Sindrome dell Intestino Irritabile Post-infettivo

Sindrome dell’Intestino Irritabile Post-infettivo

F. Pallotti, E. Fogacci, C. Frisoni, M. Serra, L. Bellacosa, G. Carini, C. Cremon, R. De Giorgio, V. Stanghellini, R. Corinaldesi, G. Barbara

Dipartimento di Medicina Clinica, Università di Bologna, Italia

Rassegna

Corrispondenza: Dr. Giovanni Barbara. Dipartimento di Medicina Clinica, Padiglione N. 5, Policlinico S. Orsola-Malpighi. Via Massarenti, 9, 40138, Bologna, Italia. Tel.: +39.051.6364.103; Fax: +39.051.345.864. E-mail: giovanni.barbara@unibo.it

Introduzione

Le infezioni acute del tratto gastrointestinale costitui- scono un noto e importante fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell’intestino irritabile (IBS), uno dei più comuni disturbi funzionali dall’apparato gastroenterico.

Sebbene la maggior parte delle gastroenteriti acute si ri- solva completamente in pochi giorni, in una percentuale signifi cativa di soggetti si possono sviluppare sintomi persistenti a carico dell’apparato digerente, il cosiddetto IBS post-infettivo (IBS-PI). Attualmente la prevalenza dell’IBS-PI è stimata tra il 6% e il 17% del totale dei pa- zienti affetti da IBS. Numerosi fattori di rischio sono stati associati allo sviluppo del IBS-PI, tra i quali la virulenza

Riassunto

Le infezioni acute del tratto gastrointestinale rappresentano un importante fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome dell’inte- stino irritabile (IBS), uno dei più comuni disturbi funzionali del tratto gastroenterico. I dati riguardanti la prevalenza e l’incidenza dell’IBS post-infettivo (IBS-PI) nella popolazione generale sono ancora oggi poco conosciuti. Sono stati identifi cati diversi fattori di rischio per lo sviluppo dell’IBS post-infettivo, tra cui la virulenza dell’agente pato- geno, la giovane età, il sesso femminile, la durata dell’evento infettivo e la presenza di disturbi psicologici. Recenti studi hanno dimostrato l’esistenza di un’infi ammazione di basso grado della mucosa colica in un sottogruppo di pazienti con IBS e che un’alterazione della microfl ora intestinale potrebbe essere implicata nella patogenesi dell’IBS-PI, anche se sono necessari ulteriori conferme. L’uso di probiotici o di antibiotici non assorbibili durante l’evento infettivo acuto può svolgere un ruolo preventivo. In ogni caso, la scoperta che un evento infettivo acuto possa predisporre allo sviluppo dell’IBS non ha sostanzialmente modifi cato la gestione terapeutica di questo sottogruppo di pazienti rispetto alle forme di IBS non infettivo. Ulteriori studi sono necessari per identifi care nuovi approcci terapeutici specifi ci. Clin Ter 2011;

162(2):157-161

Parole-chiave: gastroenterite infettiva, microfl ora intestinale, sindrome dell’intestino irritabile post-infettiva

Abstract

Post-infectious Irritable Bowel Syndrome

Acute infectious gastroenteritis is the strongest known risk factor for the development of irritable bowel syndrome (IBS), one of the most common functional gastrointestinal disorders. The knowledge about the incidence and prevalence of post-infectious IBS (PI-IBS) in the general population is still limited. Risk factors have been identifi ed in the development of PI-IBS. These include the virulence of the patho- gen, younger age, female sex, the long duration of the initial illness and the presence of psychological disturbances. Histopathologic data demonstrate a low-grade mucosal infl ammation in a subset of patients with IBS. Furthermore, a change in intestinal microfl ora could also be involved although confi rmatory studies are required. The use of probiotics or non absorbable antibiotics during the acute infective episode could play a preventive role. Nonetheless, the discovery that an infective episode may trigger the development of IBS has not sub- stantially changed the clinical management of this subset of patients compared to the classical (non infective) form of IBS. Future studies aimed at identifying specifi c therapies are waited. Clin Ter 2011;

162(2):157-161

Key words: infectious gastroenteritis, intestinal microfl ora, post- infectious irritable bowel syndrome

dell’agente patogeno, la giovane età, il sesso femminile, la durata dell’infezione e la presenza di disturbi psicologici.

