Dopamina e il sistema dopaminergico
MOTIVAZIONE COMPORTAMENTO
APPRENDIMENTO GRATIFICAZIONE
ATTENZIONE
A livello periferico, la dopamina stimola la natriuresi e regola il tono vascolare
A livello centrale, la dopamina modula funzioni quali:
• Movimenti volontari
• Comportamento, motivazione e attenzione
• Gratificazione
• Emesi
La dopamina modula diverse funzioni, sia a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), sia nei tessuti periferici
Alterazioni del sistema
dopaminergico sono correlate a patologie del SNC quali:
• Morbo di Parkinson's
• Psicosi (schizofrenia)
• Dipendenza e abuso
• Deficit di attenzione ed iperattività
Alterazioni del sistema
dopaminergico sono collegate a ipertensione e malattie renali
Dopamina e il sistema dopaminergico
Assente nei neuroni
dopaminergici La dopamina è il precursore delle catecolamine adrenalina e
noradrenalina
Dopamina e il sistema dopaminergico
DOPAMINA: sintesi e degradazione
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol- O-metiltransferasi; Trasportatore degli aminoacidi aromatici
Trasportatore della dopamina DAT
MAOA MAOA
MAOA MAOB
MAOB COMT
COMT astrocita
cellula gliale Terminale pre-sinaptico
Terminale post-
sinaptico
Recettori dopaminergici: classificazione
Famiglia dei recettori D1
post-sinaptici
Famiglia dei recettori D2
Striato
Neocortex
Ippocampo Ipotalamo
Pre - e post-sinaptici
Striato
Substanza nigra
Area
postrema (CTZ)
Tubercolo olfattorio Nucleo
Accumbens
Corteccia frontale Midollo allungato
Struttura
Secondi messaggeri
Distribuzione nel SNC
cAMP (via Gs)
Idrolisi PIP3 con mobilizzazione del Ca2+ e attivazione PKC
cAMP (via Gi) Correnti al K+
Canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti
Recettori dopaminergici:
vie di trasduzione e farmacologia
Tipo D1 Tipo D2
Sistemi di secondi
messaggeri
Aumento cAMP
Aumento idrolisi PIP3
Diminuzione cAMP
Aumento correnti al K+
Diminuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendenti Attivazione PLC
Effetti Inibizione post-sinaptica Inibizione pre- e post-sinaptica
Modulazione del rilascio di ormoni
Agonisti
Dopamina
Apomorfina (parziale) Bromocriptina (parziale)
Dopamina Apomorfina Bromocriptina Quinpirolo
Antagonisti
Clorpromazina Aloperidolo
Spiperone Clozapina
Clorpromazina Aloperidolo
Spiperone Clozapina Sulpiride Raclopride Aripiprazolo
Nel Sistema Nervoso Centrale, la dopamina modula la trasmissione veloce mediata da altri neurotrasmettitori (Es. Glutammato e GABA)
Modulazione dell'attività di recettori post- sinaptici di altri neurotrasmettitori per (e) aumento dell'espressione e dello
spostamento sulla membrana e (g, f) dei loro recettori
Modulazione del rilascio pre-sinaptico di neurotrasmettitori per (a) aumento di efflusso di K+ (iperpolarizzazione della membrana), (b) diminuzione di entrata di Ca2+ e (c) del
conseguente rilascio vescicolare
Terminale di un neurone dopaminergico
Recettori della Dopamina
Recettori di altri neurotrasmettitori
Le vie dopaminergiche nel SNC
Tratto nigro- striatale
Tratto meso- corticale
Tratto meso- limbico
Tratto tubero- infundibolare
Hip: ippocampo Am: amigdala
SN: Sostanza Nigra Str: Corpo Striato
Hyp: ipotalamo P: ipofisi
Via nigro-striatale
Contiene circa il 75% della dopamina a livello centrale
Corpi dei neuroni dopaminergici nella sostanza nigra proiettano ai gangli della base (striato)
Implicata nel controllo motorio come parte del sistema extrapiramidale
La ridotta attività di questa via causa rigidità, tremori, difficoltà nell'iniziare i movimenti, tipici del morbo di Parkinson
Sostanza Nigra Corpo Striato (Gangli della base)
Agonisti dei recettori della dopamina Apomorfina
Bromocriptina Ropinirolo
Farmaci impiegati nel trattamento del morbo di Parkinson's
Inibitori della degradazione della dopamina (MAO-B, COMT e DOPA decarbossilasi)
1.
2.
Precursori della dopamina L-DOPA
1a.
