Analisi di una coorte di pazienti in età pediatrica in terapia con microinfusore continuo di insulina sottocute

C. Rubino, A. Rigamonti, G. Frontino, R. Battaglino, V. Favalli, C. Bonura, G. Barera, F. Meschi, R. Bonfanti

UO di Pediatria, Diabetologia Pediatrica, Diabetes Research Institute (OSR-DRI), IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano Corrispondenza: dott. Giulio Frontino, Ospedale San Raffaele, Reparto di Pediatria, via Olgettina 60, 20132 Milano

e-mail: frontino.giulio@hsr.it

G It Diabetol Metab 2015;35:249-256 Pervenuto in Redazione il 20-03-2015 Accettato per la pubblicazione il 29-09-2015

Parole chiave: diabete di tipo 1, bambini, microinfusore Key words: type 1 diabetes, children, insulin pump

Lavoro originale

Analisi di una coorte di pazienti in età pediatrica in terapia

con microinfusore continuo di insulina sottocute

RIASSUNTO

Scopo dello studio è la valutazione di una coorte di pazienti pe- diatrici, affetti da diabete mellito di tipo 1, in trattamento con mi- croinfusore insulinico (CSII), seguiti dall’Ospedale San Raffaele di Milano nel periodo 2007-2014. I dati sono stati raccolti tramite questionario e cartelle informatiche dei pazienti. Sono stati ana- lizzati 206 soggetti di età media 12,93 anni. Il 93,2% ha seguito il percorso di selezione previsto dal nostro centro. Il tasso di drop- out da CSII è risultato del 3,4%. L’emoglobina glicata (HbA

) media è sovrapponibile a quella di pazienti in terapia multiniettiva

(MDI) seguiti dal nostro centro nello stesso periodo. L’HbA

a lungo termine non varia rispetto al valore precedente all’inizio della CSII.

È emersa un’incidenza ridotta di complicanze acute: 1,42 epi- sodi/100 pazienti/anno di ipoglicemia grave (la metà rispetto a pazienti in MDI) e 1,11 episodi/100 pazienti/anno di chetoacidosi diabetica. La CSII non si associa ad aumento ponderale ed è emersa una correlazione tra BMI e HbA

al follow-up. Si è ri- scontrata una correlazione tra uso della cannula verticale e valori inferiori di HbA

. Calcolatore di bolo, basali temporanee, tele- medicina e conteggio dei carboidrati sono utilizzati dalla maggior parte dei pazienti: solo il conteggio dei carboidrati correla con ri- duzione della HbA

. Il 60,2% ha usato il sensore glicemico con- tinuo (CGM) ma non vi è correlazione con valori più bassi di HbA

. Il 53,4% dei pazienti ha sostituito almeno una volta il di- spositivo e il 41,7% ha riportato un malfunzionamento, senza eventi avversi. È emersa una diversa distribuzione delle velocità basali nelle fasce d’età 0-6, 7-12 e 13-18 anni: conferma i dati presenti in letteratura e il vantaggio della CSII in età prescolare. Il numero medio di boli è inferiore rispetto ai dati presenti in lette- ratura e non correla con HbA

.

La CSII si conferma un’opzione sicura ed efficace. Nella maggior parte degli studi non dà vantaggi in termini di HbA

ma riduce l’incidenza di complicanze acute. L’uso della CSII è necessario nel percorso verso l’uso di nuove tecnologie (pancreas artificiale).

Determinanti saranno dunque ulteriori studi sul rapporto costo/

beneficio a lungo termine.

SUMMARY

Analysis of a cohort of pediatric patients treated with con- tinuous subcutaneous insulin infusion

We analyzed a cohort of pediatric patients with type 1 diabetes mellitus treated with continuous insulin infusion (CSII), followed at the San Raffaele Hospital (Milan, Italy) in the period 2007-2014.

We collected data from a questionnaire and from outpatient charts for 206 patients, whose average age was 12.93 years;

93.2% followed our protocol for starting CSII. The drop-out rate

was 3.4%. Mean HbA

was comparable to that of patients on

multiple daily injections (MDI) and long-term analysis did not show

tion between follow-up BMI and HbA

. There was also a corre- lation between the use of a vertical cannula and HbA

reduction.

Most of these patients used advanced functions (bolus calcula- tor, temporary basal rates), telemedicine and carbohydrate count - ing, but only carbohydrate counting was related to the improve- ment in HbA

: 60.2% used continuous glucose monitoring (CGM) but here too there was no relation with reduced HbA

; 53.4% replaced the pump at least once and 41.7% reported mal- functions (no adverse events). The distribution of insulin basal rates differed between age groups 0-6, 7-12, and 13-18 years;

this confirms other reports and the advantage of CSII over MDI in children under the age of six. The average number of bolus in- jections was lower than expected and was not significantly rela- ted with HbA

.

