Le Diarree
“Diarrea”
(
:
attraverso
-
:
passare
)
•
per lo più la diarrea dura 1-2 gg;•
in altri casi dura più a lungo o è associata a sintomi sistemici (es. astenia, febbre, malessere, sangue nelle feci, ecc…)•
in prevalenza “outpatients”; comunque rappresenta 1.5% di tutti i ricoveri (per lo più etichettati come “episodi di gastroenterite”)•
diagnosi di “diarrea cronica” in > 5% della populazione generale: - aumento dei costi diretti ed indiretti;- evidente compromissione della qualità di vita
Diarrea: acuta vs. cronica
Acuta
< 2 sett.
Tossinfettiva
Autolimitante
Cronica
> 4 sett.
Multifattoriale
(IBD, IBS, etc…)
Variabile
Durata
Eziologia
Evoluzione
Le Diarree - Outline
•
Definizione e classificazione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
•
Patogenesi e Quadri clinici associati
•
Diagnosi
•
Definizione
•
Epidemiologia
• Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
• Fattori eziologici
• Patogenesi e Quadri clinici associati
• Diagnosi
• Terapia
Definizione
•
> 3 evacuazioni / die
•
peso delle feci > 200 gr / die
•
feci ‘liquide’
±
dolore
±
discomfort^
±
urgenza*
World Health Organization, Geneve 2002; ^Rome Criteria, Longstreth, Gastroenterology 2006:130:1480-91; ^* Talley, Gastroenterology 1992;102:895-901
World Health Organization, Geneve 2002; ^Rome Criteria, Longstreth, Gastroenterology 2006:130:1480-91; ^* Talley, Gastroenterology 1992;102:895-901
Un caso di “diarrea”…
Un caso di “diarrea”…
Anziano
Anziano
Parkinson
Parkinson
Un caso di gonfiore addominale…
•
F, 39 aa, BMI 18 - nulla di rilevante
all’APF e all’APR, tranne:
•
> 10 aa gonfiore con distensione add.
•
Nausea (saltuariamente); non sintomi da
MRGE; senso di peso addominale
postprandiale, ma NON dolore. Cefalea
•
Senso di peso e cefalea regrediscono se
si induce vomito
•
3 L di acqua / die; preferisce cibi
integrali; ha ridotto l’assunzione
di frutta che mangiava in abbondanza
→ ↓ gonfiore…
•
Alvo 1-3 ev / die…
Definizione
Attenzione a non confondere con:
•
Pseudodiarrea
: evacuazioni frequenti, piccole
quantità di feci spesso con tenesmo (ad es. da
proctiti,
fecaloma rettale
, neoplasie del giunto
retto-sigma, IBS…)
•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
• Fattori eziologici
• Patogenesi e Quadri clinici associati
• Diagnosi
• Terapia
DIARREA ACUTA
DIARREA CRONICA
Prevalenza: 2-7% (US); 3-20% dei bambini nel mondo (WHO) Deficit di lattasi: 50% adulti in Italia
Diarrea iatrogena: 15% dei casi di diarrea “idiopatica” 350.000.000 USD/anno persi solo in giornate lavorative > 1 episodio / anno (109 pts nel mondo / anno)
2-3 milioni di morti / anno
1.800.000 bambini morti / anno (600.000 da rotavirus) 450.000 / anno ospedalizzazioni (US)
