1
BAIGIAMASIS MOKSLINIS DARBAS
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS FAKULTETAS
18F-FDG-PET/KT reikšmė diagnozuojant neţinomos
lokalizacijos pirminius navikus
Autorius: Jurgita Butkevičiūtė Studijų programa: Medicina
Mokslinio darbo vadovas: Prof. I. Kulakienė
Darbas atliktas LSMU KK Radiologijos klinikos Branduolinės medicinos skyriuje
Kaunas 2016
2
TURINYS
1. SANTRAUKA 3
2. SUMMARY 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS 7
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 7
5. SANTRUMPOS 8
6. ĮVADAS 9
7. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI 10
8. LITERATŪROS APŢVALGA 11 9. TYRIMO METODIKA 17 10. REZULTATAI 19 11. REZULTATŲ APTARIMAS 28 12. IŠVADOS 31 13. REKOMENDACIJOS 32 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS 33
3
SANTRAUKA
Jurgita Butkevičiūtė. 18F-FDG-PET/KT reikšmė diagnozuojant neţinomos lokalizacijos pirminius navikus.
Įvadas. Neţinomos pirminės lokalizacijos navikai yra opi problema onkologijoje. Tai
histologiškai patvirtinti metastaziniai navikai, kai pirminio ţidinio atlikus standartizuotą diagnostinį ištyrimą ir pritaikius įvairius instrumentinius tyrimus, rasti nepavyksta. Ligos eiga labai agresyvi, ankstyvoje stadijoje praktiškai nenustatoma. Tokiam pacientui reikia atlikti labai daug tyrimų ir yra labai sudėtinga skirti specifinį gydymą nuo vėţio, kuris veiktų būtent į pirminį naviką. Dėl šių prieţasčių yra reikalinga alternatyvi, neinvazyvi diagnostikos priemonė, gebanti aprėpti didelį diagnostinį lauką. Šiame darbe tyrėme ar PET/KT, naudojant 18F-FDG gali būti ta priemonė.
Tyrimo tikslas ir uţdaviniai. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti 18F-FDG-PET/KT reikšmę
nustatant neţinomos lokalizacijos pirminį naviką. Suformuluoti 3 uţdaviniai: 1. Panagrinėti ar ieškant pirminio neţinomos lokalizacijos onkologinio proceso LSMUL KK yra laikomasi tarptautinių rekomendacijų. 2. Išanalizuoti kiek ir kokios neţinomos lokalizacijos pirminių navikų pavyko įdentifikuoti 18F-FDG-PET/KT tyrimo metu. 3. Apibendrinti 18F-FDG-PET/KT reikšmę diagnozuojant neţinomos lokalizacijos pirminius navikus.
Tyrimo dalyviai ir metodai. Atlikta retrospektyvinė pacientų, tirtų 2013-2015m. LSMU KK dėl
pirminio neţinomos lokalizacijos naviko, ambulatorinių asmens sveikatos prieţiūros kortelių analizė. Atsitiktinės atrankos metu buvo analizuojami pacientų, su neţinomos lokalizacijos pirminiu naviku, kuriems atliktas 18F-FDG-PET/KT tyrimas, duomenys. Į tyrimą įtraukta 43 pacientai. Iš visų tirtų asmenų 23 (53,5 proc.) buvo vyrai ir 20 (46,5 proc.) buvo moterys. Vyrų amţiaus vidurkis 62,91±10,492 metai. Moterų amţiaus vidurkis 59,70±12,942. Šiame darbe analizuotų vyrų ir moterų amţiaus vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,261). Buvo naudojamas protokolas, kurio pagalba buvo vertinta, kokios taktikos buvo laikomasi tyrinėjant pacientą su neţinomos lokalizacijos naviku bei kokią reikšmę turėjo 18F-FDG-PET/KT tyrimo duomenys nustatant pirminio naviko vietą. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis IBM SPSS 23.0 statistiniu paketu.
4
Rezultatai ir išvados.
1. LSMUL KK nėra pilnai laikomasi tarptautinių pirminio neţinomos lokalizacijos naviko paieškos rekomendacijų. Galimai dėl finansinių prieţasčių, stengiamasi naviką diagnozuoti atliekant paprastesnius tyrimus, atsiţvelgiant į konkrečius paciento nusiskundimus ir įtartinas lokalizacijas pagal jau atliktų tyrimų rezultatus.
2. 18-FDG-PET/KT tyrimo metu pavyko identifikuoti ir tuo remiantis histologiškai patvirtinti 15 pirminių neţinomos lokalizacijos navikų: 7 (46,7 proc.) plaučių, 3 (20 proc.) kepenų ar tulţies pūslės, 2 (13,3 proc.) kasos, 1 (6,7 proc.) skrandţio, 1 (6,7 proc.) krūties, 1 (6,7 proc.) skydliaukės pirminius navikus.
3. Nustatėme, kad 18F-FDG-PET/KT tyrimu pirminį naviką pavyko identifikuoti trečdaliui analizuotų pacientų.
5
SUMMARY
Jurgita Butkevičiūtė. 18F-FDG-PET / CT Imaging for the Diagnosis of Primary Tumors in Patients with Metastatic Carcinoma of Unknown Origin.
Background: Carcinoma of unknown primary (CUP) site is significant problem in oncology. It
represents a group of metastatic tumors for which no primary site can be detected following a medical history, full clinical examination and extensive diagnostic work-up. Progression of the disease is very aggressive. Patient with carcinoma of unknown origin requires a lot of medical research and it is very difficult to impose specific treatment for them, which would act in the original tumor site. For these reasons, alternative, non-invasive diagnostic tool, that could cover a large diagnostic field, is necessary. We investigated whether PET/CT using 18F-FDG could be used for this purpose.
Purpose: The aim of this study was to evaluate the role of 18F-FDG PET/CT in the detection of
primary tumors in patients with a metastatic cancer of an unknown primary site. Main tasks: 1. Investigate if LSMUL KK is following the international recommendations of the CUP detection. 2. Analyze the number and localizations of carcinoma of unknown primary origin which have been identified by 18F-FDG-PET/CT. 3. Summarize the significance of 18F-FDG-PET/CT in the detection of primary tumors in patients with a CUP.
Methods: We analyzed outpatient health care cards of the patients, who were investigated for the
carcinoma of unknown origin in LSMUL KK 2013-2015m. 43 patients were included in this study. 23 (53,5 %) of them were male and 20 (46,5 %) – female. Men‘s average age was 62,91±10,492 years. Women‘s average age was 59,70±12,942 years. There were no statistically significant difference between ages of men and women (p=0,261). We used protocol, which helped us analyze the approach, which was used to detect the primary tumors in patients with metastatic carcinoma of unknown origin. Statistical analysis was performed using IBM SPSS 23,0 statistics pack.
Results:
1. LSMUL KK does not entirely follow the international recommendations of the CUP detection. Potentially for the financial reasons in LSMUL KK the detection of primary tumor is performed
6 with the simpler tests, depending on the patient‘s specific complaints and suspicious localizations of previously compassed research results.
2. 18-F-FDG-PET/CT was able to identify 15 primary tumors in patients with metastatic carcinoma of unknown origin: 7 (46,7%) lung, 3 (20%) liver and gall bladder, 2 (13,3 %) pancreas, 1 (6,7 %) stomach, 1 (6,7 %) breast and 1 (6,7 %) thyroid primary tumors.