CSII is safe and effective. Most studies report no significant im- provement in HbA

, but there is a lower incidence of acute com- plications.

CSII therapy is a mandatory step towards the application of new diabetes technology (artificial pancreas) but further studies need to assess long-term cost and benefits.

Introduzione

Il diabete mellito di tipo 1 (type 1 diabetes mellitus, T1DM) è una delle patologie croniche più comuni in età pediatrica. Il microinfusore continuo di insulina sottocute (continuous sub- cutaneous insulin infusion, CSII) rappresenta una modalità al- ternativa alla terapia multiniettiva (multiple daily injections, MDI) di somministrazione della terapia insulinica e il suo utilizzo è in aumento tra i pazienti pediatrici. I vantaggi della CSII rispetto alla MDI sono le diverse velocità infusionali basali per fasce orarie, la possibilità di una fine modifica delle dosi insuliniche, le funzioni avanzate. I benefici glicometabolici della CSII ri- spetto alla MDI evidenziati in letteratura sono una riduzione dell’emoglobina glicata (HbA

), della dose insulinica e dell’in- cidenza di complicanze acute

. Gli studi in letteratura che analizzano gli effetti metabolici a lungo termine della CSII sono pochi e dai risultati eterogenei

. Le possibili problematiche associate alla CSII sono infezioni locali, lipodistrofie al sito di infusione, malfunzionamenti della pompa e del set infusionale.

Inoltre i costi della CSII sono maggiori rispetto alla MDI.

Scopo dello studio è valutare i risultati diabetologici in una co- orte di pazienti pediatrici, affetti da T1DM, in CSII da almeno un anno, seguiti dall’Ospedale San Raffaele di Milano nel pe- riodo 2007-2014.

Materiale e metodi

Sono stati analizzati 206 pazienti di età compresa tra 3 e 26 anni (media 12,93 ± 4,56 DS). La distribuzione del cam- pione per fasce d’età è riportata nella tabella 1. Per l’analisi

statistica dei valori di HbA

, BMI, dosi di basali e boli, l’ultima fascia d’età è stata ristretta a 13-18 anni per rendere il cam- pione più omogeneo e confrontabile con altri studi. Pertanto per le sopracitate analisi il campione è costituito da 182 pa- zienti: l’11,54% di 0-6 anni (media 4,5 ± 1,1 DS), il 35,16% di 7-12 anni (media 9,8 ± 1,6 DS), il 53,3% di 13-18 anni (media 15,1 ± 1,7 DS). L’età media all’esordio di T1DM è 5,7 anni, l’età media all’inizio della CSII è 9,2 anni.

Il protocollo per l’inizio della CSII, che è stato utilizzato per quasi la totalità (93,2%) dei pazienti, prevede che la CSII venga pro- posta secondo le raccomandazioni italiane all’utilizzo del mi- croinfusore sottocutaneo di insulina in età pediatrica

. I dati sono stati raccolti tra novembre 2013 e aprile 2014 me- diante compilazione di un questionario e revisione dei dati re- gistrati al follow-up ambulatoriale nella cartella informatica MyStar Connect. Il gruppo di controllo (n = 742) è costituito da soggetti in MDI della stessa fascia d’età, seguiti presso il nostro centro nello stesso periodo (età media 10 ± 5,8 DS, HbA

7,20% ± 1,3 DS). È stato acquisito il consenso dei ge- nitori alla raccolta e all’utilizzo dei dati. I valori di HbA

e body mass index (BMI) di ogni paziente si riferiscono ai valori medi per ogni semestre del periodo di studio. I valori di velocità di infusione basale, numero di boli e dose insulinica totale si ri- feriscono all’ultima visita ambulatoriale. I dosaggi di HbA

sono stati tutti effettuati mediante il medesimo strumento (DCA 2000; Bayer Diagnostics Inc., Tarrytown, NY, USA). Tale strumento viene periodicamente sottoposto a controlli di qua- lità dalla casa produttrice e confrontato col dosaggio di HbA

del laboratorio: le nostre misurazioni della HbA

capillare sono inferiori ai valori misurati in laboratorio in media dello 0,2%.

L’ipoglicemia grave (severe hypoglycemia, SH) è stata defi- nita come episodio di perdita di coscienza con convulsioni, associate a ipoglicemia documentata (inferiore a 70 mg/dl).

