Farmaci ipnotici e sedativi

Farmaci ipnotici e sedativi

I farmaci sedativi-ipnotici

sono un'ampia classe di farmaci usati per indurre sedazione e contemporaneo sollievo dall'ansia e/o sonno (trattamento dell'ansia e dell'insonnia).

Gli stati d'ansia e i disturbi del sonno sono di tale diffusione che i sedativo- ipnotici si collocano tra i farmaci più frequentemente prescritti nel mondo

Classificazione

• Benzodiazepine (BDZ, con capostipite il diazepam) e altri agonisti dei recettori delle BDZ (i cosiddetti Z compouds)

• Barbiturici (come il fenobarbital)

• Imidazopiridine (zolpidem e zaleplon)

• Ansiolitici non agonisti GABAergici (come il buspirone)

Farmaco sedativo e farmaco ipnotico

• Un farmaco sedativo induce una riduzione dell’attività di un individuo, modera l’eccitazione e calma il pz.

• Un farmaco ipnotico induce sonnolenza, facilita e mantiene uno stato di sonno (che somiglia al sonno fisiologico nelle caratteristiche dell’EEG e dal quale il pz può essere facilmente risvegliato).

• La sedazione è un effetto collaterale di molti f la cui azione principale non è la depressione specifica del SNC (ad es. antipsicotici e antistaminici).

• Questi farmaci sedativo-ipnotici

✓Possono intensificare gli effetti dei deprimenti centrali

✓produrre effetti terapeutici a dosi inferiori di quelle che possono provocare depressione del SNC

✓non sono in grado di indurre anestesia chirurgica in assenza i altri farmaci.

Cont.

• Le BDZ sedative e ipnotiche a dosi elevate possono provocare il coma ma in assenza di altri farmaci deprimenti centrali non inducono né anestesia chirurgica né causano intossicazioni fatali (ad eccezione del midazolam, che è stato associato ad una riduzione del volume corrente e della frequenza respiratoria), comunque esistono degli antagonisti dei recettori delle benzodiazepine.

• I farmaci ipnotici più vecchi, che non legano specificamente il recettore delle BDZ, deprimono il SNC in maniera dose-dipendente e provocano azioni diverse che vanno dalla sedazione lieve, al sonno (ipnosi farmacologica), al coma e all’anestesia chirurgica, e alla morte (per depressione fatale della respirazione e delle attività cardiovascolari).

• Tutte queste proprietà sono condivise da numerosi anestetici generali e gli

alcoli alifatici (etanolo).

• Fin dall’antichità bevande alcoliche e preparati a base di erbe sono state utilizzate per indurre il sonno.

• Nella meta del XIX sec. il bromuro fu il primo composto ad essere usato come sedativo e ipnotico. Il potassio

bromuro o bromuro di potassio, era utilizzato come sedativo e anticonvulsivante e poteva essere impiegato ad uso umano o veterinario. Attualmente è adoperato esclusivamente in ambito veterinario come antiepilettico.

• Prima del barbital (1903) e del fenobarbital (1913) furono usati il cloralio idrato^{, la} paraldeide e

l’uretano^.

• Diversi barbiturici ad azione ipnotica e sedativa furono utilizzati fino al 1960, successivamente

cercando di differenziare le loro azioni da quelle anticonvulsivanti (riconosciute al fenobarbital) furono identificati nuovi composti anticonvulsivanti e meno sedativi (clorpromazina e meprobamato).

• L’introduzione in clinica del clordiazepossido ha iniziato l’era delle benzodiazepine.

• Tutte le BDZ possiedono in misura variabili azione sedative-ipnotiche sfruttate in clinica per indurre il sonno.

• Hanno sostituito i barbiturici come farmaci di questo tipo perché hanno scarsa capacità di produrre depressione fatale del SNC.

•

Definizione dei disturbi dell’ansia

• I disturbi d’ansia sono disturbi psichiatrici caratterizzati da sintomi di eccessiva paura e ansia immotivati e da relative alterazioni comportamentali.

• Nonostante i sentimenti di paura e ansia spesso si sovrappongano nella patologia, la paura è generalmente associata all’attivazione del sistema nervoso autonomo necessaria per la

risposta “combatti o fuggi”, a pensieri di immediato pericolo e reazioni di fuga, mentre l’ansia è associata, a livello emotivo, ad aumentata vigilanza e preoccupazione in

anticipazione di un pericolo futuro e a comportamenti di evitamento; a livello somatico si verifica aumentata tensione muscolare e sudorazione.

Disturbo d’ansia generalizzato GAD

ll criterio diagnostico essenziale è rappresentato da sintomi di ansia e preoccupazione intensa ed eccessiva per la maggior parte dei giorni e per un periodo di almeno sei mesi, caratterizzato da almeno tre di questi sintomi irrequietezza, facile affaticabilità, difficoltà di concentrazione o vuoti di memoria, irritabilità, tensione muscolare, scarsa qualità del sonno .