3. We found that 18F-FDG-PET/CT diagnosed localization of the primary tumor for one third of the analyzed patients.
7
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos sveikatos mokslų universitetas. Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC-MF-128
8
SANTRUPOS
18-FDG-PET/KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija, naudojant fluorodeoksigliukozę
KT – kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija 18-FDG – fluorodeoksigliukozė
PET – pozitronų emisijos tomografija TBC – tuberkuliozė
UG – ultragarsinis tyrimas
PSA – prostatos specifinis antigenas CEA – karcinoembrioninis antigenas Ca19.9 – karbohidratinis antigenas 19.9 Ca125 – karbohidratinis antigenas 125 Ca27.29 – karbohidratinis antigenas 27.29 l/m – limfmazgis
mts - metastazė
9
ĮVADAS
Pirminės neţinomos lokalizacijos navikai yra diagnozuojami iš metastatinių audinių, o pirminis ţidinys, nepaisant atlikto ekstensyvaus ištyrimo, daţnai išlieka neaiškus, dėl savo nedidelio dydţio, dėl kurio išvengia klinikinio identifikavimo, ar sunykimo, kurio prieţastis naviko kraujotakos nepakankamumas. Į ištyrimą yra įtraukiama kruopštus anamnezės surinkimas, bendras objektyvus fizinis ištyrimas, laboratorinių, instrumentinių bei radiologinių tyrimų duomennys. Ši navikų grupė yra viena fatališkiausių - išgyvenamumas netgi gaunant gydymą nesiekia 1 metų (daţniausiai 6-10 mėnesiai) [1]. Pirminio naviko diagnozavimas yra labai svarbus optimaliam ir tikslingam paciento gydymo metodo parinkimui. Nesugebėjimas surasti pirminio naviko riboja optimalaus gydymo galimybes, ir to pasekoje, neigiamai veikia paciento ligos prognozę [2].
Pirminio ţidinio nustatymas išlieka labai didele problema nepaisant vis tobulėjančių diagnostikos priemonių. Mėginant nustatyt pirminio naviko lokalizaciją yra atliekama labai daug tyrimų, kurie ne tik, kad ne visi yra saugūs ir komfortiški pačiam pacientui, bet ir pareikalauja daug finansinių resursų iš sveikatos prieţiūros įstaigos, tyrinėjančios pacientą. Negana to, daugumoje atvejų, nepaisant pastangų, atlikti tyrimai neduoda konkrečių rezultatų ir pirminio naviko vieta vistiek išlieka neţinoma.
Lietuvą pasiekus naujam metodui – 18F-FDG-PET/KT, aiškinomės kokią naudą šis tyrimas gali teikti ieškant neţinomos lokalizacijos pirminio naviko. Pozitronų emisijos tomografija – tai radionuklidinis tyrimas, pagrįstas emisinės tomografijos principu, kuris teikia mums unikalią informaciją apie su liga susijusius molekulinius ir metabolinius pokyčius organizme. PET suteikia galimybę vaizduoti, matuoti ir palyginti biologinių metabolinių procesų intensyvumą bei kraujotaką įvairiuose organizmo ir organų vietose, bei stebėti jų kitimus [3]. Atlikta retrospektyvinė ambulatorinių asmens sveikatos prieţiūros kortelių analizė, naudojant protokolą, kurio pagalba buvo vertinta, kokios taktikos buvo laikomasi tyrinėjant pacientą su neţinomos lokalizacijos naviku bei kokią reikšmę turėjo 18-F-FDG-PET/KT tyrimo duomenys nustatant neţinomo pirminio naviko vietą.
10
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Pirminės neţinomos lokalizacijos navikai, yra heterogeninė metastazuojančių navikų grupė, kuri pasiţymi tuo, kad pirminis ţidinys išlieka nenustatytas po standartizuoto diagnostinio ištyrimo. Nėra jokių klinikinių poţymių, susijusių su pirminiu naviku, o ligos eiga labai agresyvi – navikas linkęs metastazuoti labai greitai, dėl to nustatyti naviką ankstyvoje stadijoje praktiškai neįmanoma. Šio tipo navikai yra didelis iššūkis gydančiam specialistui: reikia atlikti daug papildomų tyrimų, norint išsiaiškinti, kur yra pirminė piktybinio proceso vieta, kurie nevisada duoda rezultatų, ir to pasekoje, yra ribotos galimybės skirti specifinį šiuolaikinį gydymą nuo vėţio.
Šio tyrimo tikslas yra įvertinti 18F-FDG-PET/KT reikšmę nustatant neţinomos lokalizacijos pirminį naviką.
Darbo uţdaviniai:
1. Panagrinėti ar ieškant pirminio neţinomos lokalizacijos onkologinio proceso LSMUL KK yra laikomasi tarptautinių rekomendacijų.
2. Išanalizuoti kiek ir kokios neţinomos lokalizacijos pirminių navikų pavyko įdentifikuoti 18F-FDG-PET/KT tyrimo metu.
3. Apibendrinti 18F-FDG-PET/KT reikšmę diagnozuojant neţinomos lokalizacijos pirminius navikus
.
11
LITERATŪROS APŢVALGA
Navikais, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, vadinami histologiškai patvirtinti metastaziniai navikai, kai pirminio ţidinio, kruopščiai surinkus anamnezę, atlikus klinikinį tyrimą ir pritaikius įvairius instrumentinius diagnostikos metodus nustatyti nepavyksta [1]. Toks klinikinis įvertinimas turėtų susidėti iš detalios medicininės anamnezės, pilno fizinio ištyrimo, įskaitant ginekologinį ir proktologinį ištyrimą, atliekamo bendro ir biocheminių kraujo tyrimų, taip pat šlapimo tyrimo ir slapto kraujavimo iš ţarnyno testo, biopsijos ir histologinio tyrimo iš nustatytos metastazės ar metastazių, imunohistocheminių tyrimų, krūtinės rentgenogramos, pilvo ir dubens kompiuterinės tomografijos ir, kai kuriais, atvejais mamogramų [4]. Nenustatytos lokalizacijos pirminiai navikai sudaro 3-5 proc. solidinių navikų ir yra ketvirta pagal daţnumą mirties prieţastis susijusi su onkologininėmis ligomis [5]. Navikai, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, klasifikuojami į kelis klinikinius patologinius pogrupius: vidutiniškai arba gerai diferencijuotos adenokarcinomos, blogai diferencijuotos karcinomos, plokščialąstelinės karcinomos, nediferencijuoti navikai, navikai, kurių ląstelėms būdinga neuroendokrininė diferenciacija, limfomos, germinomos, melanomos, sarkomos ir embrioniniai navikai [6].
Navikai, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, yra heterogeninė navikų grupė. Nėra jokių mokslinių įrodimų, kad neţinomos lokalizacijos pirminiai navikai yra atskiras biologinis subjektas ir dalyvauja konkrečiuose genetiniuose bei fenotipiniuose procesuose. Šis klausimas nebuvo plačiai ištirtas molekuliniu lygmeniu ir dėl informacijos stokos vis dar išlieka prieštaringas. Tačiau visiškai aišku, kad navikai, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, elgiasi labai agresyviai tiek biologiniu, tiek klinikiniu atţvilgiu [6].