Tuttavia è ancora necessario stabilire quali meccanismi multifattoriali concorrano alla fi siopatologia dell’IBS-PI, dal momento che alcuni degli studi pubblicati mancano di una appropriata popolazione di controllo e sono limitati da un follow-up sintomatologico troppo breve. La scoperta che l’episodio infettivo può favorire lo sviluppo dell’IBS-PI non ha modifi cato l’approccio clinico verso questo sottogruppo di pazienti rispetto ai pazienti con forma classica (non infet- tiva) di IBS. L’utilizzo di probiotici nel trattamento dell’IBS è risultato effi cace, ma la maggior parte degli studi è stata condotta su pazienti con IBS non specifi cato piuttosto che su pazienti con IBS-PI.

Cenni storici

Vi sono vari riferimenti nella Letteratura del passato riguardo la possibilità che un episodio di gastroenterite acuta precedesse lo sviluppo di sindrome dell’intestino irritabile (il cosiddetto IBS post-infettivo o IBS-PI) (1). Questa entità è stata per la prima volta defi nita in un trattato sulle pato- logie di Guerra dall’illustre clinico inglese, fondatore della British Society of Gastroenterology, Sir Arthur Hurst. Egli osservò che i soldati britannici che avevano avuto esperienza di dissenteria amebica o bacillare nel corso di precedenti esperienze di Guerra in Paesi tropicali, presentavano una irritabilità intestinale persistente che si verifi cava nonostante la risoluzione dell’episodio infettivo. Per questa nuova entità clinica Hurst coniò il termine di ‘irritabilità colica post- dissenterica’. All’inizio degli anni ’60 i gastroenterologi inglesi Chaudary e Truelove, in uno studio classico sull’IBS, sottolinearono l’importanza della gastroenterite infettiva nell’eziopatogenesi dell’IBS (2). In epoca più recente, l’as- sociazione tra un evento infettivo acuto gastrointestinale e lo sviluppo di sintomi persistenti di IBS è stata confermata ed estesa da McKendrick et al. che identifi carono lo sviluppo di IBS-PI applicando moderni criteri sintomatologici per la diagnosi di IBS a soggetti coinvolti in epidemie di ga- stroenterite da Salmonella (3). Tali studi hanno confermato inequivocabilmente il ruolo delle infezioni gastrointestinali nella eziopatogenesi dell’IBS.

Epidemiologia e distribuzione geografi ca

La gastroenterite acuta è un evento comune (anche nei Paesi industrializzati) che si verifi ca con una incidenza an- nuale media di 1,4 episodi per persona. Sebbene la maggior parte delle gastroenteriti acute si risolva completamente nell’arco di 1-3 giorni, in una percentuale signifi cativa di soggetti (circa il 10%) si possono sviluppare sintomi per- sistenti a carico dell’apparato digerente (1). Nella maggior parte dei casi i sintomi sono compatibili con la diagnosi di IBS, sebbene siano stati descritti anche casi di dispepsia post-infettiva (4). L’epidemiologia dell’IBS è stata studiata estensivamente ed i dati disponibili suggeriscono che la sua prevalenza nei Paesi industrializzati si attesti tra 2.1%

e 22% a seconda dei criteri utilizzati per la diagnosi (5).