La chetoacidosi diabetica (diabetic ketoacidosis, DKA) è stata definita come episodio caratterizzato da iperglicemia, cheto- nemia elevata (valutata con strumento per la misurazione della chetonemia capillare, fornito a tutti i nostri pazienti in CSII), pH ematico inferiore a 7,3, che ha richiesto un accesso in pronto soccorso e correzione mediante idratazione e insulina ev. I mi- croinfusori utilizzati sono: Medtronic Paradigm (Veo, 512, 715) nel 43,20% dei casi, Animas (2020, Vibe) nel 43,20% dei casi, Roche Spirit (Combo) nel 13,12% dei casi, altre marche nello 0,48% dei casi. I sensori glicemici utilizzati sono: Medtronic Guardian con Sofsensor (18,55% casi) e Medtronic Paradigm con Enlite sensor (30,64% casi), Dexcom Seven Plus (12,1%

casi) e G4 (38,71% casi). Tali dispositivi consentono l’impie- go della “telemedicina”, cioè l’uso di programmi informatici per garantire un’assistenza sanitaria a distanza: i pazienti

0-6 (4,5 ± 1,1) 21 10,19

7-12 (9,8 ± 1,6) 64 31,07

> 13 (16,1 ± 2,5) 121 58,74

possono inviare i dati su glicemie e dosi insuliniche al centro diabetologico, ricevendo successivamente un feedback sul- l’andamento metabolico.

I dati sono stati analizzati mediante programma per analisi statistica JMP. Le analisi sono state condotte con T-test. Se i gruppi considerati risultavano non omogenei è stato utilizzato un metodo non parametrico (Wilcoxon). Se i gruppi conside- rati erano più di due, è stata utilizzata l’ANOVA con correzione di Tukey-Kramer.

Risultati

HbA

L’HbA

media del nostro campione, nel periodo in esame, è risultata 7,26% ± 0,5 DS. In soggetti in MDI della stessa fa- scia d’età, seguiti presso il nostro centro nello stesso periodo (n = 742), l’HbA

media è risultata 7,20% ± 1,3 DS. La valu- tazione del controllo glicometabolico per fasce d’età, con- frontando MDI e CSII, è riassunta nella tabella 2. Solo 7 soggetti (pari al 3,4%) hanno abbandonato la CSII per tor- nare alla MDI (drop-out), 5 perché non la desideravano più e 2 per scelta medica, e solo uno di essi non aveva effettuato il percorso di selezione. L’HbA

media nel periodo di studio nei soggetti che hanno abbandonato la CSII è risultata 7,67%, valore che differisce in modo statisticamente significativo (p = 0,02) dall’HbA

media dei pazienti che hanno proseguito la CSII durante il periodo in esame, pari a 7,24%.

La figura 1 mostra l’andamento dell’HbA

media durante il periodo analizzato per fasce d’età. Nella fascia 0-6 anni (Fig. 1, pannello A) vi è un miglioramento dello 0,3% a 2 anni, dai 30 mesi in poi il numero di pazienti che ha proseguito il fol- low-up è troppo esiguo per trarre delle conclusioni significa- tive. Nella fascia 7-12 anni (Fig. 1, pannello B) l’HbA

si riduce dello 0,2% fino al quarto anno, poi tende a tornare ai livelli pre-CSII. Nella fascia 13-18 (Fig. 1, pannello C) l’HbA

si mantiene stabile, con una tendenza al peggioramento a par- tire dal quarto anno. Il valore di HbA

all’inizio della CSII è ri- sultato direttamente proporzionale (p = 0,001, R

= 0,23) al valore medio di HbA

al follow-up (Fig. 2).

Ipoglicemia grave e chetoacidosi diabetica

L’incidenza di SH nel campione in esame è 1,42 episodi/100 pazienti/anno. In soggetti in MDI di pari età seguiti dal nostro centro l’incidenza è 2,47 episodi/100 pazienti/anno, con una riduzione in CSII di circa il 43%. I valori di HbA

di pazienti che hanno e non hanno presentato SH nel periodo consi- derato differiscono in modo statisticamente significativo (p = 0,02): 7,5% nel primo gruppo e 7,24% nel secondo gruppo.

Tabella 2 Confronto tra valore di emoglobina gli- cata media nel periodo 2007-2013 in pazienti in te- rapia con microinfusore (CSII) e multiniettiva (MDI), divisi in fasce di età.