Disturbo da attacchi di panico, PD

• Per la diagnosi di PD si deve verificare la presenza di attacchi di panico (un periodo preciso di paura e disagio intensi, innaspettati ricorrenti che raggiunge il picco massimo di

intensità entro 10 minuti, per poi esaurirsi nell’arco di 20-30 minuti) di cui almeno uno deve essere seguito per un mese (o più) da uno (o entrambi) dei seguenti sintomi:

preoccupazione persistente di avere altri attacchi; significativa alterazione del comportamento correlata agli attacchi.

• In circa il 70% dei pazienti, la preoccupazione per il prossimo attacco o per le sue

implicazioni sono spesso associate con lo sviluppo di condotte di evitamento che possono determinare una vera e propria agorafobia (e.g., ansia relativa al trovarsi in luoghi o

situazioni da dove sia difficile o impossibile allontanarsi o ricevere aiuto nel caso in cui si verifichino sintomi di ansia intensa o attacchi di panico).

• Queste situazioni o il permanere in questi luoghi sono spesso evitati o affrontati con grosso disagio.

Disturbi di ansia sociale SAD

La SAD o fobia sociale, è un disturbo cronico caratterizzato da paura e/o ansia intensa persistente (6 mesi o più) e sproporzionata, rispetto alla reale minaccia della situazione, il pz sente di essere sotto esame o di ricevere giudizi negativi in situazioni di socialità.

Causa un disagio clinicamente significativo a livello sociale, lavorativo o

in altre aree importanti di funzionamento.

Disturbo post-traumatico da stress (e da trauma) PTSD

Il PTSD comporta una reazione intensa, sgradevole e anormale che inizia dopo un evento traumatico sconvolgente che evoca sentimenti di paura, impotenza od orrore (la guerra, l’aggressione a sfondo sessuale, le pandemie, i disastri

naturali o provocati dall’uomo).

Può derivare da qualunque esperienza che viene percepita come intensa e potenzialmente fatale, come la violenza fisica o un incidente automobilistico.

ll disturbo post-traumatico da stress si protrae per oltre un mese (può

svilupparsi come conseguenza di un disturbo acuto da stress oppure

indipendentemente fino a sei mesi dall’evento).

Disturbo post-traumatico da stress (e da trauma) PTSD

SINTOMI:

• Intrusione (l’evento invade ripetutamente e in modo incontrollato i suoi pensieri)

• Evitamento di qualsiasi cosa possa ricordargli l’evento

• Effetti negativi sui pensieri e sull’umore

• Alterazioni dello stato di allerta e dei riflessi

• Poiché l'ansia è spesso intensa, la psicoterapia di sostegno riveste un ruolo

importante. Nelle prime fasi del trattamento, molti pazienti hanno bisogno di imparare modi per rilassarsi e controllare l'ansia (p. es., consapevolezza, esercizi di respirazione, yoga) che tende a essere un punto focale del trattamento del disturbo post-traumatico da stress cronico.

• Per il sopravvissuto con senso di colpa, può essere utile la psicoterapia orientata ad aiutare i pazienti a comprendere e modificare i loro atteggiamenti autocritici e punitivi.

TERAPIA FARMACOLOGICA

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono ridurre l'ansia e/o la depressione nel PTSD (fluoxetina,paroxetina, sertralina, citalopram e escitalopram).

Farmaci simpaticolitici (alfa e beta) riducono l’ipervigilanza, i flashback e i sintomi dissociativi. La prazosina appare utile per ridurre gli incubi notturni.

Gli stabilizzatori dell'umore e gli antipsicotici atipici (risperidone) sono

talvolta prescritti, ma l'incentivo all'uso è scarso

^.

Disturbo ossessivo-compulsivo OCD

• Il disturbo ossessivo compulsivo è caratterizzato da pensieri, immagini o impulsi

ricorrenti. Questi innescano ansia/disgusto e “obbligano” la persona ad attuare azioni ripetitive materiali o mentali per tranquillizzarsi. Talvolta le ossessioni vengono dette anche erroneamente manie o fissazioni.

• Il OCD presenta sintomi quali ossessioni e compulsioni. Almeno l’80% dei pazienti ossessivi ha ossessioni e compulsioni, meno del 20% ha solo ossessioni o solo

compulsioni.

• Le ossessioni sono pensieri, immagini o impulsi intrusivi e ripetitivi, percepiti come

incontrollabili dal pz, attivano emozioni sgradevoli e molto intense, quali ansia, disgusto e senso di colpa. Le compulsioni tipiche del disturbo ossessivo compulsivo sono dette anche cerimoniali o rituali. Sono comportamenti ripetitivi (come controllare,

lavare/lavarsi, ordinare, ecc.) o azioni mentali (pregare, ripetere formule, contare) finalizzati a contenere il disagio emotivo provocato dai pensieri e dagli impulsi che

caratterizzano le ossessioni sopra descritte. Diventano rigide regole di comportamento e sono decisamente eccessive, talvolta bizzarre^.