Esant navikui, kurio pirminis ţidinys nenustatytas, natūrali ligos eiga skiriasi nuo tos, kuri būdinga, kai pirminis navikas yra ţinomas. Pagrindinės charakteristikos: ankstyvas naviko išsisėjimas, klinikinių poţymių, susijusių su pirminiu naviku, nebuvimas, nenumatomas metastazavimo pobūdis, agresyvi ligos eiga. Apie 50 proc. navikų, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, pasireiškia metastazėmis daugelyje kūno vietų, kiti paţeidţia vieną organą arba sistemą, daţniausiai kepenis, kaulus, plaučius, limfmazgius [7]. 24-36 proc. pacientų neţinomos pirminės lokalizacijos naviko diagnozė yra nustatoma radus naviko metastazę galvos ar kaklo limfmazgiuose. Daţniausias histologinio tyrimo atsakymas imant biopsiją iš šių limfmazgių yra plokščių ląstelių karcinoma, nediferencijuota karcinoma arba adenokarcinoma [8].
12 Tik apie 15 proc. visų neţinomos lokalizacijos pirminių navikų atvejų buvo diagnozuota remiantis bendraisiais klinikiniais ir patologiniais poţymiais [9]. Nesugebėjimas surasti pirminio naviko riboja optimalaus gydymo galimybes ir to pasekoje, neigiamai veikia paciento ligos prognozę [2]. Manoma, kad pirminio naviko identifikavimas gali būti apsunkintas dėl kelių prieţasčių: pirmiausia, jis gali būti toks maţas, kad išvengia klinikinio identifikavimo, arba pirminis navikas sunyksta dėl kraujotakos nepakankamumo suformavęs metastazę kitame organe ar limfmazgyje [10]. Taip pat, yra iškelta teorija, kad navikai, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, yra lėtai augantys ir geba metastazuoti anksčiau nei pirminis ţidinys tampa toks didelis, kad jį būtų galima nustatyti ir būtent dėl šios prieţasties pirminė jo vieta išryškėja retai [11].
Pacientai, kurių pirminis navikas nenustatytas, pagal metastazių skaičių, lokalizaciją, histologiją bei ligos prognozę skirstomi į dvi grupes: palankios ir nepalankios prognozės grupes.
1 lentelė. Palankios ir nepalankios prognozės grupės [11]
Palankios prognozės grupė Nepalankios prognozės grupė
Blogai diferencijuota karcinoma vidurinėje limfinės sistemos dalyje (ekstragonadiniai
germinacinių ląstelių navikai)
Adenokarcinoma, metastazavusi į kepenis ar kitus organus
Papilinė pilvaplėvės adenokarcinoma moterims
Nepapilinis piktybinis ascitas (adenokarcinoma)
Adenokarcinoma tik paţasties limfmazgiuose moterims
Daugybinės metastazės smegenyse (adenokarcinoma ar plokščialąstelinė karcinoma) Plokščialąstelinė karcinoma, išplitusi į
kaklo limfmazgius
Daugybinės metastazės plaučiuose/pleuroje (adenokarcinoma)
Izoliuota kirkšnių adenopatija esant nustatytai plokščialąstelinei karcinomai
Daugybinės metastazės kauluose (adenokarcinoma)
Blogai diferencijuota neuroendokrininė karcinoma
Osteoblastinės metastazės kauluose (adenokarcinoma) ir padidėjusi PSA koncentracija kraujyje vyrams
Vienintelis maţas, potencialiai rezektabilus navikas
Apie 80 proc. pacientų, kuriems diagnozuotas navikas, kurio pirminis ţidinys nenustatytas, būna daugybiniai metastaziniai ţidiniai daugelyje organų, daţnai vidaus organuose (ypač pilvo), kauluose ir minkštuosiuose audiniuose [12].
Navikų, kurių pirminis ţidinys neţinomas, gydymas, kaip ir visų kitų navikų, gali būti vietinis ir sisteminis. Gydymas turi būti parenkamas indvidualiai, atsiţvelgiant į paciento būklę, naviko histologinį
13 tipą, ligos išplitimą ir kitus veiksnius. Potencialiai agresyvesnis gydymas rekomenduotinas pacientams, kuriems tikėtina didesnė gydymo nauda ir ilgesnė jų išgyvenimo trukmė, o pacientams, kurių išgyvenimo trukmė prognozuojama trumpesnė bei nesitikima pakankamo atsako į gydymą skiriama paliatyvi terapija arba geriausias palaikomasis gydymas [7].
Maţos rizikos grupės pacientai turėtų būti gydomi panašiai kaip pacientai, kuriems nustatytas metastazavęs, ţinomos lokalizacijos vėţys. Šios grupės pacientų ligos kontrolė daţniausiai (30-60 proc.) yra ilgalaikė. G. Pentheroudakis ir N. Pavlidis atliktos retrospektyvios analizės duomenys leidţia manyti, kad geros prognozės navikų, kurių pirminis ţidinys nenustatytas, klinikinė išraiška, atsakas į gydymą ir ligos baigtys nesiskiria nuo ţinomos lokalizacijos metastazavusio vėţio. Deja, didelės rizikos grupei priklausantiems pacientams būdinga nepalanki prognozė, nepaisant agresyvios gydymo taktikos įvairiais chemopreparatų deriniais – jų išgyvenimo laikas sieka tik nuo 2 iki 10 mėnesių [6]. Nėra nustatyta, kad nors viena iš taikytų chemoterapijos schemų, naudojant platinos preparatus, taksanus, gemcitabiną, vinka alkaloidus, irinotekaną, būtų pranašesnė. Gydant šios grupės pacientus galima tikėtis tik neţymiai pailginti jų išgyvenimą, palengvinti simptomus, taip pagerinant gyvenimo kokybę. Taigi tokiems pacientams turi būti parenkamas indvidualus, maţai toksiškas gydymas [7].
Atsiţvelgiant į paciento simptomus galima atlikti daug įvairių diagnostinių procedūrų – radiologinius, endoskopinius tyrimus, taip pat vėţio ţymenis gaunamus iš kraujo serumo, biopsijas, histologinius ir laboratorinius tyrimus - ir analizuojant bei lyginant jų rezultatus galima įtarti pirminio naviko lokalizaciją. Tačiau šie testai gali būti brangūs, invaziniai ir ilgai trunkantys iki kol bus gaunami rezultatai [4].
Kompiuterinė tomografija ir magnetinis rezonansas yra du pagrindiniai radiologiniai tyrimai, kurie šiuo metu dominuoja klinikinėje praktikoje. Didţiausi šių tyrimų privalumai yra jų galimybė nuskenuoti visą kūną, kas yra labai svarbu pirminio, neţinomos lokalizacijos naviko, diagnostikoje, nes pirminis navikas gali būti bet kurioje kūno vietoje. Taip pat viso kūno skenavimo metu galima nustatyti metastazių vietas, kas gali turėti įtakos gydymui ir paciento prognozei [4]. Kitą vertus KT ir MRT tyrimų metu nustatomi tik anatominiai pakitimai, kurie sietini su kontrastinės medţiagos kaupimo ypatumais, todėl maţas paţeidimas ar nepakitęs audinių kontrastingumas normalaus dydţio anatominėje struktūroje gali būti ir nepastebėtas. Tai yra problema neţinomos lokalizacijos pirminio naviko diagnostikoje, nes pirminis navikas gali būti nedidelis [6]. Be to, funkciniai ir metaboliniai patologiniai pakitimai gali atsirasti ir nesant jokių atitinkamų anatominių pokyčių, ir dėl to patologija gali likti nepastebėta [13].