Età HbA

media (%) HbA

media (%) ±

± SD CSII SD MDI

0-6 7,2 ± 0,4 6,6 ± 1,5

7-12 7,2 ± 0,5 7,1 ± 1,2

13-18 7,3 ± 0,5 7,4 ± 1,3

Mesi di follow-up HbA

9

8

7

6

Pre-CSII 6 12 18 24 30

A B C

9

8

7

6

Pre-CSII 12 24 36 48 60 72 84 10

9

8

7

6

Pre-CSII 12 24 36 48 60 72 84

Figura 1 Andamento di HbA

(%) per ogni semestre di osservazione nella fascia 0-6 anni (A), 7-12 anni (B), 13-18 anni (C).

Nel pannello A il follow-up riportato in ascisse si ferma a 30 mesi in considerazione dell’esiguo numero di pazienti che hanno un follow-up nei semestri successivi (5 pazienti di questo gruppo hanno un follow-up di 3 anni, 3 pazienti hanno un follow-up di 4 anni, un solo paziente ha un follow-up di 5 anni).

HbA

pre-CSII HbA

media follow-up

8

7

6

6 7 8 9 10

Figura 2 Correlazione tra valore medio di HbA

(%) all’inizio

della CSII e al follow-up.

15 soggetti che hanno avuto DKA, il 46,7% (n = 7) ha di- chiarato di non misurare mai la chetonemia, il 13,3% (n = 2) di misurarla occasionalmente, il 20% (n = 3) di farlo se la gli- cemia capillare è maggiore di 250 mg/dl, il 13,3% (n = 2) di farlo mediamente una volta a settimana, il 6,7% (n = 1) di farlo mediamente più di una volta a settimana. Tra i pazienti che non hanno avuto DKA (n = 191), il 25,13% (n = 48) ha di- chiarato di non misurare mai la chetonemia, il 16,75%

(n = 32) di misurarla occasionalmente, il 23,56% (n = 45) di misurarla solo se la glicemia capillare è superiore a 250 mg/dl, il 23,04% (n = 44) di misurarla mediamente una volta a settimana, l’11,52% (n = 22) di misurarla mediamente più di una volta a settimana.

BMI ed esercizio fisico

Vi è una correlazione statisticamente significativa tra il BMI a inizio follow-up e il BMI a 4 anni (p = 0,0001, R

= 0,71) e a 5 anni (p = 0,0001, R

= 0,599). Lo studio della correlazione tra HbA

e BMI ha mostrato una correlazione non significa- tiva (p = 0,105) nel primo semestre di follow-up e una corre- lazione significativa a 2 anni (p = 0,0004) e a 4 anni (p = 0,025) di follow-up. Centocinquantadue soggetti su 206, pari al 73,79%, hanno dichiarato di svolgere regolare attività fisica.

Le ore settimanali medie di esercizio fisico sono risultate 3,27

± 2,9 DS. Non è stata evidenziata una correlazione statisti- camente significativa (p = 0,68) tra regolare attività fisica e HbA

media.

Aspetti tecnici

La cannula del microinfusore viene posizionata dal 25,7%

(n = 53) dei pazienti preferenzialmente in addome, dal 39,8%

(n = 82) prevalentemente sul gluteo, dal 34% (n = 70) in en- trambe le sedi, da un paziente (0,5%) anche nella coscia. Non è stata trovata un’associazione significativa tra sede della can- nula e HbA

media. Per quanto riguarda il tipo di cannula, il 62,6% (n = 129) utilizza il tipo verticale, il 37,4% (n = 77) il tipo obliquo. È emersa un’associazione statisticamente significa- tiva (p = 0,0006) tra uso della cannula verticale e valori più bassi di HbA

media. Il 70,87% ha riportato delle infezioni lo- cali, il 25,24% delle lipoipertrofie e il 2,43% delle lipoatrofie in sede di infusione.

Il 61,16% del campione (n = 126) utilizza le funzioni di calcola- tore di bolo e insulina residua. Il 65,05% (n = 134) utilizza le basali temporanee. Non è stata trovata un’associazione stati- sticamente significativa tra uso di funzioni avanzate e HbA

media. L’83,98% dei pazienti (n = 173) usa il conteggio dei car- boidrati per la gestione dei boli ai pasti, e questo correla in modo statisticamente significativo (p = 0,014) con valori inferiori di HbA

. Il 56,31% (n = 116) invia regolarmente i dati del microin- fusore, del glucometro ed eventualmente del sensore al centro

Il 60,2% del campione (n = 124) ha utilizzato almeno una volta il sensore glicemico continuo (continuous glucose monitoring, CGM). Il 76,61% di essi (n = 95) ha utilizzato il CGM per pochi giorni o per qualche settimana, il 23,39% (n = 29) ne fa un uso abituale o continuo. La principale motivazione per la so- spensione dell’uso del CGM (per il 32,25% dei pazienti che l’hanno utilizzato) è l’eccessiva invasività. Non è stata riscon- trata un’associazione statisticamente significativa tra uso del CGM e HbA

media. La durata media di ogni singolo sen- sore posizionato è di 8,19 giorni. È stata dimostrata una cor- relazione statisticamente significativa (p < 0,001) tra la marca Dexcom e una maggiore durata del sensore.

