Radiazioni non ionizzanti
(luce ultravioletta; 100-400 nm):
L’UV può essere suddivisa in UV vicino (380-200nm) e UV estremo (200-100nm).
Il sole emette UV-A, UV-B e UV-C.
Per la presenza dell’atmosfera e, soprattutto, dello strato di ozono, circa il 99%
degli UV che arrivano sulla superficie sono UV-A.
Circa il 95% degli UV-B e il 100% degli UV-C è assorbito dall’atmosfera e dall’ozono.
1 eV corrisponde all ’ energia acquisita da un elettrone sottoposto alla differenza di potenziale di 1 volt.
Radiazioni non ionizzanti
(luce ultravioletta; 100-400 nm):
Hanno energie più basse di 12,4 eV. Penetrano solo nelle cellule dello strato superficiale delle piante superiori e degli animali e non causano ionizzazioni.
I raggi ultravioletti dissipano la loro energia distribuendola agli atomi che incontrano, portando gli elettroni degli orbitali più esterni a livelli di energia più elevati (eccitazione).
1 elettronvolt (ev) = energia acquisita da un elettrone accelerato dal
potenziale di 1 V
Possibili conseguenze biologiche in seguito all’assorbimento di UVR dal DNA
Prodotto d ’ idratazione
Dimero pirimidinico
Denaturazione locale
Rottura della catena
Interlegame con proteina
Esempi di tipi di danni indotti dagli UV sul DNA
Le molecole biologiche
assorbono i fotoni degli UV a diverse lunghezze d ’ onda.
DNA
Proteina
220 240 260 280 300 320
timina
L’intensità delle UVRs che raggiungono la superficie terrestre non è uniforme rispetto alle varie lunghezze d’onda. A causa dell’assorbimento da parte dello strato di ozono i raggi UV di lunghezza d’onda corta (inferiore a 280nm, UVC) sono d’intensità trascurabile sulla superficie terrestre.
I raggi di lunghezza intermedia UVB (280-320nm) sono assorbiti in modo sostanziale da parte dell’ozono, ma una parte delle radiazioni può raggiungere la superficie terrestre.
Le radiazioni di lunghezza d’onda lunga (UVA 315-400nm) invece sono assorbite molto poco dallo strato di ozono.
UVRs ⇒ UV Radiazioni
Curva di sopravvivenza di batteri E. coli esposti a UVRs
Cellule e virus possono essere
inattivati in seguito ad esposizione a UVR (perdono la loro capacità di riprodursi).
Questa inattivazione è un evento
stocastico, ed è caratterizzato
da una curva di sopravvivenza
che rappresenta graficamente
la percentuale di sopravvissuti
in funzione della dose di UV.
Le Radiazioni Ultraviolette e i loro effetti sull’uomo
• Produzione di vitamina D.
La sensibilità della pelle alle UVR dipende dalla lunghezza d’onda
Effetti acuti: rapida insorgenza e breve durata
⇒ Scottature solari o eritema: aumento del contenuto di sangue nella pelle a causa di una dilatazione della superficie dei vasi sanguigni del derma.
⇒ Iperplasia epidermica: ispessimento dell’epidermide.
• Danni alle strutture oculari: cheratiti e congiuntiviti.
• Alterazioni della risposta immunitaria.
⇒ Abbronzatura: aumento del numero di melanociti e dell’attività
della tirosinasi (converte la tirosina in melanina).
Table 7. Sun-reactive skin types
Skin type Skin reactions to solar radiation Examples I Always burns easily and severely
(painful burn); tans little or none and peels.
People most often with fair skin, blue eyes, freckles; unexposed skin is white.
II Usually burns easily and severely (painful burn): tans minimally or lightly, also peels
People most often with fair sin, red or blond hair, blue, hazel or even brown eyes:
unexposed skin is white III Burns moderately and tans about
average
Normal average Caucasian; unexposed skin is white
IV Burns minimally, tans easily and above average with each exposure;
exhibits IPD (Immediate Pigment Darkening) reaction
People with white or lightly brown skin, dark brown hair, dark eyes (e.g. Hispanics, Mediterraneans, Mongoloids, Orientals, etc); unexposed skin is white or light brown V Rarely burns, tans easily and
substantially; always exhibits IPD reaction
Brown-skinned persons (Amerindians, East Indians, Hispanics, etc); unexposed skin is brown.
VI Never burns and tans profusely;
exhibits IPD reaction
People with black skin (e.g. African an Afro-Americans, Australian and South Indian people); unexposed skin is black
IPD: Immediate Pigment Darkening
Le Radiazioni Ultraviolette e i loro effetti sull ’ uomo
ROS ⇒ Reactive Oxygen Species (chemically-reactive molecules containing oxygen).
ROS form as a natural byproduct of the normal metabolism of oxygen and have important roles in cell signaling and homeostasis.
However, during times of environmentel stress (e.g. UV or heat exposure), ROS levels can increase dramatically.
This may result in significant damage to cell structures.
This cumulates into a situation known as Oxidaytive Stress.
Tra i ROS più comuni ci sono l’anione superossido (O
2°–) e il radicale ossidrile (OH°).
Le «specie reattive dell’ossigeno» (ROS), sono tra i radicali liberi più conosciuti.
Effetti cronici: sviluppo graduale e di lunga durata
• Photo-invecchiamento
Le Radiazioni Ultraviolette e i loro effetti sull’uomo
Le UVR attivano fattori di crescita e recettori delle citochine sulla superficie dei cheratinociti (KC) e dei fibroblasti (FB). I recettori attivati innescano una cascata di trasduzione del segnale che porta all’attivazione del fattore di trascrizione AP-1. AP-1 stimola la trascrizione del gene della matrix metalloprotease (MMP) e, nei fibroblasti, inibisce anche l’espressione del gene del procollagene.