14 KT yra neinvazyvus, daug diagnostinės informacijos teikiantis tyrimas. Tyrimo trukmė nuo 5-30 min, priklausomai nuo tiriamosios srities. Norint pagerinti KT tyrimo jautrumą ir specifiškumą yra naudojamos kontrastinės medţiagos. Jų gali būti duodama išgerti, suleidţiama į veną, arteriją, sąnarį ar tiesiąją ţarną priklausomai nuo labiausiai norimų išryškinti struktūrų. Intraveniniam kontrastavimui naudojamos specializuotos kontrastinės medţiagos turinčios jodo. Šios medţiagos gali sukelti stiprias anafilaksines reakcijas, kurios gali prasidėti net nuo menkiausio jodo pėdsako organizme, nes reakcijų stiprumas nepriklauso nuo suleisto preparato dozės. Pastebėta, kad daţniau kontrastinėms medţiagoms su jodu yra alergiški asmenys sergantys astma, diabetu, vartojantys beta-adrenoblokatorius ar metforminą, taip pat sergantys širdies ar inkstų nepakankamumu, bei sergantys atopinėmis ligomis [14]. Kontrastinės medţiagos taip pat yra nefrotoksiškos, todėl reiktų imtis atsargos priemonių, kad, suleidus kontrastinės medţiagos, nesukelti ūminio inkstų nepakankamumo ligoniams, kuriems yra sutrikusi inkstų veikla (būtina palaikyti pakankama hidrataciją, neskirti nefrotoksinių medikamentų, neatlikti arterijų uţspaudimo, inkstų arterijų plėtimo procedūrų ar didesnių chirurginių operacijų tol, kol preparatas nepasišalins pro inkstus). Kitas kompiuterinės tomografijos trūkumas yra didelė apšvita. Apšvitos dozė (efektinė), paciento gauta kompiuterinės tomografijos tyrimo metu, gali svyruoti nuo 1 iki 20 mSv. Tokią dozę ţmogus gauna nuo gamtinio fono per 1–8 metus [14].
MRT tyrimo metu išvengiama apšvitos, dėl kurios galimas karcinogeninis poveikis, bet tyrimas yra brangesnis uţ KT, bei trunka gerokai ilgiau - tyrimo laikas priklauso nuo tiriamosios srities, bet paprastai uţtrunka nuo 20 minučių iki 1 valandos, dėl šios prieţasties gali būti sunku atlikti tyrimą klaustrofobiškiems, neramiems pacientams, vaikams. Kitas svarbus aspektas yra, kad MRT tyrimas negali būti atliktas pacientams turintiems metalo organizme, pvz.: svetimkūnių, klausos aparatų, širdies stimuliatorių, dirbtinius sąnarius ar varţtus, nes tyrimo metu yra naudojamas stiprus magnetinis laukas, kuris gali dislokuoti minėtus prietaisus arba sukelti daug artefaktų, dėl kurių pakitimus bus sudėtinga arba neįmanoma įvertinti. MRT tyrimo metu gali būti naudojama kontrastinė medţiaga gadolinio pagrindu. Ji gali būti naudojama, jei pacientas yra jautrus jodui, tačiau galimai sukelia sisteminę nefrogeninę fibrozę (ypač sergantiems inkstų nepakankamumu) [15]. Akivaizdu, kad yra reikalinga alternatyvi, neinvazyvi diagnostikos priemonė, gebanti aprėpti didelį diagnostinį lauką. PET/KT, naudojant FDG gali būti puikus sprendimas pacientams su neţinomos lokalizacijos pirminiu naviku [5].
Pozitronų emisijos tomografija – diagnostikos metodas, kuris teikia mums unikalios informacijos apie molekulinius ir metabolinius pokyčius organizme susijusius su liga. PET suteikia galimybę matuoti, vaizduoti ir palyginti biologinių metabolinių procesų intensyvumą bei kraujotaką įvairiuose organizmo ir
15 organų vietose, stebėti jų kitimus. Daugiausiai šis tyrimas taikomas onkologijoje, nustatant piktybinį procesą, jo stadiją ar recidyvą, bet taip pat reikšmingas ir kardiologijoje (širdies kraujotakos ir audinių paţeidimui nustatyti) bei neurologijoje (smegenų kraujotakai ir metaboliniam aktyvumui vertinti, Alzheimerio ir Parkinsono ligoms, išsėtinei sklerozei, šoninei amiotrofinei sklerozei nustatyti) [3].
PET metodo veikimo principas – pacientui į veną sušvirkščiamas radiofarmacinis preparatas, kurio sudėtyje yra greitai skylančio radionuklido (daţniausiai naudojami radionuklidai yra fluoras, azotas, deguonis, anglis). Radiofarmacinių preparatų yra gana daug, tyrimui vienas iš jų pasirenkamas pagal tai, kokį ir kurioje organizmo vietoje esantį patologinį procesą norime vertinti. Cirkuliuodama kraujyje radiofarmacinė medţiaga pasiekia tiriamąjį organą ir jame pasiskirsto priklausomai nuo biologinio proceso, kuriame dalyvauja, intensyvumo. Radionuklido skilimo metu išspinduliuojamos dalelės, kurios sąveikauja su kitomis dalelėmis. Šios sąveikos metu atsiradę du fotonai, kurių kiekvieno energija yra lygi 511 keV (0,511 MeV), sklinda priešingomis kryptimis. Detektoriai uţfiksuoja 511 keV fotonų porą, apdoroja duomenis ir gauna tomografinius radionuklidų pasiskirstymo vaizdus. Pagal radionuklidų susikaupimą organizme galima vertinti funkcinius vidaus organų pakitimus [16].
Vienas iš daţniausiai naudojamų klinikinėje praktikoje radiofarmacinių preparatų yra fluorodeoksigliukozė (18F-FDG). Onkologijoje PET tyrimas pagrįstas gebėjimu skirtingai vizualizuoti skirtingą susikaupusios 18F-FDG kiekį audiniuose [17]. Gliukozės apykaita naviko ląstelėse aktyvesnė nei sveikuose audiniuose, o 18F-FDG kaupiasi tose organizmo vietose, kur sunaudojama daugiau gliukozės. Šis reiškinys yra naudingas nustatant daugumos histologinių formų navikus ar jų metastazes [18]. 18F-FDG – fluoru ţymėtas gliukozės analogas – konkuruoja su gliukoze kuri yra mūsų organizmo energijos ir maisto šaltinis, dėl patekimo į ląstelę ir fosforilinimo, kurį atlieka fermentas heksokinazė. Fosforilinta 18F-FDG yra kuriam laikui įkalinama ląstelėje, nes nėra metabolizuojama toliau, ir išspinduliuoja pozitroną, kad pašalintų perteklinį teigiamą krūvį.
PET/KT tyrimas su 18F-FDG, tai gliukozės metabolizmo organizme ţemėlapis – matoma viskas kas vyksta jame, todėl matomi ir kiti procesai, tokie kaip uţdegimai ir kt. Dėl šios prieţasties 18F-FDG PET/KT rezultatai taip pat gali būti klaidingi: klaidingai teigiami arba klaidingai neigiami. Klaidingai teigiami rezultatai daţniausiai būna dėl 18F-FDG kaupimo infekcijos ar uţdegimo paveiktuose audiniuose. Aiškinama, kad granuliocitai ir mononuklearai naudoja gliukozę kaip energijos šaltinį tik per savo metabolinį spurtą, kuris yra aktyvuojamas tik infekcijos metu. Be to bakterijos taip pat kaupia 18F-FDG [19]. Klaidingai teigiamus rezultatus galima gauti pacientui sergant plaučių tuberkulioze (TBC), kas labai svarbu Lietuvoje, nes pagal ligotumą ir sergamumą TBC Lietuva išlieka pirmaujančia valstybe
16 Europoje. Šios ligos metu būna padidėjęs gliukozės metabolizmas dėl suaktyvėjusios makrofagų ir neutrofilų veiklos [20].
