 287(6):

742-748; Scarmeas e al. Neurology 2001, 57:2236-2242; Fabrigoule e al JAGS 1995, 43:485-490) ? §§§

• colesterolo (farmaci ipocolesterolemizzanti)?

(Neurology 2001, 57 (8): 1447-1452; Arch Neurol 2002, 59 (2): 223-227)

• stress ossidativo (vit. C e E) ? (JAMA 2002, 287:

3223-3229; JAMA 2002, 287:3230-3237) ****

• omocisteina (ac. folico) ? (N Engl J Med 2002, 346:476-483)

Fattori protettivi per AD

• alcool (Lancet 2002, 359: 281-286) ? *

• stimoli cognitivi ( Wilson e al JAMA 2002, 287(6): 742- 748; Scarmeas e al. Neurology 2001, 57:2236-2242;

Fabrigoule e al JAGS 1995, 43:485-490) ?

• antiinfiammatori non steroidei (N Engl J Med 2001, 345:1515-1521; Arch Neurol 2000, 57:1586-1590)?

• vit E, ac folico, B12 ?

• terapia estrogenica in postmenopausa (N Engl J Med 2201, 334:1242-4) ?

* ogni tipo di demenza

**** Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of incident AD in a biracial community study.

JAMA 2002.

Studio prospettico di 7 anni su 815 >65enni non dementi, con un follow-up di 3.9 anni

Incidenza di AD in rapporto a introduzione di vit.e E, C e beta carotene :

La vit. E introdotta con il cibo (ma non la supplementazione) si associa con un ridotto rischio di AD.

0 5 10 15 20 25

.

1

.

2 3

.

4

.

1.Ext.social net.

2.Mod.social net.

3.Lim.social net.

4.Poor social net.

Relative risk

Social network and dementia incidence

(Fratiglioni e al. Lancet 2000,355:1315-1319)

MALATTIA DI ALZHEIMER Criteri NINCDS-ADRDA (1)

I criteri per la diagnosi di AD PROBABILE includono (tutti i criteri devono essere presenti):

• presenza di demenza stabilita sulla base dell’esame

clinico e documentata dal MMSE, Blessed Dementia Scale o altri strumenti simili e confermata da test neuropsicologici.

• deficit in due o più aree cognitive

• peggioramento progressivo della memoria e di altre funzioni cognitive

MALATTIA DI ALZHEIMER Criteri NINCDS-ADRDA (2)

AD PROBABILE (segue)

• assenza di un disturbo della coscienza

• esordio fra i 40 e i 90 anni, più spesso dopo i 65

• assenza di malattie sistemiche o di altre malattie cerebrali che di per sé possano spiegare la presenza di deficit progressivi della memoria e di altre

funzioni cognitive

MALATTIA DI ALZHEIMER Criteri NINCDS-ADRDA (3)

La diagnosi di AD probabile è supportata da:

• deterioramento progressivo di alcune funzioni

cognitive quali linguaggio (afasia), abilità motorie (aprassia), percezione (agnosia)

• compromissione delle attività della vita quotidiana ed alterazioni comportamentali

• storia familiare di disturbi simili

• risultati di esami di laboratorio (ad es.atrofia alla TAC ecc.)

Varianti di AD

Lopez e al. Neurolgy, 2000

• AD probabile con esordio atipico (s.di Balint, neglect, variante frontale, deficit linguaggio)

• AD probabile con decorso atipico

• AD probabile con danno vascolare (lesione ischemica silente,TIA o minor stroke senza lesione, sincope

con lesione ischemica ed e.o. negativo)

MALATTIA DI ALZHEIMER Criteri NINCDS-ADRDA (4) Diagnosi di AD POSSIBILE

• Può essere fatta in presenza di demenza con

differenze di esordio, presentazione e decorso clinico

• Può essere fatta in presenza di un secondo disturbo sistemico o cerebrale sufficiente a dare demenza, che tuttavia non è considerato la causa di demenza

