Introduzione
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1.INTRODUZIONE
1.1 Nepadutant.
Il Nepadutant (Figura 1.1), un esapeptide biciclico glicosilato, ottenuto per sintesi totale, è un potente, selettivo e competitivo antagonista dei recettori NK2 delle tachichinine, nelle preparazioni in vitro sia di animali da laboratorio sia degli esseri umani.
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1 Nepadutant
Figura 1.1 Nepadutant.
Su animali vivi, il Nepadutant ha dimostrato produrre un efficace e duraturo blocco dei recettori NK2 presenti nella muscolatura liscia dell’intestino, nel tratto genito-urinario e nel tratto respiratorio, di ridurre l’iperattività delle vie aeree, l’iperflessia della vescica, l’ipermotilità intestinale e l’allodinia.
Sulla base di questi risultati, il Nepadutant risulta essere un potenziale rimedio per varie forme patologiche dell’essere umano nelle quali il rilascio endogeno delle tachichinine ha un ruolo patogeno, come per esempio nel caso di disordini gastrointestinali, nella sindrome del colon irritabile, nella diarrea, nel decorso post operatorio degli interventi chirurgici al tratto ileo dell’intestino nonché nei disturbi delle vie respiratorie e del tratto genito-urinario, includendo l’asma bronchiale, le cistiti e le coliche renali.
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Il Nepadutant è attualmente prodotto nei laboratori di Menarini Ricerche e sono in corso studi clinici per valutare la sua efficacia nel trattamento delle coliche infantili.
1.2 Tachichinine
Il gruppo delle Tachichinine comprende le sostanze P (SP), la neurochinina A (NKA), la neurochinina B (NKB), l’ emochinina-1 (HK-1) e una forma allungata della neurochinina A e della emochinina-1.
Le sostanze appena elencate costituiscono una famiglia di peptidi, prodotti dal sistema nervoso centrale e periferico dei mammiferi, specie umana compresa.
Sono stati caratterizzati tre distinti tipi di recettori per le tachichinine: NK1, NK2 e NK3. L’ordine di potenza delle tachichinine per i recettori NK1, NK2 e NK3
è, rispettivamente, il seguente: SP=HK-1>NKA>NKB, NKA>NKB>SP>HK-1 e NKB>NKA>HK-1>SP.
Le tachichinine hanno un ruolo importante nel settore non-adrenergico non- colinergico (NANC) della trasmissione nervosa e sono delle importanti regolatrici della contrazione muscolare nella muscolatura liscia di molti organi periferici.
In particolare SP e NKA vanno ad integrare l'azione del neurotrasmettitore eccitatorio, l’acetilcolina, durante il controllo della motilità del tratto gastrointestinale, genitourinario e respiratorio.
Nell’intestino umano il potente effetto spasmogenico delle tachichinine è prevalentemente mediato dai recettori NK2, come evidenziato dagli studi effettuati in vitro1,2,3.
La lenta insorgenza e la contrazione più duratura che ne deriva sono atropina- resistenti, ma possono essere bloccate dagli antagonisti delle tachichinine.
Nella maggior parte delle preparazioni animali di muscolatura liscia è necessario bloccare entrambi i recettori NK1 e NK2 per far si che si verifichi un antagonismo più efficiente, ma in alcune di queste preparazioni, compreso l’intestino umano isolato, gli antagonisti del recettore NK2 sono pienamente efficaci contro l’effetto spasmogenico indotto dalle tachichinine esogene o endogene4.
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Inoltre i recettori NK2 delle tachichinine regolano la permeabilità intestinale5 e sono anche coinvolti nella regolazione della secrezione di acqua e ioni a livello dell'epitelio intestinale3,5,6,7,8 e nella modulazione della sensibilità viscerale9, specialmente quando alterata da uno stato infiammatorio attivo o pregresso oppure da una situazione di stress.
Questi aspetti della farmacologia delle tachichinine possono rivelarsi della massima importanza per lo sviluppo di farmaci efficaci contro la sindrome del colon irritabile (IBS).
Infatti, in pazienti affetti da questa diffusa patologia, l’ipersensibilità viscerale è spesso associata a disturbi della motilità intestinale10.
Con queste premesse, nei laboratori di Menarini Ricerche, sono stati avviati studi per individuare un potente e selettivo antagonista del recettore NK2 da utilizzare nella terapia di diverse patologie a livello gastrointestinale, che hanno portato alla scoperta del Nepadutant (MEN 11420).
1.3 Attività farmacologia del Nepadutant
Il Nepadutant ha mostrato una buona attività in diversi modelli animali in vitro, in vivo e nell’uomo quale antagonista dei recettori NK2 a livello gastrointestinale agendo su disturbi di iperalgesia viscerale o su alterazioni della mobilità intestinale.
Tuttavia lo sviluppo clinico del Nepadutant in malattie gastrointestinali nell’adulto, quale la sindrome del colon irritabile, è stato interrotto a causa della sua scarsa biodisponibilità nella somministrazione orale. La somministrazione per via parenterale risulta essere l’unica somministrazione efficace nell’adulto, ma non idonea al trattamento di malattie croniche.
Al contrario, la somministrazione per via orale del Nepadutant, in animali appena nati, ha dimostrato di raggiungere un’ efficace concentrazione sistemica che blocca l’iperalgesia viscerale e il recettore NK2, che determinano l’ipermotilità dell’intestino, senza alterare i parametri basali.
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Per questo motivo lo studio clinico del Nepadutant è attualmente indirizzato a valutare il suo potenziale terapeutico nel trattamento sintomatico delle coliche infantili.
Per supportare lo sviluppo clinico sui neonati sono stati effettuati numerosi studi di farmacocinetica e tossicologia su animali neonati e su esseri umani adulti che hanno evidenziato un eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità.
L’assenza di segni di tossicità sia nei ratti che nei cani adulti dopo somministrazione endovenosa di dosi fino a 12 o 24 mg/Kg/giorno per 4 settimane in entrambe le specie e in studi di riproduzione fino a 24 mg/kg/giorno nel ratto e fino a 12 mg/Kg/giorno nel coniglio garantisce la sicurezza negli studi del Nepadutant per via endovenosa alle dosi previste per la sperimentazione clinica. Il Nepadutant è inoltre privo di proprietà mutagene e clastogeniche.
Lo studio clinico di fase I su neonati ha confermato l’assorbimento orale e la buona tollerabilità del Nepadutant. Attualmente sono in corso studi di fase II per valutare l’efficacia del prodotto.