Disturbo ossessivo-compulsivo OCD -TERAPIA

La terapia farmacologica del DOC è stata caratterizzata storicamente dall’impiego dell’antidepressivo

triciclico clomipramina (Anafranil). La clomipramina ha dimostrato una potenzialità terapeutica significativa fin dai primi studi clinici degli anni ’60, efficacia attualmente ben documentata.

Altra famiglia di farmaci antidepressivi, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, caratterizzati dall’acronimo SSRI.

Queste due famiglie di farmaci hanno in comune, dal punto di vista del meccanismo d’azione, la capacità di potenziare la trasmissione nervosa mediata da uno dei più studiati neurotrasmettitori: la serotonina.

Vari studi hanno sottolineato la sostanziale equivalenza terapeutica della clomipramina e degli SSRI nel trattamento del DOC.

L’efficacia anti-ossessiva delle molecole antidepressive, è legata all’uso dei dosaggi quasi massimi consentiti per ciascuna molecola. Può essere necessario un periodo di tempo che va dalle dieci alle dodici settimane prima di ottenere una risposta clinica positiva, e ciò differenzia nettamente questo tipo di terapia farmacologica dalla

terapia, per esempio, di un episodio depressivo, in cui il tempo di attesa per una risposta ai farmaci è assai minore.

TRATTAMENTO DEI DISTURBI DEL SONNO

• L'insonnia è un problema che richiede un'accurata valutazione per scoprirne le possibili cause (organica, psicologica, situazionale, etc.) alcune delle quali possono forse essere trattate senza farmaci ipnotici.

• Le terapie non farmacologiche comprendono una dieta appropriata ed esercizio fisico; è bene evitare l'uso di stimolanti prima di coricarsi, assicurarsi che il luogo dove si dorme sia confortevole, e possibilmente coricarsi ogni notte alla stessa ora.

• In alcuni casi, tuttavia, è necessario l'impiego di un sedativo-ipnotico che però deve essere

prescritto per un periodo limitato. Va ricordato che al momento della sospensione di un ipnotico si può avere per un breve periodo una riacutizzazione dell'insonnia (effetto rebound).

• Il farmaco ipnotico scelto dovrebbe essere un farmaco che induca il sonno abbastanza rapidamente (riduzione della latenza di addormentamento) ed abbia una sufficiente durata di azione con minimi effetti così detti di post-sbornia, quali confusione, disforia e depressione dell'ideazione e dell'attività motoria.

• Mentre sono ancora talvolta usati farmaci di prima generazione, quali cloralio idrato, secobarbital e pentobarbital, ad essi attualmente vengono preferite le benzodiazepine.

• La sedazione diurna è più comune con le benzodiazepine caratterizzate da una lenta velocità di eliminazione (ad es. il lorazepam) e con quelle che sono biotrasformate a metaboliti attivi (ad es. il flurazepam e il quazepam^).

Il sonno fisiologico si compone di diversi stadi, sulla base di tre indicatori fisiologici:

l'elettroencefalogramma, l'elettromiogramma e l'elettro-oculogramma . Si possono distinguere due tipi di sonno:

NREM

sonno caratterizzato da assenza di movimenti rapidi dell'occhio, che rappresenta circa il 70- 75% del sonno totale;

REM

caratterizzato dal rapido movimento degli occhi.

• Il sonno REM e NREM si susseguono ciclicamente ad intervalli di circa 90 minuti. Lo stadio di sonno REM è quello durante il quale i sogni sono più facilmente ricordati.

• Il sonno NREM consiste di 4 stadi (1-4) di sonno progressivo, con la massima proporzione di sonno (50%) nello stadio 2.

• Questo è seguito da un sonno δ (delta) o ad onde lente (stadi 3 e 4), nel quale si è notato che avvengono degli episodi di sonnambulismo o di incubi.

• Durante la fase di sonno ad onde lente, la secrezione di steroidi surrenalici è minima, mentre quella di somatotropina è massima.

Per definizione, tutti i f sedativo-ipnotici

inducono il sonno se vengono somministrati a dosaggi sufficientemente elevati.

Ipnosi

Anestesia

• dosi elevate di alcuni sedativo-ipnotici inducono una depressione del SNC che può giungere fino al III stadio dell'anestesia generale.

• Tuttavia, l'opportunità di usare un particolare farmaco come coadiuvante nell'anestesia dipende soprattutto dalle sue proprietà fisicochimiche che determinano la rapidità di inizio dell'effetto e la sua durata.

• Fra i barbiturici, il tiopental ed il metoesital sono molto liposolubili e penetrano nel tessuto cerebrale rapidamente a seguito di somministrazione endovenosa; inoltre, la rapida ridistribuzione nei tessuti giustifica la breve durata di azione di questi farmaci che sono perciò utili nella pratica anestetica.