Sostituzione e malfunzionamento

Il 53,4% dei pazienti (n = 110) ha sostituito almeno una volta il microinfusore in uso. Il motivo più frequente di sostituzione (58,2% delle sostituzioni, n = 64) è risultato il malfunziona- mento della pompa. Altre motivazioni sono state: un aggior- namento per un nuovo modello (20,9%, n = 23), altri motivi non meglio specificati (16,4%, n = 18), la sostituzione di rou- tine dopo 4-5 anni (4,5%, n = 5). Il 41,7% dei pazienti (n = 86) ha riportato un malfunzionamento del microinfusore. Di questi, il 38,4% (n = 33) ha riportato una rottura meccanica, il 23,3% (n = 20) allarmi o errori rilevati dalla pompa, il 20,9%

(n = 18) una rottura dei tasti, il 9,3% (n = 8) problemi col di- splay, l’8,1% (n = 7) una rottura a seguito di caduta acciden- tale. Tra i pazienti che hanno riportato problematiche di malfunzionamento, in nessun caso questo ha causato una problematica significativa alle glicemie (DKA, SH, assenza da scuola, ricovero).

Distribuzione delle dosi

È stata effettuata un’analisi della distribuzione delle dosi insu- liniche per fasce d’età. Nella fascia 0-6 anni (Fig. 3, pannello A) l’insulina basale media ha velocità massima di infusione nella fascia oraria serale 22-23 (0,45 ± 0,18 DS) e minima nelle fasce orarie del mattino, in particolare 11-12 (0,13 ± 0,1 DS). Nei pazienti di 7-12 anni (Fig. 3, pannello B) la velocità media di infusione basale è massima nella fascia oraria not- turna 0-1 (0,68 ± 0,27 DS) e minima nella fascia oraria mat- tutina 11-12 (0,37 ± 0,22 DS). Tali dati riguardano un sottogruppo di 59 pazienti all’interno del gruppo di 64 pazienti di tale fascia d’età: 5 pazienti hanno poi sospeso la CSII o ab- bandonato il follow-up presso il nostro centro. In pazienti di 13-18 anni (Fig. 3, pannello C) la velocità media di infusione basale è massima nella fascia oraria pomeridiana 17-18 (1,15

± 0,45 DS) e minima nelle fascia oraria mattutina 11-12 (0,89

± 0,39 DS). Tali dati riguardano un sottogruppo di 94 pazienti

all’interno del gruppo di 97 pazienti di tale fascia d’età: 3 pa-

zienti hanno poi sospeso la CSII o abbandonato il follow-up presso il nostro centro. La distribuzione relativa della dose in- sulinica totale (Tab. 3) mostra una tendenza a somministrare più insulina come bolo piuttosto che come basale. Tale distri- buzione è più evidente in età prescolare e diventa meno marcata con l’aumentare dell’età. Il numero medio di boli gior- nalieri è 4,1 nella fascia d’età 0-6, 4,3 nella fascia 7-12 e 4 nella fascia 13-18. Non si è evidenziata una correlazione sta- tisticamente significativa tra numero di boli e HbA

.

Discussione

HbA

Il valore medio di HbA

(7,26%) è sovrapponibile all’HbA

di pazienti in MDI (7,20%). Tale risultato è in accordo ad alcuni lavori, la maggior parte degli studi dimostra invece una lieve differenza (di 0,2-0,4%) tra CSII e MDI

. Il valore medio di HbA

nei nostri pazienti in CSII è comunque più basso ri- spetto al valore riportato negli studi italiani VIPKIDS (8%) e SHIP-D (7,9%) ed è inferiore a 7,5%, obiettivo per l’HbA

in età pediatrica indicato dalle linee guida ISPAD

. Il confronto tra CSII e MDI nelle diverse fasce d’età mostra nella fascia 0- 6 anni un valore di HbA

più basso in MDI dello 0,6% (dato attribuibile alla maggiore frequenza di ipoglicemie in MDI), nelle altre fasce d’età le differenze sono esigue (dello 0,1%). Il tasso di drop-out (3,4%) è inferiore a quello riportato dalla terza in- dagine nazionale sulla CSII in Italia (8,65%)