10% dei consulti medici (US)
Diarrea del viaggiatore: > 40% dei viaggiatori (zone endemiche)
Diarrea - Epidemiologia
Burden of GI diseases in the United States
Burden of GI diseases in the United States
•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
• Patogenesi e Quadri clinici associati
• Terapia
Intake orale
2000 cc
Ghiandole
Salivari 1000 cc
Stomaco 2000 cc
Bile 1000 cc
Pancreas 2000 cc
Intestino 1000 cc
9000 cc Tot nell’intestino
- 8800 cc Tot riassorbito
Feci
200 cc
% assorbita = 8800 cc (98 %)
Secrezione endogena 7000 cc
Tot escreto (60-85% peso fecale)
L’intake giornaliero di liquidi e le secrezioni
endogene vengono assorbite lungo
Lo spostamento dell’acqua è passivo e
secondario a quello dei soluti
L’aumento del contenuto fecale di acqua è sempre secondario all’aumento dei soluti
Assorbimento d’acqua
Secrezione d’acqua
Assorbimento
di soluti
Secrezione di
soluti
Diarrea
•
•
•
•
•
•
Trasporto di ioni nell’intestino tenue
2 Na + Glucosio Glucosio Na + GLUT-2 Na + Na+ Na + H+ H+ HCO3- HCO 3 -Cl- Cl- Cl-Cellule dei villi
S G LT 1 Cl- 2 Cl -K + K + Na + Na + K + K +
Cellula delle cripte
Na + Na + Cl -CFTR Na + T J
…e relative alterazioni molecolari che inducono diarrea…
2 Na + Glucosio Glucosio Na + GLUT-2 Na + Na+ Na + H+ H+ HCO3- HCO 3 -Cl- Cl- Cl
-Cellule dei villi
S G LT 1 Cl- 2 Cl -K + K + Na + Na + K + K +
Cellula delle cripte
Na + Na + Cl -CFTR Na + T J 5-HT Neurotensina Guanilina Ossido nitrico Ac. Arachidonico Citochine Bradikinina Acetilcolina VIP Sostanza P Calcitonina Prostaglandine Peptide natriuretico Somatostatina Norepinefrina Neuropeptide Y Epinefrina Corticosteroidi Mineralcorticoidi Oppioidi
•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
•
Patogenesi e Quadri clinici associati
• Diagnosi
• Terapia
Diarrea – Principali Fattori Eziologici
•
Agenti infettivi
(90%)
• Trasmissione oro-fecale
• 70% virale ( > noro/rotavirus)
• 87% forme alimentare o gravi comunitarie batteriche • 1.5-5.6% coprocolture positive
•
Altre condizioni
(10%)
• Farmaci • Tossine • Ischemia• Altro (diverticolite, ecc.) DIARREA ACUTA
•
Cause organiche (15-45%)
• IBD (7-14%) • Agenti infettivi (11-15%) • Malassorbimento (3-5%) • Farmaci (4-10%)•
Cause ‘funzionali’ (55-85%)
• IBS-IBD (55-85%) • … ? DIARREA CRONICA•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
•
Patogenesi e Quadri clinici associati
•
Diagnosi
• Terapia
Meccanismi patogenetici della diarrea
•
Secretoria
•
Motoria
•
Osmotica
•
Infiammatoria
•
Infettiva
•
Iatrogena
•
Funzionale
mai unifattoriale !
Meccanismi patogenetici della diarrea
•
Secretoria
•
Motoria
•
Osmotica
•
Infiammatoria
•
Infettiva
•
Iatrogena
•
Funzionale
mai unifattoriale !