• Sebbene alcune benzodiazepine, inclusi il diazepam e il midazolam, siano state utilizzate per via endovenosa nella induzione della anestesia, nessuna di queste si è dimostrata capace, da sola, di indurre e mantenere con successo l'anestesia chirurgica.

Effetti anticonvulsivanti

• La maggior parte dei sedativo-ipnotici è capace di inibire lo sviluppo e la diffusione di attività epilettiforme nel SNC

, ma esiste una certa selettività in quanto alcuni farmaci agiscono in tal modo senza una marcata depressione del SNC, non compromettendo in maniera significativa le normali attività mentali e fisiche.

• Molte benzodiazepine, inclusi il clonazepam, il nitrazepam, il lorazepam e il diazepam, hanno un'azione selettiva che è clinicamente utile nel trattamento degli stati convulsivi.

• Fra i barbiturici, il fenobarbitale ed il metabarbital (trasformato nell'organismo a fenobarbitale) sono efficaci nel trattamento di convulsioni tonico-cloniche generalizzate

.

Effetto miorilassante

Alcuni sedativo-ipnotici, soprattutto quelli del gruppo del carbamato e delle

benzodiazepine, esercitano effetti inibitori sui riflessi polisinaptici e sulla

trasmissione internunciale o neurosecretiva e, ad alti dosaggi, possono

deprimere la trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare scheletrica.

Patologie associate ai disturbi dell’ansia

Farmaci associati alla sintomatologia dei disturbi dell’ansia

SEDATIVI-IPNOTICI DI PRIMA GENERAZIONE

• Sono usati raramente in terapia, sebbene il basso costo del cloralio idrato.

• Poco è conosciuto circa il loro meccanismo molecolare di azione.

• Molte di queste sostanze sono trasformate in composti più idrosolubili dagli enzimi epatici.

• Il tricloroetanolo è il metabolita farmacologicamente attivo del cloralio idrato e ha un'emivita di 6-10 ore.

Comunque, il suo metabolita tossico, l'acido tricloroacetico, è eliminato molto lentamente e si può accumulare con somministrazioni ripetute di cloralio idrato.

• Inoltre, le ricorrenti affermazioni riguardo la possibile cancerogenicità del cloralio idrato stesso o dei metaboliti ne sconsigliano l'uso fino a che non saranno a disposizione ulteriori informazioni.

Questi farmaci includono composti:

• alcolici (etclor-vinolo, cloralio idrato),

• piperidinedioni (glutetimide, metiprilone)

• carbamati (meprobamato).

Meprobamato

• Il meprobamato è un farmaco sedativo utilizzato per trattare i sintomi di ansia e condizioni correlate, tra cui stati d'ansia, astinenza da alcol, attacchi di emicrania, disturbi digestivi, tensione muscolare o crampi ed insonnia. Usato da solo o in combinazione con altri principi attivi.

• I medicinali per uso orale contenenti meprobamato, per diversi decenni, sono stati autorizzati in diversi Stati membri dell'Unione Europea attraverso procedure di registrazione nazionali. Sono disponibili compresse contenenti meprobamato

• Tali farmaci sono attualmente autorizzati in Francia, Olanda, Finlandia, Ungheria, Italia, Romania e Regno Unito, nonché Islanda e Norvegia, con il nome Equanil, Quanil e altri nomi commerciali.

• I medicinali contenenti meprobamato potevano essere dispensati soltanto con prescrizione medica fino al comunicato stampa EMA su Meprobamato (19/01/2012)

• Il Comitato dell'Agenzia per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'EMA ha concluso che i benefici dei medicinali contenenti meprobamato non superano i suoi rischi, e che tutte le autorizzazioni all'immissione in commercio dei medicinali orali contenenti il principio attivo meprobamato devono essere sospese in tutta l'UE.

• Il Comitato ha raccomandato che la sospensione fosse attuata gradualmente per evitare il rischio di sintomi da astinenza gravi nei pazienti a seguito di una brusca interruzione del trattamento.

BARBITURICI

Un ipnotico dovrebbe produrre sonnolenza ed indurre l'insorgere ed il mantenimento di un sonno* il più possibile simile al sonno fisiologico.

Gli effetti ipnotici implicano una depressione del sistema nervoso centrale più profonda che la semplice sedazione, infatti si può raggiungere questo effetto con la maggior parte dei farmaci sedativi, semplicemente aumentando la dose.

Un aumento della dose al di sopra di quella necessaria per l'ipnosi può portare ad anestesia generale.

A dosi ancora più elevate, i sedativo-ipnotici possono deprimere i centri respiratorio e vasomotorio nel bulbo, portando a coma e morte.

Barbiturici

• Il recettore dei barbiturici, localizzato sulle subunità alfa e beta del recettore del GABA è capace di aprire direttamente il canale al passaggio degli ioni Cl^-

• Il legame specifico alla subunità recettoriale GABA_A a livello delle sinpasi neuronali del SNC facilitando l’apertura dei canali del cloro mediate da GABA aumentano l’iperpolarizzazione della membrana cellulare.