• Può essere fatta in ricerca quando, in assenza di altre cause identificabili, venga riconosciuto un singolo

deficit cognitivo grave e gradualmente progressivo

Varianti di AD possibile (Lopez e al.Neurology 2000)

• Con CVD (TIA o stroke con due o più lesioni, afasia o TGA, emorragia cerebrale, ematoma subdurale)

• Con depressione

• Con tireopatia

• Con abuso alcolico

• Con trauma cranico

• Con deficit vitaminici

MALATTIA DI ALZHEIMER Criteri NINCDS-ADRDA (5)

Diagnosi di AD CERTA

• I criteri di AD PROBABILE

• evidenza istopatologica da autopsia o biopsia

Segni che rendono incerta o improbabile la diagnosi di AD

• Esordio improvviso, ictale

• Segni neurologici focali (emiparesi, deficit di campo visivo ecc.)

• Crisi convulsive e disturbi della deambulazione all’esordio o molto precocemente nel corso

della malattia

Summary

• AD is an expensive illness in human and economic terms for patient and care givers

• Diagnosis is often not made, especially in early and mild AD

• Frequently treatment is not initiated or sustained

• Early treatment pays off; delaying treatment has long- term consequences

• Functional imaging can aid in early diagnosis of dementia

• Moderately ill patients can robustly respond to tx

• Cholinesterase inhibitors attenuate symptomatic decline and may modify disease progression

DEMENZA VASCOLARE

CRITERI NINCDS-AIREN (1)

Roman e al, Neurology 1993

• Declino della memoria e di almeno due funzioni

cognitive con compromissione delle attività quotidiane

• Cerebrovasculopatia: segni focali con o senza storia di stroke ed evidenza di lesioni strumentali (TAC-RMN)

(infarti multipli, singolo infarto in sede strategica, lacune g. della base, lesioni sostanza periventricolare)

• Correlazione temporale: insorgenza della demenza dopo tre mesi, oppure esordio improvviso e decorso a gradini

Demenza probabile

DEMENZA VASCOLARE : CRITERI NINCDS-AIREN (2)

Roman e al, Neurology 1993

Criteri aggiuntivi

• Disturbi della marcia e dell’equilibrio, cadute,

pollachiuria, urgenza minzionale, incontinenza, paralisi pseudobulbare, modificazioni dell’umore e della

personalità

Criteri di esclusione

• Delirium, disturbi di coscienza, grave afasia; altre patologie cerebrali o sistemiche

DEMENZA VASCOLARE

CRITERI NINCDS-AIREN (3)

Roman e al, Neurology 1993

Criteri di possibilità

• Demenza con segni focali e neurologici in assenza di evidenza neuroradiologica

• assenza di chiara relazione temporale

• esordio insidioso e decorso variabile ( temporanei miglioramenti..)

DEMENZA VASCOLARE : CRITERI NINCDS-AIREN (4)

Roman e al, Neurology 1993

Criteri di certezza

• Demenza vascolare probabile

• evidenza istopatologica di m. cerebrovascolare

• placche senili e NFT compatibili con l’età

• assenza di altre condizioni in grado di causare demenza

Vascular Risk Factors

• Hyperlipidemia

• Hypertension

• Diabetes

• Obesity

• Smoking history

• Alcohol history

• TIA

• FHx, Hx: Strokes, cardiac/periph vas disease

• Coagulopathy

• EKG abnormalities

• Atrial fib or

arrhythmias

Criteri clinici per la diagnosi di DEMENZA CON CORPI DI LEWY

• Decadimento cognitivo

• deficit di memoria

• deficit di attenzione

• disturbi delle abilità frontali-sottocorticali e visuospaziali

Campbell, Stephens, Ballard, 2001.

