S. Bonfadini
1, U. Valentini
1, I. Bestetti
2, O. Rodeschini
21Unità Operativa di Diabetologia, Spedali Civili Brescia, Brescia; 2Laboratorio di Citogenetica Medica e Genetica Molecolare, Istituto Auxologico Italiano di Milano, Milano Corrispondenza: dott.ssa Silvia Bonfadini,
Unità Operativa di Diabetologia, Spedali Civili Brescia, piazza Spedali Civili 1, 25100 Brescia
e-mail: [email protected] G It Diabetol Metab 2015;35:264-266 Pervenuto in Redazione il 12-10-2015 Accettato per la pubblicazione il 13-10-2015
Caso clinico
Diabete autoimmune e aniridia congenita: un caso clinico
di una nuova associazione?
Storia clinica
R.S., studente universitario di 22 anni giunto alla nostra osser- vazione per riscontro occasionale di lievi iperglicemie basali. Fa- miliarità negativa per patologia diabetica o altra endocrinopatia;
segnalata familiarità per neoplasia mammaria (nonna materna).
Anamnesi fisiologica nella norma con riferito regolare sviluppo psicofisico a eccezione di un lieve ritardo nella comparsa della dentizione permanente; non eseguita alcuna terapia odontoia- trica. Riferita alimentazione regolare con attività fisica moderata.
Non tabagismo né assunzione di alcolici. Dall’età di 2 anni diagnosi di aniridia congenita isolata condizionante importante riduzione del visus; da sempre in regolare follow-up oculistico.
Non sono segnalati altri casi di aniridia in famiglia. In terapia do- miciliare con colliri e gel lacrimali; non riferite allergie a farmaci.
Giunto alla nostra osservazione per primo occasionale ri- scontro in corso di accertamenti ematochimici di iperglicemie a digiuno confermati in diversi controlli. Non associata alcuna sintomatologia clinica.
Esame obiettivo
All’esame obiettivo soggetto in normopeso (peso 60 kg, al- tezza 160 cm, BMI 23,4 kg/m2); pressione arteriosa 110/70 mmHg. Obiettività cardiopolmonare nella norma; addome piano, trattabile, non dolente alla palpazione superficiale e profonda con assenza di organomegalia. Non edemi declivi.
Non apparenti alterazioni dismorfiche al volto; lieve iperemia congiuntivale con riduzione del visus. Tiroide non apprezza- bile. Esame obiettivo neurologico nella norma.
Ipotesi diagnostica
Abbiamo voluto indagare l’eventuale esistenza di una correla- zione fra il quadro clinico di aniridia congenita e quello di dia- G It Diabetol Metab 2015;35:264-266
bete autoimmune a rapida progressione, descrivendo il per- corso diagnostico adottato. L’aniridia è una rara patologia ge- netica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata dalla mutazione del gene PAX 6. Collocato sul braccio corto del cromosoma 11, PAX 6 ha un ruolo chiave nel differenzia- mento cellulare e nella morfogenesi dell’occhio, del bulbo ol- fattivo, del tubo neurale e del cervello, nonché di altri organi come il pancreas e l’intestino(1,2). Le mutazioni di PAX 6 a oggi identificate sono raccolte in un database disponibile all’indi- rizzo http://lsdb.hgu.mrc.ac.uk/home.php/select_db=PAX6.
In letteratura sono descritti pochi casi di aniridia congenita e dia- bete associati a mutazione del gene PAX6, suggerendo che le due patologie potrebbero avere un meccanismo regolatore co-
mune(3,4). Le alterazioni del metabolismo glucidico descritte ri-
guardano forme di diabete di tipo 2 in soggetti in età adulta o quadri di alterata glicemia a digiuno; è descritto un solo paziente con aniridia e diabete esordito in età giovanile, con tuttavia do- saggio negativo degli anticorpi antidecarbossilasi dell’acido glu- tammico (Ab anti-GAD)(5). Non sono a oggi descritti casi di pazienti con diabete autoimmune e aniridia genetica.
Esami di laboratorio e strumentali
All’ingresso in reparto il paziente presentava valori di glicemie basali eseguiti negli ultimi 6-8 mesi diagnostici per diabete.
Per la corretta tipizzazione e l’inquadramento diagnostico e terapeutico sono stati richiesti:
– esami ematochimici: diabete in buon controllo (emoglo- bina glicata [HbA1c] 52 mmol/mol); nella norma funziona- lità renale e microalbuminuria, profilo lipidico, quadro elettrolitico e funzionalità tiroidea;
– esami di autoimmunità: elevato titolo di anticorpi Ab anti- GAD (7500 UA con vn < 5 UA) e positività per anticorpi antitireoperossidasi (Ab anti-TPO 90 UI/ml con vn < 25 UI/ml); negativi gli anticorpi antitransglutaminasi IgA e an- ticorpi antitireoglobulina;
– ecografia addominale: nella norma, in particolare non si sono evidenziate lesioni epatiche e/o pancreatiche;
– visita cardiologica: nella norma;
– fondo oculare: assenza di retinopatia diabetica.
Per la valutazione delle glicemie è stato impostato un auto- controllo domiciliare intensivo ed eseguito un monitoraggio glicemico in continuo con holter retrospettivo Ipro2.
Per la valutazione dell’assetto genetico, previo ottenimento e re- gistrazione del consenso informato, abbiamo eseguito sul pro- bando e sui due genitori (paziente figlio unico) le seguenti indagini:
– analisi del cariotipo;
– analisi del DNA mediante ibridazione genomica compa- rativa su microarray (Array-CGH), tecnica per l’identifica- zione di anomalie cromosomiche di tipo numerico o variazioni del numero di copie (copy number variation, CNV) del contenuto di piccole porzioni cromosomiche, come duplicazioni/amplificazioni o delezioni;
– analisi dell’RNA e ulteriori analisi genetiche fra cui studio del gene PAX 6 (ancora in corso).