• Aumentano il legame del GABA ai recettori GABA_A

• Prolungamento della durata

• Per l'azione dei barbiturici sono necessarie solo le subunità α e β (non ϒ ).

• Le benzodiazepine non attivano direttamente il recettore GABA_A

• Indice terapeutico ristretto

• A piccole dosi, i barbiturici aumentano le reazioni agli stimoli dolorosi. Quindi, non si può fare affidamento su di essi per produrre sedazione o dormire in presenza di un dolore anche moderato.

ClASSIFFICAZIONE BARBITURICI PER DURATA D’AZIONE

BARBITURICI

Effetti sul SNC- sono dose dipendenti

• Sedazione

• Riduzione ansietà

• Amnesia

• Ipnosi

• Anestesia

• Coma

• Depressione respiratoria, una dose-risposta molto ristretta rispetto a quella delle

benzodiapzepine AZIONI

1. Depressione del SNC: a dosi basse i barbiturici producono sedazione (effetto calmante, e riduzione dell’eccitazione)

2. Depressione respiratoria: I baribiturici sopprimono la risposta ipossica e dei chemocettori alla CO2 e il sovradosaggio è seguito da depressione respiratoria e morte.

3. Induzione enzimatica: I barbiturici inducono gli enzimi micorsomiali epatici P450.

BARBITURICI: farmacocinetica

1. Tutti i barbiturici si ridistribuiscono nel corpo.

2. I barbiturici vengono metabolizzati nel fegato e i metaboliti inattivi vengono escreti nelle urine.

3. Attraversano prontamente la placenta e possono deprimere il feto.

Tossicità: estensioni degli effetti depressivi sul SNC; dipendenza > benzodiazepine.

Interazioni: Effetto additivo con etanolo sulla depressione del SNC e interazioni con

molti altri farmaci che inducono gli enzimi epatici che metabolizzano i farmaci.

USI TERAPEUTICI (1)

ANESTESIA (TIOPENTALE, METOESITALE)

• La scelta del barbiturico è fortemente influenzata dalla durata d’azione desiderata.

• I barbiturici con una durata ultrashort come il tiopentale sono utilizzati per indurre anestesia.

ANSIA

• I barbiturici sono stati utilizzati come blandi sedativi per ridure l’ansia, tensione nervosa ed insonnia.

Se utilizzati come ipnotici sopprimono la fase REM del sonno più di altre fasi. Come ansiolitici si utilizzano le benzodiazepine.

USI TERAPEUTICI (2)

ANTICONVULSIVANTI: (FENOBARBITAL, MEFOBARBITAL)

• Il fenobarbital è utilizzato nella terapia a lungo termine delle convulsioni tonico-cloniche, stati epilettici e eclampsia.

• Farmaco di prima scelta per il trattamento di bambini con ricorrenti convulsioni indotte dalla febbre. Da usare con cautela perchè può ridurre le performance cognitive dei bambini.

• L’attività anticonvulsivante del fenobarbitale è distinta dalla sua attività

di depressione aspecifica del SNC

^.

EVENTI AVVERSI

SNC: sonnolenza, riduzione della concentrazione.

Mal di testa: A dosi ipnotiche produce un senso di stanchezza subito dopo il risveglio.

Induttori enzimatici del CYP450 .

Dipendenza fisica: L'interruzione improvvisa dei barbiturici può causare tremori, ansia, debolezza, irrequietezza, nausea e vomito, convulsioni, delirio e arresto cardiaco.

Avvelenamento: l’avvelenamento da barbiturici è stata la causa maggiore di morte per overdose di farmaco per molti anni.

Una grave depressione respiratoria è associata a depressione cardiovascolare e si traduce in una condizione simile a uno shock con respirazione superficiale e rarefatta.

Inducono aminolevulinico acido (ALA) sintetasi, aumentano la sintesi di porfirina, e sono contraindicate in pazienti con porfiria acuta intermittente.

Intossicazione acuta da barbiturici

• ll trattamento comprende respirazione artificiale e lavanda gastrica se il farmaco è stato assunto di recente. L'emodialisi o l'emoperfusione sono necessarie solo raramente.

• Non sono disponibili specifici antagonisti dei barbiturici.

• L'uso di stimolanti del SNC è controindicato perché aumentano il tasso di mortalità.

• Se le funzioni renali e cardiache sono soddisfacenti e il paziente è idratato, la diuresi forzata e l'alcalinizzazione delle urine accelereranno l'escrezione del fenobarbital.

• In caso di insufficienza renale - emodialisi

• Il collasso circolatorio è una grave minaccia. Quindi l'ipovolemia deve essere corretta e la pressione sanguigna può essere supportata con la dopamina.

• L'insufficienza renale acuta conseguente a shock e ipossia rappresenta un sesto dei decessi.