Cause di Diarrea Secretoria (o da Alterato Trasporto di Elettroliti)
Farmaci:
Lassativi da contatto; diuretici;
teofillinici; ormoni tiroidei;
colinergici e anticolinesterasici;
antiaritmici; colchicina;
ACE inibitori; H2-RA;
SSRIs; prostaglandine;
aminosalicilato
Tossine:
-Batteriche (es.: St. aureo;
C. perfrigens e botulinum);
- derivanti da pesci o piante;
metalli, composti organofosforici;
- prodotti stimolanti (caffeina);
etanolo; glutammato
Allergie
Congenite:
- Malattia da inclusione di microvilli;
- assenza di scambiatori Cl-HCO3 (cloridrorrea)
o di Na-H (perdita di sodio);
- deficit di eparan-solfato enterocitico
Fattori bio-umorali:
- Enterotossine batteriche
(es.: V. cholerae)
;
- acidi biliari, acidi grassi a catena lunga;
- NET: pancreatici e ganglioneuroma (VIP)
;
Ca. midollare tiroide
(calcitonina e prostaglandine);
- mastocitosi (istamina)
Diarrea Secretiva da V. Cholerae
Tossina colerica
Viswanathan K.V., et al., Nat Rev Microbiol 2009;7(2):110-9
Trasmissione per via oro-fecale attraverso ingestione di acqua ed alimenti contaminati Diarrea > 20 L / die
con feci ad “acqua di riso” Severa disidratazione, squilibrio elettrolitico
(severa ipokaliemia con acidosi) e morte anche dopo 3-4 h
dall’esordio
Vari ceppi identificati Enterotossina
(5 sub-B e A1, A2) Trattamento:
- Riequilibrio idroelettrolitico;
- Antibioticoterapia (ciprofloxacina, tetracicline, bactrim)
Tumori endocrini del pancreas: gastrinoma, VIP-oma, glucagonoma,
somatostatinoma
Tumori Neuroendocrini (NET) Gastrointestinali
Caratteristiche:
• Localizzazione pancreatica
• Co-secrezione di vari peptidi (es.: PHI, PHM)
• colera pancreatico o Sd. di Verner-Morrison o “WDHH” (watery diarrhea, hypokaliemia, hypochlorhydria)
1500-3500 cc/die
Peso delle feci
---(g/24h)
Concentrazione plasmatica di VIP ---v.n. <170 pg/ml Dieta regolare Digiuno Dieta regolare + octreotide (500μg s.c. b.i.d) 3504 1696 244 1100 1050 200
Mutation of GUCY2C encoding guanylate cyclase C (GC-C) evokes chronic diarrhea
Fiskerstrand T., et al. N Engl J Med 2012;366:1586-1595
Large Norwegian family
Large Norwegian family
Autosomal dominant
susceptibility to IBD
small bowel obstruction + esophagitis
Autosomal dominant
susceptibility to IBD
small bowel obstruction + esophagitis
heterozygous missense mutation
(c.2519GT) in GUCY2C causing
cGMP CFTR activation,
Cl
-and water secretion
heterozygous missense mutation
(c.2519GT) in GUCY2C causing
cGMP CFTR activation,
Cl
-and water secretion
Meccanismi patogenetici della diarrea
•
Secretoria
•
Motoria
•
Osmotica
•
Infiammatoria
•
Infettiva
•
Iatrogena
•
Funzionale
mai unifattoriale !
Sindrome da carcinoide
• Nel 67-74% dei casi il tumore èlocalizzato nell’ileo terminale (come indicato )
• Diarrea “crampiforme” in ~ 80% dei casi
• Flushing, broncospasmo, SCDx
• Frequenti metastasi epatiche
Markers sierici: - Cromogranina A (CgA) - Serotonina - SP, PGs, etc. - Acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA) urinario
Si osserva una dislocazione di diverse anse del tenue (freccia) ed irregolarità della mucosa
del tenue che sono segni della presenza di una massa tumorale nella parete intestinale
Ascending reflex
contraction Descending reflexrelaxation
Excitatory
motor neuron motor neuronInhibitory
Sensory neuron 5-HT4 ACh/TK NO/VIP/(ATP) ACh/TK 5-HT/SOM/ NO/VIP/ACh 5-HT4 5-HT4 ACh/TK 5-HT4 ? Intraluminal content
Peristalsis and Related Neuronal Circuitries
s. muscle enterocytes
5-HT4 5-HT4
Serotonergic 5-HT4 receptor distribution
Fisiopatologia della diarrea nella sindrome da carcinoide
Von der Ohe et al., N Engl J Med 1993; 3291073-8
Immagini scintigrafiche a 1 e 3 ore
dall’inizio del transito colico, in un paziente
con sindrome da carcinoide e diarrea
1 ora
3 ore
Controllo
Carcinoide p=0.01
•
Ipertiroidismo
•
Farmaci
•
Diabete
•
IBS-D
•
Neuromiopatie viscerali primitive o secondarie
Meccanismi patogenetici della diarrea
•
Secretoria
•
Motoria
•
Osmotica
•
Infiammatoria
•
Infettiva
•
Iatrogena
•
Funzionale
mai unifattoriale !