Dementia With Lewy Bodies

• 15%–25% of all dementia in the elderly

• Onset ~75–80 years

• Duration ~3.5 years (<1–20)

• Slight male predominance

• Characterized by

– Fluctuating cognitive impairment (~80%) – Persistent visual hallucinations (>60%) – Systematized delusions (~70%)

– Depression (38%)

– Parkinsonism (65%–70%)

– Neuroleptic sensitivity (>50%)

Criteri clinici per la diagnosi di DEMENZA

CON CORPI DI LEWY (LBD)

1. Criteri di probabilità (almeno due delle seguenti) 2. Criteri di possibilità (almeno una delle seguenti)

a) fluttuazioni della cognitività con importanti variazioni di attenzione e vigilanza

b) allucinazioni visive ricorrenti c) parkinsonismo

Caratteristiche che supportano la diagnosi di LBD

a) cadute ripetute b) sincopi

c) esagerata sensibilità ai neurolettici d) deliri strutturati

f) allucinazioni non visive

Degenerazione del lobo frontale (FLD o Demenza a tipo lobo frontale

DDNA

• colpisce in genere sotto i 65 anni

• più spesso i maschi delle femmine

• la metà circa dei pazienti ha una anamnesi familiare positiva per patologie dementigene

Caratteristiche cliniche della FLD 1

DDNA

• Esordio insidioso

• lenta progressione

• perdita precoce della consapevolezza di sé

• segni precoci di disinibizione, distraibilità e impulsività

• rigidità mentale

• iperoralità

• comportamento stereotipato e perseverazione

• comportamento di utilizzazione

Caratteristiche cliniche della FLD 2

DDNA

• Depressione, ansia, fissazioni, idee suicide

• ipocondria

• apatia

• amimia

• disturbi del linguaggio (riduzione dell’iniziativa

verbale, stereotipie vocali, ecolalia e perseverazione, mutismo-tardivo)

Flynn et al, 1995; Perry et al, 1978; Rodriguez-Puertas et al, 1997; Whitehouse et al, 1982.

Major Cholinergic Changes in AD

• Depletion of acetylcholine (ACh): especially in moderate to severe disease stages

• Decline in choline acetyltransferase (ChAT) activity

• Loss of cholinergic neurons

– Loss of muscarinic (M2) receptors – Loss of nicotinic receptors (nAChR)

• Ð AChE

• Ï Butylcholinesterase (BuChE)

AChE Acetyl

CoA

Choline ACh

Presynaptic neuron

Synaptic cleft

Postsynaptic

neuron Acetate

Choline Choline+

+

Glial cell

ACh

AChE

BuChE

BuChE ChAT

CoA=coenzyme A; MR=muscarinic receptor; NR=nicotinic receptor Adapted from Adem, 1992.

MR1

MR2 NR

MR1 MR2 NR

Normal Cholinergic Function

Cholinesterase Inhibitors

Physicians’ Desk Reference, 2003.

ACh CH₃

O N O

H3C

CH₃ H₃C

+

Rivastigmine

mechanism: AChE/BuChE-IH₃C N CH₃

CH₃

O N CH₃ CH₃

O

Donepezil

mechanism: AChE-I H₃CO

H₃CO

O

CH₂ N C

H₂ .

Galantamine

mechanism: AChE-I O

N

HO

OCH₃ H₃C

NEW

*P<.0012; **P<.0007; ***P<.0001 vs placebo; mean MMSE score=19

Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. Neurology. 1998(Jan);50(1):136-145

Baseline 6 12 18 Endpoint 30 Decline Improvement

Placebo washout Weeks on Therapy

ADAS-Cog Mean Change from Baseline -3 -2 -1 0 1 2 3 4

10 mg/day (n=157) 5 mg/day (n=154) Placebo (n=162)

***

***

*** ***

** *

Effects of Donepezil on Cognition

Galantamine 24 mg/ Galantamine 32 mg/ Placebo/

Galantamine 24 mg (n=116) Galantamine 24 mg (n=102) Galantamine 24 mg (n=135)

OC analysis; *P=.03 vs placebo/galantamine 24 mg Raskind et al, 2000.