Meno nota è la prevalenza dell’IBS-PI. La letteratura del passato suggeriva che circa ¼ dei pazienti con IBS sia di origine post-infettiva (2). Dati più recenti hanno evidenziato una minor prevalenza dell’IBS-PI, attualmente stimata tra il 6% e il 17% del totale dei pazienti affetti da IBS (6). Questa ampia variabilità della prevalenza dell’IBS-PI è da riferirsi a numerosi fattori tra i quali il diverso contesto clinico nel quale sono stati condotti i vari studi (ad esempio, studi condotti nella popolazione generale rispetto a quelli dei centri di riferimento), i differenti agenti infettivi coinvolti ed i differenti criteri utilizzati per la diagnosi di IBS. Inol- tre, la diagnosi di IBS-PI si basa quasi esclusivamente sul ricordo del paziente di un evento infettivo quale origine dei sintomi. Tale processo è fortemente condizionato sia dalla memoria del paziente di tale evento che dall’interpretazione del racconto da parte del medico. Inoltre, sia il medico che il paziente possono incorrere nell’errore di non attribuire

l’adeguato valore ad un episodio di gastroenterite e quindi di sovrastimare o sottostimare tale evento.

Sebbene non esista un numero adeguato di studi, la Letteratura fi no a oggi disponibile suggerisce che la distri- buzione geografi ca dell’IBS-PI sia ampiamente eterogenea.

L’IBS-PI è stato riscontrato prevalentemente in Europa ed in particolare nel Regno Unito. Solo recentemente due studi condotti in Cina hanno dimostrato che l’IBS-PI è presente anche nei Paesi orientali con una prevalenza simile a quella nei Paesi occidentali (7). Al contrario, dati meno recenti suggeriscono che l’IBS-PI risulti essere quasi assente nei Paesi in via di sviluppo, come supportato, ad esempio, da uno studio condotto in India (8). Ciò si verifi ca a dispetto dell’alta prevalenza di infezioni gastrointestinali in queste popolazioni. Per spiegare questo apparente paradosso, Gwee et al. hanno recentemente proposto l’implicazione della nota ipotesi igienica. Secondo questa ipotesi, nei Paesi in via di sviluppo la precoce esposizione ad un’ampia varietà di microrganismi protegge l’ospite dallo sviluppo di malattie allergiche e verosimilmente dall’IBS-PI (9). Ulteriori studi sono tuttavia necessari per confermare questa interessante ipotesi.

Fattori di rischio

L’identifi cazione di una eziologia infettiva in un sotto- gruppo di pazienti con IBS ha suscitato un notevole inte- resse ed entusiasmo tra i ricercatori, tanto che alcuni hanno ipotizzato la possibile implicazione di un agente eziologico dell’IBS, in analogia con quanto avvenuto in passato per l’origine infettiva da Helicobacter pylori di alcune forme di ulcera peptica. In realtà lo scenario del IBS-PI è notevol- mente differente. Gli agenti infettivi più frequentemente coinvolti sono il Campylobacter, la Shighella e la Salmo- nella. (1). Accanto a questi, è oggi noto che anche agenti virali e parassitari possono essere coinvolti (10). Una recente meta-analisi ha dimostrato che la gastroenterite infettiva aumenta il rischio di IBS di circa 7 volte rispetto ai soggetti non esposti (11).

Lo sviluppo di IBS-PI solo in una parte dei pazienti esposti all’infezione implica l’esistenza di fattori di rischio.

Tra i principali fattori di rischio identifi cati, si annoverano:

1) la virulenza dell’agente infettivo; 2) la lunga durata della gastroenterite; 3) il sesso femminile; 4) l’età inferiore a 30 anni (12); e 5) la presenza di fattori psicologici, quali l’ipo- condria e gli eventi stressanti della vita (13) (Tab. 1).