Pasitaiko ir klaidingai neigiamų rezultatų. Klaidingai neigiamą rezultatą galima gauti dėl labai smulkaus naviko, nes 18F-FDG-PET/KT skenuoja tik kas 4-6 mm. Naviko lokalizacija taip pat yra labai svarbi: jei navikas yra organe, kurio gliukozės metabolizmas yra ţemas, tai net ir labai maţas navikas bus pastebimas, kitą vertus jei navikas auga metaboliškai aktyvioje srityje (pvz.: galvos smegenys, kepenys) jo radimas gali būti problematiškas. Todėl yra sutarta nenaudoti šio tyrimo galimoms gerai diferencijuotoms smegenų metastazėms nustatyti, jei yra ţinomas pirminis navikas, nes smegenų ţievėje gliukozės metabolizmas yra labai aktyvus ir neesant patologinių darinių, dėl to tyrimo naudingumas tokioje situacijoje yra gerokai apribotas [3]. 18F-FDG iš organizmo yra išskiriamas su šlapimu, todėl genitouritarinės sistemos organuose naviko radimas taip pat gali būti sudėtingas. Kitas svarbus faktorius yra histologinis naviko tipas. Kai kurie navikai pasiţymi maţu arba lėtu gliukozės metabolizmu, todėl 18F-FDG kaupia minimaliai arba išvis nekaupia, pvz.: gerai diferencijuota prostatos karcinoma, inkstų karcinoma, bronchoalviaoliarinė karcinoma, karcinoidas ir kiti neuroendokrininiai navikai.
17
TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvinė pacientų, tirtų 2013-2015 m.m. LSMU KK dėl pirminio neţinomos lokalizacijos naviko, ambulatorinių asmens sveikatos prieţiūros kortelių analizė. Atsitiktinės atrankos metu buvo analizuojami pacientų, su neţinomos lokalizacijos pirminiu naviku, kuriems atliktas 18F-FDG-PET/KT tyrimas, duomenys. Buvo naudojamas protokolas, kurio pagalba buvo vertinta, kokios taktikos buvo laikomasi tyrinėjant pacientą su neţinomos lokalizacijos naviku bei kokią reikšmę turėjo 18F-FDG-PET/KT tyrimo duomenys nustatant pirminio naviko vietą. Į tyrimą įtraukti 43 pacientai; nagrinėta atlikti laboratoriniai, histologiniai ir radiologiniai tyrimai, įtraukiant kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso, 18F-FDG-PET/KT duomenis. Rizikos bei ţalos tiriamieji nepatyrė, nes pacientams buvo atliekami tik pagal jų tyrimo ir gydymo planą paskirti tyrimai, o jų duomenys buvo koduojami ir šiuo būdu tyrimo anonimiškumas bei konfidencialumas buvo garantuotas.
Iš visų tirtų asmenų 23 (53,5 proc.) buvo vyrai ir 20 (46,5 proc.) buvo moterys. Vyrų amţiaus vidurkis 62,91±10,492 metai, jauniausiam buvo 44, vyriausiam 87 metai. Moterų amţiaus vidurkis 59,70±12,942, jauniausiai buvo 30, vyriausiai 80 metų. Šiame darbe analizuotų vyrų ir moterų amţiaus vidurkis statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,261). Pacientų pasiskirstymas pagal amţių pateiktas 1 paveiksle. Bendras pacientų amţiaus vidurkis 61,42±11,664 m.
18 Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis IBM SPSS 23.0 statistiniu paketu. Kiekybiniai duomenys nurodyti absoliučiąja verte, procentais, vidurkio reikšme ir standartiniu nuokrypiu (V±SN). Kokybinių poţymių tarpusavio priklausomybei vertinti naudotas Chi – kvadrato (χ2) kriterijus, kiekybiniams dydţiams nepasiskirsčiusiems pagal normalųjį skirstinį taikytas neparametrinis Mann Whitney arba Kruskalo-Voliso kriterijus. Tikrinant statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas p < 0,05. Buvo braiţomos stulpelinės, skritulinės diagramos ir histogramos.
19
REZULTATAI
Šiame darbe analizuoti asmenys buvo tiriami siekiant diagnozuoti pirminio naviko vietą, kai jau buvo nustatyti ir histologiškai patvirtinti metastaziniai navikai, bet surinkus anamnezę, atlikus klinikinį tyrimą ir įvairius instrumentinius diagnostikos metodus derinant juos pagal situaciją, pirminis ţidinys vistiek išliko neţinomas.
9 (20,9 proc.) tiriamiesiems pirmoji biopsija buvo imta iš limfmazgio, 34 (79,1 proc.) - iš kitų organizmo vietų. Apskaičiuota kiek ir kokios histologinės formos navikų diagnozuota: 4 (44,4 proc.) iš limfmazgio imtų biopsijų išvada buvo adenokarcinoma, 5 (55,6 proc.) – blogai diferencijuota karcinoma. Iš kitų organizmo lokalizacijų imtų biopsijų atsakymai: 9 (26,5 proc.) – plokščialąstelinė karcinoma, 11 (32,4 proc.) – adenokarcinoma, 4 (11,8 proc.) – blogai diferencijuota karcinoma, 10 (29,4 proc.) – nustatyta kitos histologinės formos navikai. Šie rezultatai atsispindi 2 paveiksle.
Pav. 2. Histologinių tyrimų išvada
Vertinta ar yra ryšys tarp organizmo vietos, iš kurios buvo imta biopsija, ir gautos histologinės išvados. Pastebėta, kad statistiškai reikšmingai daţniau buvo nustatoma plokščialąstelinė karcinoma ir kitos histologinės formos navikai biopsijose, kurios buvo imtos ne iš limfmazgių (p = 0,008).
20 Tyrinėta ar yra sąsaja tarp biopsijos ėmimo vietos ir gautų rezultatų diferenciacijos laipsnio. Duomenys pateikti 2 ir 3 lentelėje.
2 lentelė. Histologinio tyrimo atsakymuose gauti diferenciacijos laipsniai
Histologinio tyrimo išvada: diferenciacijos laipsnis Viso 1 2 3 Biopsijos vieta Limfmazgis 1 11,1 proc. 2 22,2 proc. 6 66,7 proc. 9 100 proc. Kita lokalizacija 4 11,8 proc. 15 44,1 proc. 15 44,1 proc. 34 100 proc. Viso 5 11,6 proc. 17 39,5 proc. 21 48,8 proc. 43 100 proc.
3 lentelė. Korealiacija tarp vietos iš kurios buvo imta biopsija ir gautų rezultatų diferenciacijos laipsnio.
Value df Asymp. Sig.
(2-sided) Pearson Chi-Square Likelihood Ratio Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 1.606 1.674 .0803 43 2 2 1 .448 .433 .370
Diferenciacijos laipsnis patikimai reikšmingai nesiskyrė priklausomai nuo to iš kurios vietos buvo imta biopsija (p=0,448).