. Non è stata tro-

vata una correlazione significativa tra drop-out e percorso di selezione, tuttavia è ragionevole ipotizzare che il basso tasso di drop-out sia riconducibile all’efficacia della selezione effet- tuata presso il nostro centro. I soggetti che hanno abbando- nato la CSII hanno presentato HbA

più elevata rispetto ai soggetti che hanno proseguito la CSII: probabilmente i pa- zienti che abbandonano la CSII hanno una minore compliance verso l’adeguata gestione del T1DM, dato in accordo con lo studio di Lombardo et al. del 2012

.

L’HbA

nel follow-up a lungo termine resta sostanzialmente invariata rispetto al valore pre-CSII. Tale andamento è in ac- cordo a quello riportato da alcuni lavori, altri studi mostrano in- vece un miglioramento dell’HbA

dopo vari periodi di follow-up

. Il non ottimale controllo glicometabolico sem- brerebbe un’indicazione discutibile alla CSII in base ai risultati di questo e di altri studi. Tali risultati sono chiaramente legati ai criteri selettivi per la CSII: nel nostro centro vengono sele- zionati solo pazienti che vanno bene in MDI, che quindi con- tinuano ad avere un buon controllo glicometabolico in CSII. La problematica del rapporto causa-effetto tra scelta della CSII e buon controllo glicometabolico è affrontata da numerosi studi in letteratura, senza tuttavia giungere a conclusioni definitive

.

Ipoglicemia grave e chetoacidosi diabetica

L’incidenza di SH (1,42 episodi/100 pazienti/anno) conferma la bassa incidenza di SH in CSII dimostrata da altri studi

. Nello studio multicentrico italiano di Cherubini et al. l’incidenza di SH in CSII è più elevata (9,4 episodi/100 pazienti/anno), probabilmente per la maggiore ampiezza ed eterogeneità del campione e per la maggiore capacità di gestione del T1DM della nostra coorte. A differenza dello studio di Cherubini et al., ma in accordo ad altri studi, si è riscontrata una correlazione tra SH e HbA

più elevata. È quindi ragionevole ipotizzare che i nostri pazienti con SH abbiano un peggiore controllo glico- metabolico

. L’incidenza di DKA (1,11 episodi/100 pa- zienti/anno) è paragonabile o inferiore rispetto a quella riscontrata da altri studi

. Cherubini et al. hanno riscontrato un’incidenza pari a più del doppio (2,6 episodi/100 pa- zienti/anno) e una correlazione con valori più elevati di HbA

che non è stata evidenziata nel campione in esame

. I soggetti Tabella 3 Distribuzione relativa della dose insulinica

come basale e come bolo, espressa come percen- tuale rispetto alla dose totale giornaliera, nelle fasce d’età 0-6, 7-12, 13-18 anni.

Fascia d’età Bolo/Dose Basale/Dose totale (%) totale (%)

0-6 57,6 42,4

7-12 53 47

13-18 51,2 48,8

Fasce orarie

Insulina basale

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

A B C

Figura 3 Distribuzione delle velocità basali medie (U/h) per fascia oraria nel gruppo 0-6 anni (A), 7-12 anni (B), 13-18 anni (C).

I dati sul CGM (60% dei pazienti l’hanno utilizzato almeno una volta ma il 76,61% solo per periodi di giorni o settimane) con- fermano la nota difficoltà di pazienti pediatrici nell’utilizzare il sensore in modo continuo

. L’assenza di associazione tra uso del CGM e HbA

è stata riscontrata anche in altri studi in età pediatrica ed è riconducibile alla minore compliance e al mi- nore periodo di utilizzo del CGM nei bambini rispetto agli adulti

.

La durata maggiore dei sensori Dexcom rispetto ai Medtronic è un dato già noto in letteratura e, se fosse maggiormente en- fatizzato nella pratica clinica, potrebbe aumentare la com- pliance al CGM

.