Ruolo della microinfi ammazione e della fl ora batterica intestinale

L’identifi cazione di vari agenti infettivi batterici, virali e parassitari nella patogenesi dell’IBS (10), assieme all’evi- denza di una non completa soppressione dell’infi ammazione intestinale nei soggetti che sviluppano l’IBS-PI (minima attivazione infi ammatoria non identifi cabile con l’endoscopia o l’istologia di routine), suggeriscono una maggiore implica- zione della risposta immunitaria dell’ospite rispetto all’agente infettivo (1). Fattori genetici, psicologici, l’uso di antibiotici durante l’episodio infettivo acuto sono stati implicati nella

persistenza di tale lieve processo infi ammatorio (14). L’ipo- tesi che l’infi ammazione partecipi alla genesi dei sintomi è anche supportata dal fatto che altre condizioni cliniche ca- ratterizzate da una risposta infi ammatoria di lieve entità, tra cui, ad esempio, la colite ulcerosa in fase di remissione e la malattia celiaca in dieta aglutinata, sono anch’esse associate con lo sviluppo di sintomi riferibili a IBS (1, 15).

Alcuni studi hanno inoltre dimostrato la presenza di un’attivazione immunitaria di grado minimo a livello della mucosa retto-colica dei pazienti con IBS-PI (1). In partico- lare, questi studi hanno dimostrato un marcato incremento dei linfociti intraepiteliali e dei linfociti T CD3+ nei pazienti con IBS-PI rispetto ai controlli sani (Fig. 1). Accanto a queste alterazioni, vi è evidenza di un marcato incremento delle cellule entero-endocrine secernenti serotonina nei pazienti con IBS-PI (Fig. 2).

Alcuni studi hanno evidenziato alterazioni della fl ora batterica intestinale nei soggetti con IBS (16). Queste al- terazioni potrebbero contribuire alla genesi della risposta infi ammatoria di lieve entità descritta nell’IBS-PI. In realtà il ruolo di queste alterazioni nella fi siopatologia dell’IBS è ancora controverso a causa delle limitate conoscenze sulla fl ora batterica intestinale non solo nell’IBS ma anche nei soggetti sani. Ciò è dovuto alla complessità, variabilità ed

Fattori Rischio Relativo

“Aggiustato” (IC) Autore (Ref.)

Sesso

Neal et al, BMJ 1997 (12)

Maschile 1,0

Femminile 3,4 (1,2-9,8)

Età (>60 anni) 0,4 (0,1-0,9)

Durata della diarrea (giorni)

0-7 1,0

8-14 2,9 (0,6-15)

15-21 6,5 (1,3-34)

≥ 22 11,4 (2,2-58)

Vomito 0,5 (0,3-0,9)

Eventi di vita stressanti 2,0 (1,7-2,3)

Gwee et al., Gut 1999 (13)

Ipocondriasi 2,0 (1,2-9,8)

Tabella 1. Fattori di rischio e potenziali fattori protettivi nella sindrome dell’intestino irritabile post-infettivo.

Fig. 1. Immagine rappresentativa ottenuta mediante tecnica immu- noistochimica che dimostra la presenza di linfociti T CD3+ nella mucosa colica di un controllo sano (a sinistra, HC) e di un paziente con sindrome dell’intestino irritabile post-infettivo (a destra, PI-IBS).

In particolare, si veda il netto incremento dei linfociti T (indicati dalle frecce) nel paziente con PI-IBS rispetto al controllo sano.

Fig. 2. In A, immagine rappresentativa di cellule entero-endocrine della mucosa colica in un paziente con sindrome dell’intestino irritabile post-infettivo, identifi cate mediante immunofl uorescenza con anticorpi anti-cromogranina A [le cellule immunoreattive appaiono rosse su fondo scuro (frecce)]. In B, la stessa sezione processata con anticorpi anti-serotonina [la cellula immunoreattiva appare verde su fondo scuro (freccia)]. In C, la fusione delle 2 immagini dimostra che la cellula inferiore, che presenta il tipico aspetto piriforme, risulta positiva sia per la cromogranina-A che per la serotonina (a riprova della natura endocrina delle cellule enterocromaffi ni), mentre la cellula superiore risulta positiva solo per la cromogranina-A (cellula enteroendocrina).

instabilità della microfl ora umana, e alle carenze metodolo- giche che impediscono una caratterizzazione approfondita della fl ora batterica intestinale. Una defi nizione migliore della microfl ora intestinale potrebbe essere ottenuta me- diante moderne metodiche di biologia molecolare, tra le quali la PCR, l’ibridazione, la fl uorescenza in situ e il DNA microarray solo di recente applicate in questo settore (16).