–4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4

Baseline 13 26 39 52

ADAS-Cog mean (±SEM) Change from Baseline

Double-blind Open-label

Time (Weeks)

*

Improvement

Decline

All patients

receive galantamine

Long-term Effects of Galantamine on Cognition:

ADAS-Cog Change from Baseline

Summary

• Both AChE and BuChE can contribute to the loss of ACh, which underlies many of the symptoms in AD

• Inhibition of CSF AChE and BuChE with rivastigmine correlates with clinical benefits

• BuChE increases with severity of AD

• BuChE may play a role in plaque maturation and APP processing

• Both AChE and BuChE are pharmacological targets

• Lack of upregulation with rivastigmine implies that

cognitive benefits are sustained during long-term treatment

• Increased AChE protein following galantamine and donepezil is of uncertain clinical importance

Summary (cont’d)

• AD is an expensive illness in human and economic terms for patient and care givers

• Diagnosis is often not made, especially in early and mild AD

• Frequently treatment is not initiated or sustained

• Early treatment pays off; delaying treatment has long- term consequences

• Functional imaging can aid in early diagnosis of dementia

• Moderately ill patients can robustly respond to tx

• Cholinesterase inhibitors attenuate symptomatic decline and may modify disease progression

Switching: Medical Rationale

• Therapeutic strategy performed routinely in daily medical practice

• Employed across a spectrum of medical conditions – Depression (SSRIs)

– Migraine (triptans)

– Microbial infection (antibiotics) – Heart failure (ACE inhibitors)

• Purpose of switching is to maximize the benefits of treatment

Emre, 2002; Morris, 2002.

*Patients may derive clinical benefit from escalating the dose further to 9 mg daily

(4.5 mg twice daily), and 12 mg daily (6 mg twice daily), at intervals of no less than 4 weeks.

No washout period required

Washout for 7 days or until symptoms resolve Initiate rivastigmine

therapy at 3 mg daily (1.5 mg

twice daily) Minimum of 4 weeks

Monitor patient for efficacy, safety, and tolerability, as with standard dosing guidelines

Escalate dose to 6 mg daily (3 mg twice daily) and recheck in 4 weeks*

Safety or tolerability problem

Unsatisfactory treatment on donepezil Patient

experiencing lack of response or loss of efficacy

Donepezil or galantamine to rivastigmine

Donepezil or rivastigmine to galantamine

NO Is the patient

stabilized on current therapy (ie,

no tolerability problems)?

YES

No washout period required

Initiate galantamine therapy at 8 mg daily (4 mg twice daily)

4 weeks

Monitor patient for efficacy, safety, and tolerability, as with standard dosing guidelines

Escalate dose to 16 mg daily (8 mg twice daily) and recheck in 4 weeks

7-day washout is recommended or until symptoms

resolve

Guidelines for Switching ChEIs

Medical Rationale for Switching

• Switching is a relatively new concept in AD treatment

• Many physicians stop ChE inhibitor treatment altogether if patient fails to show response or loses response to current agent

• However, evidence suggests that switching between ChE inhibitors represents a valuable therapeutic option to maximize treatment

benefits over a longer period

Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. N Engl J Med. 2003(April 3);348(14):1333-1341

Memantine in Moderate-to-Severe AD

• 252 patients randomly assigned to placebo or 20 mg of memantine for 28 weeks

• Memantine superior to placebo on – CIBIC-plus

– ADCS-ADL severe

– Severe Impairment Battery (SIB)

• No AEs observed

• Memantine recently FDA approved for moderate to severe AD

Summary

• AChE inhibitors and dual ChEIs are proven effective in the treatment of the ABC of AD

• Patients with severe AD maintain robust behavioral responses to ChEI

• Behavioral disturbances often result in patient institutionalization

• As AD progresses, the number and severity of behavioral disturbances increases

• ChE inhibitors can reduce the need for concomitant antipsychotics, antidepressants and anxiolytic

medications

Summary

• AD associated with vascular risk factors, cerebral vascular disease, and vascular angiopathy

• Cholinergic deficits in VAD, AD, and mixed dementias

• There is increasing evidence of efficacy for ChEIs in PDD, DLB, and VAD, which may result in an extended role for these agents

• All ChEIs have differing modes of action and

pharmacokinetic profiles; therefore, switching can be efficacious

I'll show you how the proteotype, the type of protein that each dementia accumulates, determines the phenotype, the clinical picture of the patient with dementia disorder.