Ultragarsinis tyrimas atliktas 37 (86 proc.) pacientams, neatliktas – 6 (14 proc.). Viršutinio pilvo aukšto echoskopija atlikta 31 (72,1 proc.) pacientų, iš kurių 13 (30,2 proc.) jokia patologija buvo nenustatyta, 4 (9,3 proc.) pacientams rastas patologinis limfmazgis, 6 (14,0 proc.) – metastazė, 8 (18,6 proc.) nustatyta kita patologija. 2 (4,7 proc.) pacientams buvo atliktas kaklo, įskaitant ir skydliaukės, UG: 1 (2,3 proc.) patologijos rasta nebuvo, o kitoje (2,3 proc.) nustatytas patologinis limfmazgis. Atliktos 4 (9,3 proc.) kitų lokalizacijų echoskopijos; 1 (2,3 proc.) – be patologijos, 1 (2,3 proc.) – patologinis limfmazgis, 2 (4,7 proc.) nustatyta kita patologija.
21 Kompiuterinė galvos ir kaklo tomografija buvo atlikta 15 (34,9 proc.), neatlikta 28 (65,1 proc.) pacientams. Iš jų 3 (7 proc.) jokių pakitimų rasta nebuvo, 3 (7 proc.) nustatytas patologinis limfmazgis, 4 (9,3 proc.) – metastatazės, 3 (7 proc.) – įtartinas ţidinys, kuris galimai gali būti pirminis navikas. 2 (4,7 proc.) pacientams nustatyta kita patogija.
Krūtinės KT buvo atlikta 41 (95,3 proc.), neatlikta 2 (4,7 proc.) pacientams. Iš jų pakitimų nerasta 6 (14 proc.), patologiniai limfmazgiai nustatyti 14 (32,6 proc.), metastazės - 12 (27,9 proc.). 7 (16,3 proc.) pacientams rastas galimas pirminis navikas, 2 (4,7 proc.) – kita patologija.
Pilvo KT atlikta 28 (65,1 proc.), neatlikta 15 (34,9 proc.) pacientams. 8 (18,6 proc.) pacientams pakitimų šio tyrimo metu rasta nebuvo, 8 (18,6 proc.) pastebėtas patologinis limfmazgis, 6 (14,0 proc.) – metastazė. 3 (7 proc.) nustatyta galimai pirminis navikas, 3 (7 proc.) – kita patologija.
Dubens KT atlikta 19 (44,2 proc.), neatlikta 24 (55,8 proc.) pacientams. Pakitimų nerasta 7 (16,3 proc.) pacientams. Patologinis limfmazgis nustatytas 4 (9,3 proc.), o metastazė 5 (11,6 proc.) pacientams. Galimas pirminis navikas nustatytas 1 (2,3 proc.) pacientų, kita patologija – 2 (4,7 proc.).
Kompiuterinių tomografijų rezultatų pasiskirstymas pateikiamas 3 paveiksle.
22 Pagal tarptautines rekomendacijas, pacientui su neţinomos pirminės lokalizacijos naviku yra būtina atlikti krūtinės, pilvo ir dubens kompiuterines tomografijas. Iš grafiko matome, kad tyrinėtiems pacientams, akivaizdţiai rečiau daromos pilvo ir dubens KT, nei kad yra rekomenduojama.
Magnetinio rezonanso tyrimas atliktas 14 (32,6 proc.), neatliktas 29 (67,4 proc.) pacientams. Atliktuose tyrimuose 4 (9,3 proc) pacientams rastas patologinis limfmazgis, 4 (9,3 proc.) metastazė, 6 (14 proc.) nustatyta kita patologija. MRT metu rasti pakitimai matomi 4 paveiksle.
Tirinėti onkologiniai markeriai: PSA, Ca 19-9, CEA, Ca 125, Ca 27,29. PSA atlikta 8 (18,6 proc.) pacientams: 4 (9,3 proc.) buvo rastas padidėjęs ţymuo, 4 (9,3 proc.) – normos ribose. 35 (81,4 proc.) pacientų PSA onkologinis markeris tirtas nebuvo. Ca 9-19 tirta 7 (16,3 proc.) pacientams: 3 (7 proc) rastas padidėjęs ţymuo, 4 (9,3 proc.) – norma. 36 (83,7 proc) šis ţymuo tirtas nebuvo. CEA tirta 9 (20,9 proc) pacientų: 4 (20,9 proc.) rastas padidėjęs CEA kiekis, 5 (11,6 proc.) – normalus. 34 (79,1 proc.) pacientų CEA ţymuo tirtas nebuvo. Ca 125 tirta 3 (7 proc.) pacientams. Visiems buvo rasta padidėjęs. 40 (93 proc.) CEA onkologinis markeris tirtas nebuvo. Ca 27.29 tirta 2 (4,7 proc.), netirta 41 (95,3 proc.) pacientų. Abiems pacientams rastas padidėjęs šis onkologinis markeris. Onkologinių markerių atlikimo daţnis ir jų rezultatai pateikiami 4 lentelėje.
23
4 lentelė. Onkologinių markerių atlikimo dažnis ir jų rezultatai
Onkologinis markeris
Neatlikta Norma Padidėjęs
PSA 81,4 proc. 9,3 proc. 9,3 proc.
Ca 19-9 83,7 proc. 9,3 proc. 7 proc.
Ca 125 93 proc. 0 proc. 7 proc.
Ca 27.29 95,3 proc. 0 proc. 4,7 proc.
CEA 79,1 proc. 11,6 proc. 9,3 proc.
Atlikus 18F-FDG PET/KT tyrimą, 20 (46,5 proc.) pacientų nustatyta metastazės parenchiminiuose organuose, 13 (30,2 proc.) rasta metastazės kauluose, 33 (76,7 proc.) – patologiniai limfmazgiai. 18F-FDG PET/KT tyrimas 29 (67,4 proc.) pacientams pasiūlė kur galėtų būti pirminio naviko vieta. Grafiškai pavaizduoti 18-FDG-PET/KT rezultatai matomi 5 paveiksle.
24 Kaip jau minėta, 18-FDG-PET/KT pirminio naviko lokalizaciją įtarė 29 (67,4 proc.) pacientams, 14 (32,6 proc.) pacientų – neįtarė. Galutinę diagnozę patvirtinantis histologinis tyrimas atliktas 19 (44,2 proc.) pacientų. Lyginant su 18-FDG-PET/KT rezultatais: 13 (30,2 proc.) pacientų 18-FDG-PET/KT tyrimas pasiūlė tikrojo pirminio naviko vietą, 4 (9,3 proc.) buvo klaidingai teigiamas, 2 (4,7 proc.) – klaidingai neigiamas. 24 (55,8 proc.) pacientų histologinis tyrimas pakartotinai po 18-FDG-PET/KT tyrimo atliktas nebuvo; 12 (27,9 proc.) iš jų 18-F-FDG-PET/KT tyrimas siūlė galimo pirminio naviko lokalizaciją. Šie duomenys atsispindi 7 paveiksle. 18-FDG-PET/KT klaidingai teigiamų rezultatų lokalizacijos: 2 (50 proc.) – plaučiai, 1 (25 proc.) skrandis, 1 (25 proc.) – storoji ţarna. Klaidingai neigiamų rezultatų lokalizacijos: 1 (50proc.) – krūtis, 1 (50 proc.) – kepenys.