Microscopic colitis - histopathology
Normal
colonic mucosa
Collagenous Colitis Lymphocytic ColitisIEL > 20 / hpf / 100 cells
(normal < 5 / hpf)
SECB > 10 μm (normal < 3 μm)
and IELs
•
Surface epithelial cell damage; crypt architecture normal
•
Lamina propria: lymphocytes, plasma cells. PMNs, eosinophils, mast cells less prominent
•Immunopathology identical in LC and CC – TH1 Profile (γ-interferon, TNF-α, NFκB)
Ac. Biliari: efficacia dei chelanti gli acidi biliari,
ma non rischio di CM dopo colecistectomia
Decorso variabile: sintomi moderati; risoluzione spontanea o in
risposta ai farmaci; non rischio di progressione
in IBD o cancro
Patogeni: pregressa enteropatia infettiva in CM; efficacia di antibiotici; mai identificati agenti infettivi specifici
Farmaci: CC in corso di NSAIDs e SSRIs; CL in corso di
SSRIs, -bloccanti, statine e bifosfonati; Altri: PPI (LAN), H2RA (ranitidina), ticlopidina
IBD
•
Diarrea muco-sanguinolenta
•
Quantitativamente < 1 L /die
•
Urgenza, Tenesmo
•
Dolore addominale crampiforme
(spesso ai quadranti inferiori)
•
Febbre
•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
•
Patogenesi e Quadri clinici associati
•
Diagnosi
• Terapia
Anamnesi: Cosa chiedere al paziente
•
Ha co-morbidità note ?
(malattie della tiroide / disturbi metabolici, malattie autoimmuni, etc.)•
Sta prendendo farmaci ?
(e.g.: farmaci che possono determinare alvo diarroico)•
Sta assumendo terapia antibiotica ?
(e.g.:diarrea da antibiotici/malattia da Clostridium difficile)•
Da quanto tempo dura ? Che caratteristiche ?
(e.g.: durata e caratteristiche delle feci)•
E’ presente anche durante la notte ? Ha perso peso ?
(e.g.: organica vs. funzionale)•
C’è qualcosa che peggiora / migliora l’alvo ?
(e.g.:allergie alimentari / intolleranze)•
Ha viaggiato in Paesi esotici ?
(e.g.: diarrea del viaggiatore)Anamnesi: Cosa chiedere al paziente
•
Ha co-morbidità note ?
(malattie della tiroide / disturbi metabolici, malattie autoimmuni, etc.)•
Sta prendendo farmaci ?
(e.g.: farmaci che possono determinare alvo diarroico)•
Sta assumendo terapia antibiotica ?
(e.g.:diarrea da antibiotici/malattia da Clostridium difficile)•
Da quanto tempo dura ? Che caratteristiche ?
(e.g.: durata e caratteristiche delle feci)•
E’ presente anche durante la notte ? Ha perso peso ?
(e.g.: organica vs. funzionale)•
C’è qualcosa che peggiora / migliora l’alvo ?
(e.g.:allergie alimentari / intolleranze)•
Ha viaggiato in Paesi esotici ?