Gravidanza

• L'uso prolungato di barbiturici durante la gravidanza può causare astinenza da barbiturici nel neonato.

• L'uso di benzodiazepine nel periodo perinatale può anche causare

sindrome da astinenza neonatale o tossicità (p. es., apnea, ipotermia, ipotonia).

• Il fenobarbitale aumenta il rischio di malformazioni congenite nel

feto.

• Possono causare gravi effetti collaterali, compreso un aggravamento della depressione quando sono utilizzati insieme a molti altri farmaci, e di questo il paziente deve essere preventivamente informato.

• Effetti additivi possono essere facilmente prevedibili con l'uso contemporaneo di bevande alcoliche, analgesici, oppioidi, anticonvulsivanti, fenotiazine ed altri sedativo-ipnotici; è meno ovvio, ma altrettanto importante, l'effetto addititivo che si ottiene con altri farmaci come gli antistaminici, gli antipertensivi e gli antidepressivi triciclici. Interazioni

conseguenti alla alterazione dell'attività dei sistemi enzimometabolici epatici si manifestano soprattutto dopo l'uso continuato di barbiturici e meprobamato

• Nell'uomo, ad esempio, è stato dimostrato che i barbiturici aumentano la degradazione metabolica del dicumarolo, della fenitoina, dei digitalici e della griseofulvina, portando ad una minore risposta terapeutica di questi farmaci.

• Questo tipo di interazione farmacologica non è stata riportata dopo uso continuo di benzodiazepine.

• Recentemente è stato dimostrato che, probabilmente per un'interazione con il

metabolismo epatico, la cimetidina è in grado di raddoppiare l'emivita del diazepam.

INTERAZIONI

BENZODIAZEPINE

Farmacodinamica ed effetti

• Le benzodiazepine e i barbiturici potenziano l’azione del GABA. Tale potenziamento è collegato all'apertura dei canali del cloro, producendo uno stato di iperpolarizzazione nel neurone postsinaptico che inibisce l'eccitazione cellulare.

Altri effetti

• Aumentando la dose aumenta la sedazione che progredisce verso l’ipnosi.

• Questi farmaci non generano una vera anestesia perchè la consapevolezza (coscienza) di solito persiste e non si

raggiunge un’immobilità sufficiente per permettere la chirurgia.

• A dosi preanestetiche c’è amnesia.

• Respirazione- dosi ipnotiche delle benzodiazepine non hanno effetto sulla repsirazione in soggetti normali.

• CVS- a dosi preanestetiche, tutte le benzodiazepine diminuiscono BP ed aumentano la frequenza cardiaca.

Effetti su EEG e fasi del sonno

↓ latenza del sonno

↓ numero di risvegli

↓ tempo passato in stage 0, 1, 3, 4

↓ tempo trascorso in fase REM (↑numero di cicli REM del sonno)

↑ tempo di sonno totale (essenzialmente per incremento del tempo speso nello stadio 2)

FARMACOCINETICA

• Per gli ipnotici è preferibile un tempo di

eliminazione breve t_1/2 sebbene questo causa abuso e problemi gravi quando il farmaco viene sospeso.

• Molte BZDs sono metabolizzate nel fegato dove sono prodotti metaboliti attivi che aumentano la durata d’azione

• Durante il metabolismo vengono coniugati e poi secreti per via renale.

DURATA D’AZIONE DELLE BENZODIAZEPINE

EVENTI AVVERSI

• Stordimento

• Fatica

• Aumento del tempo di reazione

• Incoordinamento motorio

• Confusione

• amnesia anterograde

Riduzione della funzione motoria e mentale: la capacità cognitiva è meno compromessa della capacità motoria.

Tutti questi effetti possono compromettere notevolmente la guida e altre capacità psicomotorie, soprattutto se combinate con l'etanolo

FLUMAZENIL: antagonista del recettore delle benzodiazepine

• Flumazenil è un antidoto specific per le BDZ e può revertire la sedazione l’anestesia e gli altri effetti centrali della BDZs

• Antagonismo competitivo

• Il flumazenil antagonizza sia gli effetti elettrofisiologici che

comportamentali di agonisti e d agonisti inversi delle benzodiazepine e β-carboline.

• Flumazenil è solo i.v. (bolo)

1 mg di flumazenil somministrato in 1-3 minuti di solito è sufficiente per abolire gli effetti delle dosi terapeutiche delle benzodiazepine.

• Flumazenil è eliminato essenzialmente per metabolismo epatico

• t_1/2 di ~1 hour; la durata dell’effetto clinico è di circa 30-60 minuti

Indicazioni terapeutiche

Il flumazenil è indicato negli adulti per l'inversione completa o parziale dell'effetto sedativo centrale delle benzodiazepine.

Può essere pertanto impiegato in anestesia e in terapia intensiva nelle situazioni seguenti:

In anestesia Cessazione degli effetti ipnosedativi dell'anestesia generale indotta e/o mantenuta con benzodiazepine nei pazienti ospedalizzati.