Pav. 6. 18-F-FDG- PET/KT tyrimo rezultatai.
25
Pav. 7. Histologiniu tyrimu patvirtintas pirminis navikas
10 (66,7 proc.) pacientų histologiniu tyrimu nustatyta adenokarcinoma, 2 (13,3 proc.) – blogai diferencijuota karcinoma, 1 (6,7 proc.) – plokščialąstelinė karcinoma, 2 (13,3 proc.) – kitos histologinės formos navikai. Duomenys pateikti 8 paveiksle.
Nagrinėta ar yra ryšys tarp lyties ir nustatomo naviko histologinės formos. Korealicija tarp lyties ir naviko histologinės formos pateikta 5 lentelėje.
5 lentelė. Korealiacija tarp lyties ir naviko histologinės formos
Value df Asymp. Sig.
(2-sided) Pearson Chi-Square Likelihood Ratio Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 2.083 2.428 .897 15 3 3 1 .555 .488 .343
Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lyties ir nustatomų histologinių formų nerasta (p = 0,555). Kiek ir kokios histologinės formos navikų diagnozuota atskirai lyčiai pateikta 9 paveiksle.
26
Pav. 8. Histologinė patvirtinto naviko forma
27 Histologiškai patvirtinti 7 (46,7 proc.) plaučių, 3 (20 proc.) kepenų ar tulţies pūslės, 2 (13,3 proc.) kasos, 1 (6,7 proc.) skrandţio, 1 (6,7 proc.) krūties, 1 (6,7 proc.) skydliaukės pirminiai navikai. Duomenys pavaizduoti 10 paveiksle.
28
REZULTATŲ APTARIMAS
Nepaisant naujausių molekulinės biologijos ţiniomis paremtų metodų ir vaizdinių technologinių laimėjimų, pacientų, kuriems nėra nustatytas pirminis naviko ţidinys, tolesnė diagnostika ir gydymas išlieka didţiulė problema [7]. Yra dvi daţniausios prieţastys dėl kurių gali būti nerandamas pirminis navikas: jis gali būti per smulkus, kad tokie radiologiniai tyrimai kaip kompiuterinė tomografija ar magnetinis rezonansas galėtų jį uţfiksuoti arba pirminis navikas metastazavęs gali išnykti dėl kraujotakos nepakankamumo, kuris sąlygoja navikinių ląstelių apoptozę [21]. Jautrumas gydymui yra nedidelis ir pacientų, su neţinomos lokalizacijos pirminiu naviku, išgyvenamumas netgi gaunant gydymą nesiekia 1 metų (daţniausiai 6-10 mėnesiai) [1]. Šio trumpo išgyvenamumo prailginimas ir pacientų simptomų palengvinimas, taip pagerinant likusio gyvenimo kokybę yra pagrindinis realistiškas suteikiamo gydymo tikslas [12]. Siekiant kuo efektyviau išpildyti šį tikslą, reikalingas tyrimas, kuris padėtų kuo greičiau nustatyti pirminio naviko vietą [9].
Literatūros duomenimis pacientų sergančių neţinomos lokalizacijos pirminiu naviku amţiaus vidurkis 48-64 m., daţniau serga vyrai [5]. Šio tyrimo metu buvo analizuoti 43 pacientai: 23 vyrai ir 20 moterų, jų amţiaus vidurkis 61,42±11,664 m.
Šie pacientai nuodugniai ištiriami: surenkama detali ligos ir gyvenimo anamnezė, atliekamas pilnas objektyvus fizinis ištyrimas, atliekama daug įvairių tyrimų įtraukiant laboratorinius (bendras kraujo tyrimas, biocheminiai kraujo tyrimai, šlapimo tyrimai, onkologiniai markeriai ir kt.), instrumentinius tyrimus, radiologinius tyrimus (rentgeno tyrimai, kompiuterinės tomografijos, magnetinio rezonanso tyrimai, scintigrafijos ir kiti tyrimai atsiţvelgiant į situaciją), siekiant nustatyti pirminio naviko lokalizaciją, tačiau šiai išlikus neaiškiai pacientas siunčiamas 18F-FDG-PET/KT tyrimui [9]. 6 lentelėje pateikiama rekomenduojami tyrimai, kurie turėtų būti atlikti įtariant pirminį naviką, kurio pirminio ţidinio vieta yra neaiški.
29
6 lentelė. Rekomenduojami tyrimai įtariant naviką, kurio pirminis židinys nenustatytas [1]
Šiame tyrime analizuoti pacientai ne visi gavo visiškai pilną įmanomą ištyrimą. Visiems be išimties atliktas bendras kraujo tyrimas, biocheminiai kraujo tyrimai, šlapimo tyrimas, bet gana retai atliekami onkologiniai markeriai: PSA atliktas tik 18,6 proc. pacientų, Ca 19-9 – 16,3 proc., CEA – 18,9 proc., Ca125 – 7 proc., Ca27,29 – 4,7 proc. pacientų. Kompiuterinės tomografijos atliekamos daugiau atsiţvelgiant į paciento nusiskundimus ir įtarimą sukėlusias vietas objektyvaus ištyrimo ar kitų atliktų tyrimų metu, nei vadovaujantis rekomendacijomis, pagal kurias kiekvienam pacientui su neţinomos pirminės lokalizacijos naviku, minimalaus ištyrimo metu turėtų būti atliekama krūtinės, pilvo ir dubens KT. Šios retrospektyvios analizės metu nustatyta, kad krūtinės KT atlikta 95,3 proc., pilvo – 65,1 proc., o dubens – vos 44,2 proc. pacientų. Magnetinio rezonanso tomografija atlikta tik 32,6 proc. pacientų. Pastebėta, kad jei yra atliekamas MRT tyrimas, tai KT tyrimų atliekama maţiau ir atvirkščiai, jei atliekama dviejų ar trijų lokalizacijų KT, MRT – neatliekama. Šiuos pacientus konsultuoja daug skirtingų specialistų: 46,5 proc. konsultuota pulmonologo, 30 proc. – gastroenterologo, 27,9 proc. – urologo, 23,5 proc. – ginekologo.
Remiantis Thomas C. Kwee ir Robert M. Kwee 2009m. publikuota metaanalize, 18F-FDG PET/KT tyrimu galima diagnozuoti pirminį naviką 22-73 proc. pacientų, (vidutiniškai – 37 proc.). Daţniausiai tai būna plaučių (33 proc.), gerklų (16 proc.), kasos (4,9 proc.), krūtų (4,3 proc.), hepatobiliarinio trakto (3,7 proc.) navikai. Rečiau pasitaiko nosiaryklės (0,6 proc.), prostatos (0,6 proc.), balso klosčių (0,6 proc.) navikai [5].
30 Šiuo retrospektyviniu tyrimu nustatyta, kad 18-FDG-PET/KT pirminio naviko vietą pasiūlė 67,4 proc. pacientų. Histologinė verifikacija buvo atlikta tik 58,6 proc. iš jų, likusiems pacientams pirminis navikas buvo nebeieškomas ir buvo skirtas paliatyvus gydymas. Iš visų 43 tyrinėtų pacientų, 30,2 proc. pacientų diagnozuotas pirminis navikas, kuris buvo pasiūlytas 18-FDG-PET/KT tyrimo ir patvirtintas histologiniu ištyrimu. Daugiausia nustatyta plaučių ir kepenų ar tulţies pūslės pirminių navikų: 7 pacientams patvirtintas plaučių, 3 – kepenų ar tulţies pūslės navikas, 2 – kasos navikai.