Selettività:
MAO-A: 5-HT > NA >> DA MAO-B: DA>> 5-HT = NA
(Anti-depressivi)
(Morbo di Parkinson's)
Inibitori della degradazione di dopamina e L-DOPA
DDC: dopa decarbossilasi; TH: tirosin idrossilasi; MAO: monoamino ossidasi; COMT: catecol- O-metiltransferasi
Entecapone
Benzerazide Carbidopa
Ladostigil
Selegelina Rasagilina Lazabemide Safinamide
COMT
DDC
Barriera emato-cefalica
VTA
Nucleo
Accumbens
Amigdala
Ippocampo
Corpi nell'Area Tegmentale Ventrale (VTA) con proiezioni verso Nucleo Accumbens, Amigdala e Ippocampo
Modula le risposte
comportamentali a stimoli motivazionali
Implicata nella dipendenza e nell’ABUSO
L'eccessiva attività causa
allucinazioni e falsi convincimenti (psicosi)
Via mesolimbica:
la via della gratificazione
MemoriaVTA
Nucleo
Accumbens
Amigdala
Ippocampo
Via meso-corticale
Dalla VTA alla corteccia frontale Modula le risposte emozionali e motivazionali e le variazioni
dell'umore (sia positive che negative) Il blocco di questa via può ridurre i
sintomi negativi della schizofrenia
Corteccia pre frontale
Via tuberoinfundibolare
Dall'ipotalamo all'ipofisi
Inibisce tonicamente il rilascio di prolattina
Il blocco di questa determina galattorrea e disfunzioni sessuali
Antagonisti dei recettori D2 della dopamina
Impiego: schizofrenia (psicosi)
Effetti avversi: sintomi Parkinson's simili - galattorrea - ipertermia maligna (potenzialmente mortale)
Aloperidolo (Serenase)
Dose media giornaliera (mg/die)
Affinità verso recettori D2 (Kd)altabassa
Antispicotici Atipici
Aripiprezolo:
"normalizzante" della iper- o ipo-attività del sistema dopaminergico (antagonista dei recettori postsinaptici e agonista degli autocettori presinaptici)
Quietapina, Olanzepina, Risperidone:
Esempi di efficacia ligando-selettiva
più potenti nell'antagonizzare l'interazione con le beta-arrestine che la riduzione della produzione di cAMP
Recettori dopaminergici e vomito
Recettori D2
CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE
(CTZ, pavimento del IV ventricolo) CENTRI CORTICALI SUPERIORI
Stimoli sensoriali (odori, vista, dolore)
Stimoli emotivi (paura, anticipazione, ricordi)
ORECCHIO INTERNO (labirinto) Movimento
Stimoli irritativi da:
Laringe Faringe Stomaco
Intestino (nervo vago)
Tossine, Farmaci (chemioterapici)
Malattie del Tratto urinario Fegato
Peritoneo
CENTRO DEL VOMITO
(Tronco encefalico)
RIFLESSO
DEL VOMITO
PROEMETICI ANTIEMETICI
• Antagonisti dei recettori D2 della dopamina (prometazina, metoclopramide)
• Benzodiazepine
• Antagonisti dei recettori NK1 della Sostanza P (aprepitant)
• Agonisti dei recettori CB1 dei cannabinoidi (dronabinolo,
nabilone)
• Antagonisti dei recettori
muscarinici dell'acetilcolina (scopolamina)
• Antagonisti dei recettori H1 dell'istamina (ciclizina,
prometazina)
• Antagonisti del recettore 5-HT3 della serotonina (ondansetron)
• Agonisti dei
recettori D2 della dopamina
(bromocriptina)
• Precursori della
dopamina (L-dopa)
Recettori dopaminergici:
distribuzione e funzioni periferiche
Tipo D1 Tipo D2
Sistemi di secondi
messaggeri
Aumento cAMP
Aumento idrolisi PIP3
Diminuzione cAMP
Aumento correnti al K+
Diminuzione correnti del Ca2+
voltaggio-dipendenti
Sottotipo D1 D5 D2 D3 D4
Distribuzione
Rene
Muscolo liscio vasale Miocardio
Rene Surrene
Gangli simpatici
Funzioni
Diminuzione secrezione di renina
Riduzione del
riassorbimento tubulare di sodio
Vasodilatazione Aumento della
contrattilità del miocardio
Diminuzione della secrezione di aldosterone
Vasodilatazione
Dopamina: funzioni periferiche
Attivazione dei recettori D1 nel rene > natriuresi
Attivazione dei recettori
adrenergici beta1 nel cuore >
effetto inotropo positivo (dobutamina)
Attivazione dei recettori alfa adrenergici vasali > aumento delle resistenze periferiche
effetto Finestra Terapeutica
Dopamina serica (microg/ml)
L'aumento della
sodiemia stimola a livello del rene la
produzione di dopamina e la sua secrezione nel tubulo prossimale
Dopamina: regolazione della funzione renale
Interagendo con i propri recettori, la dopamina determina natriuresi
• inibendo a breve termine le pompe del sodio (scambiatore
Na+/H+, cotrasporto Na+/HCO3-, Na+/K+
ATPase)
• e riducendone l'espressione a
lungo termine (anche dei recettori AT1 dell'angiotensina)
Tubulo
prossimale
NATRIURESI
D3R D1R
D1R AT1
Membrana basolaterale
Cellula tubulare
D1 D2 D3 D4 D5 AT1 AT2
Macula densa
Glomerulo Cellule
iuxtaglomerulari
Tubulo prossimale
!
Dopamina ed Angiotensina: antagonismo funzionale nel controllo del bilancio del sodio
La stimolazione del sistema renina angiotensina
determina riassorbimento di sodio
La stimolazione del sistema
!
dopaminergico determina eliminazione di sodio