I cariotipi analizzati sono risultati tutti nella norma.
L’analisi con Array-CGH ha mostrato sia in R.S. sia nella madre 3 CNV rare, due a oggi apparentemente ininfluenti dal punto di vista clinico (nello specifico una duplicazione di una regione del DNA posta sul cromosoma 10 e una delezione sul cromosoma X). La terza delezione posta sul cromosoma 9, è collocata a circa 500 Kb a valle del gene GLIS3; tale CNV potrebbe interferire e alterare l’espressione genica e l’attività del gene GLIS3. La presenza delle medesime CNV anche nel DNA materno, ha richiesto un approfondimento clinico e dia- gnostico ulteriore sulla madre. Donna di 52 anni, ipertesa e dis- lipidemica in terapia con sartano e statina. L’esame obiettivo è risultato nella norma, così come gli approfondimenti stru- mentali (ecografia addome completo), bioumorali (esami ge- nerali, funzione tiroidea, glicemia basale, glicata e curva da carico con OGTT) e autoimmuni (Ab anti-GAD, Ab anti-TPO).
Diagnosi e diagnosi differenziale
Diabete giovanile con marcata autoimmunità a rapida evolu- zione e instabilità metabolica in paziente con storia di aniridia congenita. Al momento sono state individuate nel DNA di R.S.
e della madre tre CNV, fra le quali una delezione posta sul cromosoma 9 in una regione prossima al gene GLIS3. Sono attualmente in corso ulteriori analisi genetiche per la valuta- zione di eventuale associazione con mutazione del gene PAX6 o di regioni regolatorie che controllano espressione di PAX6.
Terapia
Impostata inizialmente terapia con insulino-sensibilizzante, dapprima con sola metformina (ridotta progressivamente e poi sospesa per intolleranza gastrointestinale) e poi con glip- tina. Dopo 6 mesi si è assistito a un rapido e progressivo peg- gioramento del controllo glicemico (HbA1c64 mmol/mol) con quadro di iperglicemie sia basali sia postprandiali, confermate anche al monitoraggio glicemico in continuo. Si è reso ne- cessario dapprima l’inizio di analogo insulinico rapido ai pasti e successivo passaggio a schema insulinico completo basal bolus. L’utilizzo del conteggio dei carboidrati, dell’autocon- trollo intensivo e degli algoritmi di correzione ha permesso un graduale e progressivo miglioramento del controllo glicemico (HbA1c53 mmol/mol) sebbene sempre caratterizzato da in- stabilità glicemica. È attualmente in corso valutazione per pas- saggio a terapia insulinica mediante CSII.
Discussione
L’aniridia è una rara patologia oculare caratterizzata da ipo- plasia dell’iride di grado variabile, condizionante nistagmo, fotofobia, ambliopia e riduzione dell’acuità visiva. Nel 70% dei casi l’aniridia si trasmette con modalità di tipo autosomico do- minante; circa il 30% dei casi è invece sporadico, come nel nostro caso clinico(1). Dal punto di vista genetico l’aniridia è caratterizzata da mutazioni a carico del gene PAX6, che Diabete autoimmune e aniridia congenita: un caso clinico di una nuova associazione? 265
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appare anche coinvolto a livello pancreatico nella formazione delle cellule alfa, nell’organizzazione in isole delle cellule en- docrine e nella determinazione del normale numero delle cel- lule beta. Studi sperimentali su modelli animali e osservazionali sull’uomo dimostrano che PAX6 ha anche una funzione nel processamento della proinsulina e nella regolazione del me- tabolismo glucidico(6,7).
In letteratura sono descritti alcuni casi di correlazione fra aniri- dia genetica e diabete, studiati per lo più all’interno di pedigree di famiglie con aniridia congenita e con diabete di tipo 2/al-
terata glicemia a digiuno. Le vie genetiche implicate nel mec- canismo patogenetico del diabete autoimmune sono numerose e assai complesse. GLIS3 è stato identificato come un gene a rischio per il diabete di tipo 1 e 2 e ha un ruolo nello sviluppo del pancreas endocrino, nel mantenimento delle cellule beta e nella regolazione dell’insulina. Non sono tuttavia descritti in lettera- tura casi di aniridia correlati a mutazione del gene GLIS3.
Il completamento delle analisi genetiche in corso potrebbe identificare quali alterazioni a carico del gene PAX6 o di altri geni regolatori potrebbero essere coinvolte nell’associazione fra aniridia congenita e diabete, in particolare in questo caso di associazione mai a oggi descritta in letteratura con forma di diabete con autoimmunità positiva, con andamento clinico di rapida progressione e instabilità.
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Flow-chart diagnostico-terapeutica
Aniridia congenita in paziente con diabete autoim- mune
Esame obiettivo
Obiettività cardiopolmonare e addominale ne- gativa
Iperemia congiuntivale con riduzione visus Anamnesi
Aniridia congenita sporadica e diabete au- toimmune di primo riscontro
Familiarità negativa per aniridia e diabete
Esami strumentali
Esame DNA con studio cariotipo e mediante Array-CGH, studio RNA e test genetici di se- condo livello, studio gene PAX6 (in corso) OGTT e dosaggio Ab anti-GAD; Holter gli- cemico per monitoraggio in continuo delle glicemie
Terapia Terapia insulinica (in attesa di CSII) Gel e colliri oculari
Follow-up Clinico e strumentale Counseling genetico Ipotesi
diagnostica
Correlazione genetica fra aniridia congenita e diabete autoimmune (gene PAX6 o altri geni)