Remiantis literatūros šaltiniais, daţniausios klaidingai teigiamų 18F-FDG-PET/KT tyrimo radinio vietos yra šios: plaučiai (15 proc.), gerklos (15 proc.), pilvas (5 proc.), krūtys (2,5 proc.). Klaidingai neigiami rezultatai gali būti dėl pernelyg maţo naviko dydţio, ar jo sunykimo metastazavus. Taip pat klaidingai neigiamus rezultatus gali duoti navikas, esantis metaboliškai aktyvioje organizmo vietoje, pvz.: galvos smegenyse – dėl didelio gliukozės metabolizmo ir įprastomis sąlygomis, navikas gali likti nepastebėtas.
Šiame retrospektyviniame darbe nustatyta šios klaidingai teigiamų rezultatų vietos: 2 (50 proc.) – plaučiai, 1 (25 proc.) skrandis, 1 (25 proc.) – storoji ţarna. Klaidingai neigiamų rezultatų lokalizacijos: 1 (50 proc.) – krūtis, 1 (50 proc.) – kepenys.
41,4 proc. tyrinėtų pacientų histologinis tyrimas po atlikto 18-F-FDG-PET/KT tyrimo atliekamas nebuvo, tad pirminio naviko vieta išliko neaiški. Šiems pacientams buvo skiriamas paliatyvus gydymas, norint pagerinti pacientui likusio gyvenimo kokybę.
31
IŠVADOS
1. LSMUL KK nėra pilnai laikomasi tarptautinių pirminio neţinomos lokalizacijos naviko paieškos rekomendacijų. Galimai dėl finansinių prieţasčių, stengiamasi naviką diagnozuoti atliekant paprastesnius tyrimus, atsiţvelgiant į konkrečius paciento nusiskundimus ir įtartinas lokalizacijas pagal jau atliktų tyrimų rezultatus.
2. 18-FDG-PET/KT tyrimo metu pavyko identifikuoti ir tuo remiantis histologiškai patvirtinti 15 pirminių neţinomos lokalizacijos navikų: 7 (46,7 proc.) plaučių, 3 (20 proc.) kepenų ar tulţies pūslės, 2 (13,3 proc.) kasos, 1 (6,7 proc.) skrandţio, 1 (6,7 proc.) krūties, 1 (6,7 proc.) skydliaukės pirminius navikus.
3. Nustatėme, kad 18F-FDG-PET/KT tyrimu pirminį naviką pavyko identifikuoti trečdaliui analizuotų pacientų.
32
REKOMENDACIJOS
Net 55,8 proc. pacientų, atlikus 18-F-FDG-PET/KT tyrimą, toliau histologiškai tyrinėti nebuvo. Dėl to yra sunku vertinti 18F-FDG-PET/KT reikšmę. Norint išsiaiškinti tikslią 18F-FDG-PET/KT reikšmę diagnozuojant neţinomos lokalizacijos pirminius navikus, reikėtų atlikti prospektyvinį tyrimą, kurio metu, būtų visais atvejais atliekama histologinė verifikacija po 18F-FDG-PET/KT atlikimo.
33
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Fizazi K, Greco F, Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 22, 2011;6:64-68.
2. Hemminki K, Riihim€aki M, Sundquist K, Hemminki A. Site-specific survival rates for cancer of unknown primary according to location of metastases. International Journal of Cancer. 2012;133:182-189.
3. Fletcher J, Djulbegovic B, Soares P, Siegel B, Lowe V, Lyman G, et al. Recommendations on the Use of 18F-FDG PET in Oncology. The journal of nuclear medicine. 2008;49:481-482.
4. Kwee Th, Basu S, Cheng G. FDG PET/CT in carcinoma of unknown primary. Eur J nucl Med Mol Imaging 2010;37:635-644.
5. Kwee Th, Kwee R. Combined FDG-PET/CT for the detection of unknown primary tumors: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2009;19:731–744.
6. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP). Critical Reviews in Oncology/Hematology 2009;69:271–278.
7. Lachej-Mikerovienė N, Steponavičienė L, Didţiapetrienė J, Aleknavičius E. Navikai, kurių pirminis ţidinys nenustatytas. Medicinos terorija ir praktika. 2011;2:232-238.
8. Karapolat I, Kumanlıoğlu K. Impact of FDG-PET/CT for the Detection of Unknown Primary Tumours in Patients with Cervical Lymph Node Metastases. Molecular Imaging and Radionuclide Therapy 2012;21:63-68.
9. Moller A, Loft A, Berthelsen A. K, Pedersen K, Graff J, Christennsen Ch, et al. A prospective Comparison of 1-FDG-PET/CT and CT as Diagnostic Tools to Identify the Primary Tumor Site in Patients with Extracervical Carcinoma of Unknown Primary Site. The Oncologist 2012;17:1146– 1154.
10. Osman K, Coskun U, Unlu M, Ozgur A, Zengin N, et al. Whole Body 18F-FDG PET/CT Imaging in the Detection of Primary Tumours in Patients with a Metastatic Carcinoma of Unknown Origin. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2008;9:683-685.
11. Pavlidis N, Briasoulisa E, Hainsworthb J, Grecob A. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. European Journal of Cancer. 2003;39:1990–2005.
12. Varadhachary G, Raber M. Cancer of Unknown Primary Site. The New England Journal of Medicine. 2014;371;8:757-761.
13. Rohren E, Turkington T, Coleman R. Clinical Applications of PET in Oncology. Radiology 2004;vol231;2305–332.
34 14. Judith Tintinalli ’ J. Stapczynski ’ O. John Ma ’ David Cline ’ Rita Cydulka„ Garth Meckler. Tintinalli“s Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide ’ Seventh Edition.
15. Janionytė J, Basevičienė I, Atstupėnaitė V. Kontrastinės medţiagos, vartojamos magnetinio rezonanso tomografijai. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas 2010, tomas XIV; 2010;1:48-49.
16. Boellaard B, Delgado-Bolton R, Oyen W, Giammarile F, Tatsch K, Eschner W, et al. FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015;42:328–354.
17. Vansteenkiste J, Stroobants S. PET Scan in Lung Cancer: Current Recommendations and Innovation. Journal of Thoracic Oncology. Vol 1, 2006;1:71-72.
18. Beyer T, Townsend D, Brun T, Kinahan P, Charron M, Roddy R, et al. A Combined PET/CT Scanner for Clinical Oncology. The Journal of Nuclear Medicine. 2000;41:1369-1379.
19. Pentheroudakis G, Evangelos B, Pavlidis N. Cancer of Unknown Primary Site: Missing Primary or Missing Biology? The Oncologist. 2007;12:418-425.
20. Čaplinskas S, Tamkevičiūtė J, Miškinis K, Davidavičienė E. Lietuvos tuberkuliozės epidemiologinių rodiklių analizė ir jų palyginimas su Europos sąjungos šalių analogiškais duomenimis. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas, 2014;9:613-615.
21. Kaya O, Coskun U, Unlu M et al. Whole Body 18F-FDG PET/CT Imaging in the Detection of Primary Tumours in Patients with a Metastatic Carcinoma of Unknown Origin. Asian Pacific Journal of Cancer Prevencion, 2008;9:683-686.