• Inversione della sedazione da benzodiazepine nelle procedure terapeutiche e diagnostiche a breve termine nei pazienti ambulatoriali e ospedalizzati.

In situazioni di terapia intensiva

• Per l'inversione specifica degli effetti centrali delle benzodiazepine, al fine di ripristinare la respirazione spontanea.

• Per la diagnosi e il trattamento di intossicazioni o di overdose esclusivamente o principalmente da benzodiazepine.

Nella popolazione pediatrica Flumazenil è indicato per l’inversione della sedazione cosciente indotta da benzodiazepine nei bambini di età superiore a 1 anno.

Le benzodiazepine causano un'amnesia anterograda dose- correlata.

• Questi farmaci possono diminuire significativamente la capacità di

acquisire nuove informazioni, particolarmente quelle che coinvolgono elaborati processi cognitivi, mentre lasciano intatte le informazioni

precedentemente acquisite.

• Questo effetto è utilizzato durante procedure spiacevoli, come

l'endoscopia, dal momento che una dose appropriata lascia il paziente in grado di collaborare durante la procedura, ma l'amnesia rimuove poi

l'episodio.

Novel Benzodiazepine Receptor Agonists

Z compounds

zolpidem, zaleplon, zopiclone e eszopiclone

• Non sono strutturalmente correlati tra di loro nè alle BDZ

• L’efficacia terapeutica come ipnotici è dovuta agli effetti da agonisti sul sito di legame delle BDZ del recettore GABA_A receptor

• Sono meno efficaci come anticonvulsivanti e rilassanti muscolari, ciò può essere dovuto alle relativa

selettività per i recettori GABA_A che contengono la subunità α1.

Novel Benzodiazepine Receptor Agonists

• I segni clinici di un overdose con Z è simile a quella delle benzodiazepine e viene revertita da flumazenil.

• Zaleplon and zolpidem sonoefficaci nel trattamento della sleep-onset insomnia.

Entrambi possono essere utilizzati per 7-10 giorni.

Zaleplon e zolpidem hanno una buona azione ipnotica senza effetto rebound dell’insonnia se bruscamente interrotti.

ZALEPLON

• plasma t_1/2 ~1 ora

• Si usa la sera prima di andare a letto (bedtime) o quando il paziente ha difficoltà ad addormentarsi.

ZOLPIDEM

• plasma t_1/2 ~2 ore

• Si usa esclusivamente prima di andare a letto (bedtime) e copre quelle che sono le normali 8 ore di sonno

Eszopiclone

• plasma t_1/2 ~6 ore

• Si usa per il trattamento

prolungato dell’insonnia e per il mantenimento del sonno

Trattamento dell’insonnia

Gli ipnotici agiscono sul recettore GABA_A incluse le e benzodiazepine ipnotiche nonchè zolpidem, zopiclone, and zaleplon e sono preferiti ai barbiturici perchè hanno

• Un migliore indice terapeutico

• Sono meno tossici in overdose

• Hanno effetti minori sull’architettura del sonno

• Minore potenziale di abuso dei barbiturici, cloralio idrato, e meprobamato .

Benzodiazepine cont_1/2 breve sono favoriti nei pazienti per indurre il sonno ma sono inefficaci sull’ansia diurna.

• Sono consigliati per le persone anziane perchè danno un elevato rischio di caduta e depressione respiratoria.

• Si possono presentare effetti quali risveglio molto presto al mattino, rebound dell’ansia diurna ed episodi di amnesia.

• Questi effetti si presentano in particolare ad alte dosi.

Benzodiazepine con t_1/2 lunga

sono indicate in pazienti che hanno una marcata ansia diurna e/o che ben tollerano la sedazione.

• In ogni caso la terapia può presentare

-deterioramento cognitivo il giorno successivo

-deterioramento cognitivo diurno ritardato (dopo 2-4 settimane di terapia) dovuta al fenomeno di accumulo.

Zolpidem

• Lo zolpidem, un derivato dell'imidazopiridina, strutturalmente non correlato alle benzodiazepine, ha proprietà ipnotiche, indicato nel trattamento a breve termine dell'insonnia.

• Il farmaco potenzia l'attività del GABA, si lega al sottotipo recettoriale BZ1 (omega1).

• Il farmaco è efficace più nella fase di induzione del sonno che nella fase di mantenimento ed è sostanzialmente privo di effetti miorilassanti e

anticonvulsivanti, se non a dosaggi da 10 a 20 volte quelli necessari per ottenere la sedazione.

• In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Sanofi-Aventis con il nome commerciale di Stilnox e da numerose altre società come medicinale equivalente.

• Il farmaco sembra avere un meccanismo simile nel facilitare l'inibizione neuronale GABA-mediata. Similmente alle benzodiazepine, le azioni dello zolpidem sono antagonizzate dal flumazenil.