Tra gli altri possibili meccanismi coinvolti nella fi siopa- tologia dell’IBS-PI si annoverano inoltre le alterazioni del metabolismo della serotonina (1) ed il malassorbimento di acidi biliari come evento conseguente l’evento infettivo.

Manifestazioni cliniche

L’IBS-PI si può manifestare con ampia varietà di sintomi ed una durata dei disturbi variabile da alcuni mesi ad anni. I sintomi principali dell’IBS-PI sono il dolore ed il gonfi ore addominale, la diarrea e l’urgenza all’evacuazione (12). È interessante notare che sia gli studi del passato (2) che quelli più recenti suggeriscano che la prognosi dell’IBS-PI sia migliore (più rapida scomparsa dei sintomi) rispetto a quella dell’IBS classico, nel quale non si identifi ca una origine infettiva (17). Uno studio epidemiologico con un follow-up di 6 anni ha mostrato che su 192 pazienti totali affetti da IBS, suddivisi in IBS-PI e IBS non specifi cato, il 43% dei IBS-PI mostrava la scomparsa dei sintomi, contro il 31%

dei pazienti con IBS non specifi cato (17). Alla persistenza dei sintomi contribuisce la concomitante presenza di fattori psicopatologici.

Trattamento terapeutico

Sebbene l’identifi cazione di un’origine infettiva di un sottogruppo di pazienti con IBS rappresenti un notevole passo avanti nelle conoscenze eziopatogenetiche di questa sindrome, ciò non ha portato al momento a sostanziali mo- difi cazioni nella gestione clinica dell’IBS-PI rispetto alle forme classiche di IBS. Per una trattazione esaustiva sul trat- tamento dell’IBS si rimanda il lettore ad una esaustiva review (5). Non vi sono chiare misure preventive per lo sviluppo dell’IBS-PI, sebbene è ipotizzabile che l’impiego di pro- biotici o di antibiotici non assorbibili nel corso dell’evento acuto possa giocare un ruolo preventivo. Un primo tentativo di ridurre la lieve infi ammazione intestinale conseguente all’IBS-PI mediante l’utilizzo di steroidi non ha prodotto miglioramenti sintomatologici. Tale risultato, tuttavia non convince per i limiti metodologici dello studio e deve essere valutato alla luce dei noti effetti collaterali del trattamento steroideo (18). Studi più ampi per l’eventuale utilizzo di altri farmaci anti-infi ammatori potrebbero rivelarsi utili nella gestione dell’ IBS-PI. Recentemente è stato dimostrato che l’utilizzo di antibiotici non assorbibili come la rifaximina è in grado di apportare benefi cio nei soggetti con IBS (19), anche se tali studi non sono comunque stati condotti selettivamente nei soggetti con IBS-PI. Anche i probiotici sono in grado di migliorare la sintomatologia dei pazienti con IBS, ma anche in questo caso la maggior parte degli studi sono stati condotti su pazienti con IBS non specifi cato, ed i risultati pubblicati sono controversi (20). Ad esempio rimane da chiarire l’iden- tifi cazione del sottogruppo di pazienti che risponde a questo tipo di terapia, la defi nizione della modalità di valutazione dei risultati, l’identifi cazione della formulazione probiotica maggiormente effi cace (tipo di ceppo, singolo o multiplo, viventi o non viventi, spore, yogurt) e la dose più effi cace (20). Maggiori lavori sono necessari in questo specifi co campo per poter avere dei risultati.