(e.g.: diarrea del viaggiatore)Risk factors for health care-associated (HA)
C. difficile
infection and colonization
Prospective studies on N= 12,304 pts globally; N= 4,143 included for stat; N= 424 pts had HA- C. difficile infection or colonization
* Odds ratio (95% CI) Loo et al., N Engl J Med, 2011; 365(18):1693-703
1.02
(1.00–1.04)*
1.02
(1.00–1.04)*
5.25
(2.15–12.82)5.25
(2.15–12.82)2.64
(1.71–4.09)2.64
(1.71–4.09) (N= 117 – 2.8%) (N= 117 – 2.8%)CD infection
CD infection
Colonization
Colonization
(N= 307 – 7.4%) (N= 307 – 7.4%)
2.18
(1.31–3.61)2.18
(1.31–3.61)2.37
(1.09–5.14)2.37
(1.09–5.14)1.71
(1.15–2.53)1.71
(1.15–2.53)2.14
(1.24–3.70)2.14
(1.24–3.70)Risk factors
Risk factors
Age
per increase of 1 yrAge
per increase of 1 yrAntibiotics
Antibiotics
Use of PPI
Use of PPI
Hospitalization
< 2 mo beforeHospitalization
< 2 mo beforeChemotherapy
Chemotherapy
Use of PPI
Use of PPI
H2-RA
H2-RA
Diarrea: sintomi associati
1.Febbre
2.Nausea e vomito
3.Dolori addominali
4.Distensione addominale
5.Flatulenza
6.Urgenza dell’evacuazione
7.Tenesmo anale
8.Sangue evidente
9.Muco
Esame Obiettivo
•
Stato di idratazione
•
TC, PA, FC
•
Stato emotivo: ansia, depressione
•
Pallore
•
Cachessia, altri segni di malnutrizione
•
Tremori
•
Tachicardia
•
“Flushing” al volto
•
Dolorabilità addominale alla palpazione
•
Segni di patologia epatica e/o pancreatica
Courtesy of Prof. Umberto Volta, University of Bologna
Courtesy of Prof. P. Tomasset University of Bologna
Courtesy of Prof. P. Tomasset University of Bologna
Esame delle feci
• Quantità nelle 24 h
– > 300 gr – indica effettivamente che il paziente ha diarrea
– > 500 gr – rende meno probabile patologie funzionali (es.: IBS)
– >1000-1500 gr – suggestivo di diarrea secretoria
• Esame chimico-fisico + parassitologico
- pH < 5.6 –malassorbimento di carboidrati
- > 10 gr di grassi fecali / 100 cc di feci = malassorbimento di grassi (steatorrea)
- uova / parassiti
- Giardia / E.histolytica (con ricerca di eventuali antigeni fecali)
- test istochimici: Cryptosporidium / cyclospora
• Ricerca markers flogistici: leucociti fecali, lattoferrina, calprotectina
• Ricerca markers insufficienza pancreatica: chimotripsina ed elastasi
Test diagnostici
•
Esami di laboratorio:
- Emocromo + formula
- Ig G / IgA anti-tTG – anti-endomisio
- Elettroliti sierici
- Dosaggio gastrina, VIP, calcitonina, etc.
- Test di funzionalità epatica
- Bilancio Ca
2+/ fosfati
- TSH, PTH
- Albuminemia
- Dosaggio folati / Vit. B12
•
Esami strumentali:
– EGDs e pancolonscopia-ileoscopia + biopsie
– Breath test al lattosio, lattulosio / glucosio
– RX addome diretto
– RX tenue frazionato o clisma del tenue
– Altri accertamenti
•
Definizione
•
Epidemiologia
•
Cenni di fisiologia dei soluti e dei fluidi
•
Fattori eziologici
•
Patogenesi e Quadri clinici associati
•
Terapia
Principi terapeutici
•
Ripristinare un’adeguata idratazione (e.v. salina e/o glucosata 50-200
ml/kg/die
nelle forme più severe e p.o. laddove possibile) ed il bilancio
elettrrolitico; correggere il regime dietetico (evitando cibi ad alto
contenuto di scorie; caffeina, alcool)
•
Curare le patologie sottostanti
•
Agenti anti-diarroici:
- indicati se si è esclusa una diarrea infiammatoria e/o infettiva (ad es.: da Clostridium difficile);
- gli anticolinergici (scopolamina = Buscopan) sono controindicati per il forte rischio di induzione di Megacolon tossico
- Loperamide: 2-4 mg p.o. fino a 16 mg/die - Clonidina: 0.1 - 0.3 mg t.i.d.
- Octreotide: 50-250 µg s.c. t.i.d. - Colestiramina: 4 g fino a q.i.d.