Sostituzione e malfunzionamento

Più della metà dei pazienti intervistati ha sostituito almeno una volta il microinfusore. Il motivo più frequente è il malfunziona- mento. Una quota significativa delle sostituzioni non avviene per motivi tecnici (aggiornamento, sostituzione di routine). In letteratura non sono disponibili dati al riguardo, tuttavia la pressione delle ditte produttrici non va sottovalutata nel con- siderare il tasso di sostituzione. La frequenza e le cause di malfunzionamento sono paragonabili a quelle di diversi studi in letteratura

. Lo studio prospettico di Wheeler et al. ri- porta frequenze significative di ospedalizzazione (20%), DKA (8%), assenza da scuola (42%) a causa di eventi avversi della pompa

. Non è da escludere la possibilità di errori nella rac- colta dati della nostra casistica, in considerazione della na- tura retrospettiva dello studio e della lunga durata del periodo analizzato. In ogni caso l’assenza di serie conseguenze del malfunzionamento è un dato significativo, probabilmente ri- conducibile al solido protocollo seguito dai nostri pazienti per la prevenzione della DKA (monitoraggio di glicemia e cheto- nemia, gestione delle iperglicemie) e alla disponibilità di ASL e ditte produttrici per una rapida assistenza, riparazione o so- stituzione della pompa.

Distribuzione delle dosi

La distribuzione della velocità di infusione basale differisce per vari aspetti dagli schemi individuati dal German Pediatric CSII Working Group e German/Austrian DPV Initiative. Nella fascia 0-6 anni il picco è spostato in avanti, alle ore 22-23 e 23-24, rispetto al picco alle 21-22 individuato dal pattern F nello studio di Holterhus et al.

. Tale differenza potrebbe es- sere ricondotta al diverso orario del pasto serale in Italia ri- spetto a Germania e Austria, in entrambe le casistiche comunque si evidenzia un maggiore fabbisogno di insulina basale alla sera. Nella fascia 7-12 anni il picco si ha nelle ore notturne 0-1 e 23-24: tale distribuzione è paragonabile ma non sovrapponibile al pattern D del lavoro di Holterhus et al., che mostra una velocità basale massima da mezzanotte alle sentare chetosi e DKA.

BMI ed esercizio fisico

L’andamento del BMI è in accordo a quanto dimostrato da vari studi: il BMI in bambini in CSII resta invariato o aumenta in accordo al fisiologico processo di crescita

. La correlazione tra HbA

e BMI conferma lo stretto legame tra controllo gli- cometabolico e controllo ponderale per un’ottimale gestione del T1DM

. Il 73% dei pazienti pratica attività fisica ma non vi è correlazione tra attività fisica e HbA

, probabilmente per il ridotto numero di ore settimanali.

Aspetti tecnici

Non è stata dimostrata un’associazione tra sede della can-

nula e HbA

. In letteratura non sono disponibili studi al ri-

guardo, se non quello di Zanfardino et al. del 2014, che

dimostra un beneficio glicemico associato al posizionamento

del catetere nel gluteo in bambini in età prescolare

. La cor-

relazione tra uso della cannula verticale e HbA

necessita

dunque ulteriori conferme. La percentuale di infezioni in sede

di catetere (70,87%) è più elevata rispetto a quella presente

in letteratura (20-30%): tale differenza potrebbe essere legata

a errori dei nostri pazienti nel riferire episodi di eritema come

infezioni o alla minore frequenza di cambio set nella nostra

coorte. Le percentuali di lipoipertrofie e lipoatrofie in sede di

infusione sono paragonabili a quelle riportate in letteratura

.

I dati sull’uso delle funzioni avanzate (il 61,16% utilizza calco-

latore di bolo e insulina residua e il 65,05% la basale tempo-

ranea) sono paragonabili ai risultati della terza indagine

nazionale sulla CSII in Italia: il 57,8% dei pazienti in CSII usa il

calcolatore di bolo e il 69,4% la basale temporanea

. Non è

stata trovata una correlazione tra uso di funzioni avanzate e

HbA

. Diversi studi dimostrano che l’uso delle funzioni avan-

zate è associato a una riduzione di HbA

in pazienti adulti, sulla

popolazione pediatrica i risultati sono più eterogenei

. Pro-

babilmente la minore compliance dei pazienti pediatrici (non

regolare utilizzo del calcolatore di bolo, mancato adeguamento

dei rapporti carboidrati/insulina) riduce i benefici glicometa-

bolici dell’uso di tali funzioni. La percentuale di utilizzo del con-

teggio dei carboidrati (83,98%) è superiore rispetto a quella

emersa nella terza indagine nazionale sulla CSII in Italia

(68,5%)

. La correlazione tra conteggio dei carboidrati e ri-

duzione di HbA

è riportata anche da altri studi su pazienti

pediatrici ed è legata al migliore controllo della glicemia post -

prandiale

. Poiché il conteggio dei carboidrati, ma non il cal-

colatore di bolo, correla con HbA

minore, è ragionevole

ipotizzare che vi siano delle difficoltà nell’istruzione e nell’uso

del calcolatore di bolo: tale funzione è più rapida e altrettanto

efficace rispetto al conteggio dei carboidrati per il calcolo della

dose insulinica. I risultati sulla telemedicina sono paragonabili

basali al momento del posizionamento del microinfusore. Il numero medio di boli giornalieri è inferiore rispetto ai dati pre- senti in letteratura e non correla con HbA

.