Conclusioni

Per concludere, un episodio infettivo acuto a carico dell’apparato gastrointestinale è attualmente un rico- nosciuto fattore eziologico e tra i maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di IBS. Sono stati identifi cati vari fattori di rischio per lo sviluppo di IBS-PI, quali la virulenza dell’agente infettivo, la severità dell’episodio acuto, il sesso femminile e la concomitante presenza di fattori psicopatologici. La prognosi sebbene non studiata a fondo appare migliore rispetto a quella dell’IBS non post-infettivo. La fi siopatologia dell’IBS-PI comprende un’inadeguata soppressione della risposta infi ammato- ria intestinale e, verosimilmente, alterazioni della fl ora batterica intestinale, anche se ulteriori studi si rendano ora necessari. Attualmente la gestione clinica di questo sottogruppo di pazienti non differisce sostanzialmente da quella dell’IBS non specifi cato.

Bibliografi a

1. Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastro- enterol 2003; 124:1662–71

2. Chaudhary NA, Truelove SC. The irritable colon syndrome.

A study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. Q J Med 1962; 31:307–22

3. McKendrick MW. Post Salmonella irritable bowel syndrome- -5 year review. J Infect 1996; 32:170-1

4. Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study. Gastroenterol 2005; 129:98–104

5. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, et al. AGA techni- cal review on irritable bowel syndrome. Gastroenterol 2002;

123:2108-31

6. Longstreth GF, Hawkey CJ, Mayer EA, et al. Characteristics of patients with irritable bowel syndrome recruited from three sources: implications for clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:959–64

7. Collins SM, Barbara G. East meets West: infection, nerves, and mast cells in the irritable bowel syndrome. Gut 2004;

53:1068–9

8. Sinha P, Ghoshal UC, Choudhuri G, et al. Does Entamoeba histolytica cause irritable bowel syndrome? Indian J Gastro- enterol 1997; 16:130–3

9. Gwee KA. Irritable bowel syndrome in developing countries – a disorder of civilization or colonization? Neurogastroenterol Motil 2005; 17:317–24

10. Tornblom H, Holmvall P, Svenungsson B, et al. Gastrointesti- nal symptoms after infectious diarrhea: a fi ve-year follow-up in a Swedish cohort of adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:461-4

11. Halvorson HA, Schlett CD, Riddle MS. Postinfectious Irrita- ble Bowel Syndrome--A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101:1894–9

12. Neal KR, Hebden J, Spiller R. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the irritable bowel syndrome:

postal survey of patients. BMJ 1997; 314:779–82

13. Gwee KA, Leong YL, Graham C, et al. The role of psycho- logical and biological factors in postinfective gut dysfunction.

Gut 1999; 44:400-6

14. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, et al. New patho- physiological mechanisms in irritable bowel syndrome.

Aliment Pharmacol Ther 2004; 20(suppl 2):1–9

15. Cremon C, Gargano L, Morselli-Labate AM, et al. Mucosal Immune Activation in Irritable Bowel Syndrome: Gender- Dependence and Association With Digestive Symptoms. Am J Gastroenterol 2009; 104:392-400

16. Barbara G, Stanghellini V, Brandi G, et al. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor func- tion in health and disease. Am J Gastroenterol 2005;

100:2560–8

17. Neal KR, Barker L, Spiller RC. Prognosis in post-infective irritable bowel syndrome: a six-year follow-up study. Gut

2002; 51:410–3

18. Dunlop SP, Jenkins D, Neal KR, et al. Randomized, double- blind, placebo-controlled trial of prednisolone in post- infectious irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:77–84

19. Pimentel M, Park S, Mirocha J, et al. The effect of a non- absorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145:557–63

20. Barbara G, Stanghellini V, Cremon C, et al. Probiotics and irritable bowel syndrome: rationale and clinical evidence for their use. J Clin Gastroenterol 2008; 42 Suppl 3 Pt 2:S214- S7