I'll emphasize the neuropsychiatric phenotype of dementias.

Then, I'll talk about the response of these neuropsychiatric symptoms both to antidementia therapies and to the

usual use of psychotropic agents.

J L Cummings

These are very intense psychometric tests,

and there is no difference in these 2 groups at baseline, which is important because one of the ideas is that there

may be some anticipatory cognitive changes that will point to AD in the future. But the routine research tests are quite negative in this population.

These are the learning points.

Degenerative dementias have abnormal proteins within cells.

Every degenerative dementia that we know has a corresponding unique abnormal protein.

Moreover, specific cell populations are differentially vulnerable.

That is, these diseases don't involve all of the cells of the brain. Rather some proteins accumulate in some cells and they produce Parkinson's disease.

Some proteins accumulate in other cells and they produce AD.

Some proteins accumulate in other cells and they produce a frontal dementia. So the vulnerability of the cell populations interacting with the specific protein creates the individual disease.

Then the neural systems are involved, and we have primarily 3 neural systems that we'll deal with.

They are the frontal-subcortical circuits involved in the frontal dementias,

the association cortex/hippocampus involved in AD, and the brain stem-limbic projections, particularly

dopamine, involved in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies.

We have all of these dementias (AD, Parkinson's disease with dementia, frontal dementias),

but more than 90% of all degenerative dementias are caused by abnormalities of only 3 proteins.

So there's a kind of uniformity that can be seen underneath this tremendous clinical heterogeneity

• Tau protein is the abnormality of the frontotemporal dementias and several related conditions.

• Alpha-synuclein protein is the abnormality involved in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies.

The Lewy body is present in the brain stem of the patient with Parkinson's disease, and when the patient with

Parkinson's disease gets dementia, you will find Lewy bodies in the cortex of the brain. Therefore, the major

correlate of the presence of dementia is the corresponding presence of Lewy bodies that now involve the cortex in terms of Parkinson's disease.

• Finally, there's amyloid beta (A-beta) protein producing AD.

Similarly, if you look at tau, which is the other marker

of tangles, there is a marked increase in tau levels in AD vs controls.

• What does the future hold in terms of therapy? I think there is a 3-fold future.

• One is symptomatic treatments, which is now. We have the ChEIs, memantine, and other drugs to

follow, as well as drugs such as the psychotropics, which are really the mainstay of treatment for those who do clinical work for this population,

• the modifying drugs, which include possibly estrogen, statins,

nonsteroidals, and antioxidants.

• Finally, the preventative strategies, which are the most exciting but futuristic strategies that we don't have yet, that include the vaccine as well as the gamma- and the beta- secretase inhibitors.

Let me end by talking a little bit about how we may define AD in the future.

Right now, how do we define AD?

It's cognitive testing and memory decline over 6 months, and we have to exclude other illnesses.

It's a very simple, clinical exclusionary diagnostic approach.

But in the future it may have a genetic profile.

I showed the Apo E data, as just an example of the genetic testing that we might use in the profile and build upon that to get refinement.

That certainly will be a part of our diagnostic and prognostic approaches in the future.

We will still be using paper and pencil tests.

That will not disappear, but I think it will become less important in the approach to diagnosis.

We will be using hippocampal volume, and not just

looking at hippocampal volume cross-sectionally, but over time.

Finally, we will be looking at biomarkers.

I discussed 2 biomarkers just as hints.

One is CSF and other is using PET scans, PET scans with amyloid markers in particular.

The concept of a drive-through PET scan just might be part of our future^.