La MMP prodotta compromette la matrice dermica extracellulare. Questo danno si accumula in seguito ad una imperfetta riparazione del danno dermico e a ripetute esposizioni solari.
UVR> generazione di ROS> attivazione entro 15 minuti dei recettori dell’ EGF, IL-1 e TNF-α
EGF= Epidermal Growt Factor
IL-1= Interleuchina-1 TNF-α= Tumor
Necrosis Factor KC= cheratinociti KC
KC
FB
Esame immunoistologico con:
Abs per la chinasi fosforilata ERK 1/2 (
extracellular signal-related kinase)Abs: anticorpi
A. B.
SMO [smoothened homolog (Drosophila)]
can function as an oncogene.
SHH (Sonic Hedgehog) is one of a family secreted proteins that play
crucial roles in development.
INK/ARF locus is composed of three tumor suppressor gene silenced in different cancer types.
PTCH is a member of the patched gene family, functions as a tumor suppressor.
Il pathway evolutivamente conservato di Hedgehog (Hh) è
essenziale per un normale sviluppo embrionale e gioca ruoli critici nel mantenimento, rinnovo e rigenerazione nei tessuti adulti.
Secreted Hh proteins act in a concentration- and time-dependent manner to initiate a series of cellular responses that range from survival and proliferation to cell fate specification and
differentiation.
Il pathway di segnalazione di Hedgehog quindi, è una via di
segnalazione che trasmette informazioni alle cellule embrionali necessarie per una corretta differenziazione cellulare.
Le malattie associate al malfunzionamento di questo percorso
includono il carcinoma delle cellule basali.
Hh: famiglia di ligandi Hedgehog,
⇒ Sonic Hedgehog (SHH),
⇒ Desert Hedgehog (DHH)
⇒ Indian Hedgehog (IHH), sono implicate nella:
⇒ determinazione del destino di una cellula,
⇒ controllano anche la divisione cellulare delle cellule staminali adulte e sono
⇒ implicate in alcuni tipi di cancro
GLI1, GLI2, and GLI3 genes encode transcription factors mediating the Hh pathway.
SMO [smoothened homolog (Drosophila)]
can function as an oncogene.
GLI is a protein originally isolated in human glioblastoma. (family zinc finger 1)
PTCH is a member of the patched gene family, functions as a tumor suppressor.
DISP [dispatched homologs (Drosophila)], membrane component. Ruolo essenziale nell’embriogenesi.
SHH (Sonic Hedgehog) is one of a family secreted proteins that play
crucial roles in development.
Le Radiazioni Ultraviolette e i loro effetti sull ’ uomo
Effetti cronici: sviluppo graduale e lunga durata
• Tumore della pelle:
• Non Melanoma Skin Cancer (NMSC): Basal Cell Cancer (BCC) and Squamous Cell Cancer (SCC)
• Melanoma Skin Cancer (MSC)
Alcuni cloni danno origine a lesioni
preneoplastiche (cheratosi actinica), e altri progrediscono in SCC.
Nei cheratinociti (squamous cells) le radiazioni UVB inducono danno al DNA e apoptosi.
La generazione di foto-prodotti del DNA, difetti nella riparazione del DNA e nella replicazione, portano all’accumulo di
mutazioni nel gene oncosoppressore p53, alla perdita di espressione del ligando FAS e quindi a resistenza all’apoptosi.
In seguito a ripetute esposizioni agli UV, le cellule mutanti nel gene p53 vanno incontro ad una espansione clonale e accumulano mutazioni in altri geni importanti.
Fosforilazione di p53 o Mdm2:
• Stabilizza p53
• Aumenta la trascrizione di p53
• Promuove la localizzazione nucleare di p53
Alcune delle funzioni della proteina oncosoppressore p53
Mdm2
= target gene of the transcription factor tumor protein p53Induzione della produzione di p53 nell’epidermide murina in risposta a irradiazione acuta con UVR
Accumulo di mutazioni in p53 e sviluppo del tumore della pelle (NMSC) in topi irradiati con UVB
NMSC = Non Melanoma Skin Cancer
Ab contro p53
Il grafico indica che le radiazioni UVB sono molto più efficace nell’indurre una risposta cellulare rispetto alle radiazione di tipo UVA.
Queste risposte biologiche, teoricamente, sarebbero molto più sensibili ad un esaurimento dello strato dell’ozono in quanto i livelli di irradiazione UVB aumentano con il diminuire dei livelli di ozono.
UVA UVB
Tre dei quattro spettri di azione mostrati,
diminuiscono rapida- mente con l ’ aumentare della lunghezza d ’ onda.
Al contrario, lo spettro di azione del melanoma
presenta una significativa dipendenza dalle radiazioni di tipo UVA.
Questo indica che la
“ diminuzione” dell’ozono
non avrebbe un impatto
rilevante sull’induzione
di questo tipo di tumore.
Melanoma FISH Probes
Da molti anni:
a) Normal skin. This shows an even distribution of dendritic melanocytes within the basal layer of the epidermis.
Various stages of melanocytic lesion:
b) Naevus. In the early stages, benign
melanocytic naevi occur with increased numbers of dendritic melanocytes.
c) Radial-growth-phase (RGP) melanoma. This is considered to be the primary malignant stage.
d) Vertical-growth-phase (VGP) melanoma. This is the first stage that is considered to have malignant potential and leads directly to metastatic malignant melanoma, the most deadly stage, by infiltration of the vascular and lymphatic systems.