La CSII è un passaggio obbligato nel percorso verso l’appli- cazione delle nuove tecnologie del diabete (pancreas artifi- ciale). Determinanti saranno dunque ulteriori studi a lungo termine sul rapporto costo/beneficio e un confronto con gli Enti Pagatori, per valutare se questa modalità di terapia più costosa (circa 100 volte rispetto alla MDI) potrà essere so- stenuta nel tempo.

Conflitto di interessi

Il dottor Bonfanti ha ricevuto emolumenti per partecipazione ad advisory board scientifici da Roche Diagnostics, Eli Lilly, Sanofi Aventis e Medtronic, travel grant da Animas e Medtro- nic, per letture o relazioni a congressi da Eli Lilly, Roche Diagnostics, Sanofi Aventis. Il dottor Rigamonti ha ricevuto emolumenti per partecipazioni a congressi e attività di forma- zione professionale da Roche Diagnostics e Sanofi Aventis.

Per gli altri autori non ci sono conflitti di interessi.

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. La differenza tra le due distribu- zioni potrebbe essere ricondotta alla minore compliance dei nostri pazienti adolescenti: è possibile che non eseguano pe- riodiche verifiche delle basali e assumano spuntini non ac- compagnati da boli insulinici nel pomeriggio, sfruttando la maggiore velocità di infusione basale in tale fascia oraria.

L’analisi della distribuzione relativa della dose insulinica gior- naliera è in accordo a quella dello studio PedPump. L’as- senza di correlazione tra numero medio di boli e HbA

differisce dai risultati di diversi lavori, tra cui lo studio Ped- Pump, ed è probabilmente dovuta all’esiguo numero di boli e alla ridotta variabilità di tale parametro nella nostra coorte (DS 0,66 nell’intero campione)

. Va sottolineato che nel no- stro centro si tende a scoraggiare la somministrazione di un numero di boli giornalieri superiore a 5 per evitarne la so- vrapposizione. Inoltre, da una valutazione precedente sui pa- zienti in CSII seguiti dal nostro centro, si era osservata una riduzione del 10% della dose insulinica (in unità per chilo- grammo di peso) dopo due anni dall’inizio della CSII.

Conclusioni

La CSII è un’opzione sicura ed efficace di terapia insulinica.

Il vantaggio glicometabolico in termini di HbA

è limitato nella nostra coorte di pazienti, selezionati in base alle capacità di gestione della MDI. Vanno sottolineati l’incidenza molto bassa di complicanze acute e la riduzione della dose insuli- nica con la CSII. Studi in letteratura hanno evidenziato un miglioramento della qualità di vita in CSII

. È stato confer- mato che la CSII non si associa ad aumento ponderale e che vi è correlazione tra controllo glicometabolico e controllo ponderale. Benché la maggior parte dei pazienti svolga re- golare attività fisica, non vi è una correlazione con HbA

, probabilmente per l’esiguo numero di ore settimanali. Inoltre un recente studio svedese ha dimostrato che la CSII è as- sociata a una minore mortalità cardiovascolare rispetto alla MDI

.

Vi sono ancora degli aspetti da migliorare nella CSII. Le fun- zioni avanzate, la telemedicina e l’uso del CGM nella SAP non sono ancora sfruttati al meglio: essi rappresentano potenzial- mente degli strumenti per un migliore controllo metabolico ma probabilmente la scarsa compliance e l’inadeguata dimesti- chezza tecnica dei pazienti e delle loro famiglie ne limitano i ri- sultati. Il malfunzionamento è una problematica molto frequente, ma nella nostra casistica non ha comportato serie conseguenze. È auspicabile che la frequenza si riduca col mi- glioramento delle caratteristiche tecniche dei microinfusori.

L’analisi delle velocità infusionali basali ha evidenziato una di-

versa distribuzione nelle tre fasce d’età considerate. Tale dato

è in accordo agli studi presenti in letteratura e conferma il van-

taggio tecnico della CSII in pazienti con meno di 6 anni. Que-

sto potrebbe essere utile per l’impostazione delle velocità

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