Tipologie di insonnia

Transiente Breve termine A lungo termine

•durata<3 giorni

•---Causato da un breve fattore di stress ambientale o

situazionale.

•--Risponde all'attenzione alle regole di igiene del sonno.

•--- Ipnotici da usaer solo alle dosi più basse e solo per 2-3 notti.

•3 Giorni fino a 3 settimane

•--- Causato da un fattore di stress personale come malattia, dolore o problemi di lavoro

•---Il primo gradino è

l’educazione all’igiene del sonno.

•---Ipnotici si possono aggiungere per 7-10 notti.

•---Gli ipnotici sono meglio usati in modo intermittente durante questo periodo, con il paziente che salta una dose dopo 1-2 notti di buon sonno.

• >3 settimane

•---Nessun fattore di stress può essere identificato.

•---In questi pazienti è necessaria una valutazione medica più

completa, ma la maggior parte non ha bisogno di uno studio del sonno per tutta la notte.

INSONNIA a lungo termine

I trattamenti non farmacologici sono importanti per questa tipologia di paziente ed includono:

• Ridotta assunzione di caffeina

• Evitare l'alcol

• Esercizio adeguato

• Allenamento di rilassamento

• Approcci di modifica comportamentale, come la limitazione del sonno e le terapie di controllo dello stimolo.

• I trattamenti non farmacologici per l'insonnia si sono rivelati

particolarmente efficaci nel ridurre la latenza all'inizio del sonno e il tempo di veglia dopo l'inizio del sonno.

Gestione dei pazienti dopo trattamento a lungo termine con agenti ipnotici

• Se una benzodiazepina è stata usata regolarmente per più di 2 settimane, dovrebbe essere ridotta gradualmente piuttosto che interrotta bruscamente.

• In alcuni pazienti che assumono ipnotici con breve t1/2, è più facile passare prima a un ipnotico con un t1/2 lunga e poi gradualmente a quelli a breve t1/2 .

• L'insorgenza dei sintomi di astinenza da farmaci con un t1/2 lunga può essere ritardata.

• ll paziente deve essere avvertito dei sintomi associati all’astinenza.

Ansiolitici atipici

Buspirone Ipsapirone Gepirone

• Buspirone non interagisce direttamente con il sitema GABAergico.

• Gli effetti ansiolitici del buspirone sono

collegati alla sua azione di agonista parziale del recettore cerebrale 5-HT

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Buspirone

NUOVI FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI

Buspirone

• Il buspirone elimina l'ansia senza provocare marcata sedazione o effetti euforici. A differenza delle benzodiazepine, il farmaco non ha proprietà ipnotiche, anticonvulsivanti o miorilassanti.

• Pazienti trattati con il buspirone non mostrano segni di ansia di rimbalzo o di astinenza dopo sospensione brusca del farmaco.

• Il composto non è in grado di bloccare la sindrome acuta di astinenza da benzodiazepine o da altri sedativo-ipnotici ed ha inoltre un potenziale di abuso minimo gli effetti ansiolitici del buspirone possono richiedere più di una settimana

• Il farmaco è usato negli stati d'ansia generalizzati ma inadatto alla gestione di stati d'ansia acuti è meno efficace nei disturbi di panico

• Buspirone non mostra nessun ansia di rimbalzo o segni di astinenza in caso di interruzione improvvisa

• Tachicardia, palpitazioni, nervosismo, disturbi gastrointestinali e parestesie possono verificarsi più frequentemente che con le benzodiazepine. Il buspirone causa anche una costrizione pupillare dose- dipendente. La pressione arteriosa può essere elevata in pazienti che assumono MAO inibitori.

• Sono stati sintetizzati numerosi analoghi del buspirone (ad es. ipsapirone, gepirone, tandospirone) che sono in studio.

• Se gli ipnotici vengono usati ogni notte per un lungo periodo, si può instaurare una tolleranza con la necessità di dover progressivamente aumentare le dosi per ottenere il medesimo effetto.

• Bisogna ricordare che, se si sviluppa dipendenza, i farmaci a breve durata di azione sono quelli che con l'interruzione della terapia

manifestano i segni più gravi di astinenza. Questi possono includere effetti rimbalzo per l'ansia e l'insonnia, irrequietezza, aumento dei riflessi e possibili convulsioni.

Tolleranza e dipendenza

• Il meccanismo con cui si sviluppa la tolleranza ai sedativo-ipnotici non è stato chiarito: una delle cause potrebbe essere rappresentata da un aumento della velocità di inattivazione metabolica a seguito di somministrazione cronica

(tolleranza metabolica) nel caso dei barbiturici, ma maggior rilievo rivestono le alterazioni delle risposte nei siti di azione a livello del sistema nervoso centrale (tolleranza farmacodinamica).

• Nel caso delle benzodiazepine, lo sviluppo della tolleranza negli animali è associato ad una deregolazione (down-regulation) dei recettori per le

benzodiazepine localizzati nel cervello.