Caratteristiche del campione

R ^ISULTATI

Caratteristiche del campione

D

-

I tre campioni non presentano differenze significative riguardo ad età, sesso e livello di istruzione, possibili fattori di confondimento per lo studio delle funzioni cognitive; anche per le altre variabili socio-demografiche (stato civile, occupazione, livello d'istruzione, profitto nella scuola dell'obbligo e sviluppo psicofisico) non si rilevano differenze significative fra i tre gruppi (Tabelle 2 e 3).

D

Nella Tabella 4 possiamo vedere come per i pazienti con depressione maggiore ricorrente l'esordio del disturbo risulti significativamente più tardivo (33,64 anni) rispetto ai pazienti bipolari di tipo uno e due (28,25 e 27,06 anni rispettivamente). Anche per quanto riguarda l'età al primo contatto psichiatrico (che tendenzialmente non coincide con l'esordio) e, ovviamente, per quella d'insorgenza del primo episodio depressivo, abbiamo rilevato una netta differenza tra il gruppo con depressione maggiore ricorrente (37,54 e 35,59 anni, rispettivamente) e quelli

dei pazienti bipolari di tipo uno e due (30,02 e 30 anni per il primo contatto e 29,44 e 29,11 anni per il primo episodio depressivo). I gruppi non presentano differenze significative riguardo a durata di malattia, numero e durata dei ricoveri e numero di episodi critici, eccezione fatta per un numero significativamente maggiore (p=0,023) di episodi totali dei pazienti Bipolari di tipo due se confrontati col gruppo dei casi di depressione maggiore ricorrente (Tabella 5); è tuttavia opportuno segnalare che non ci è stato possibile risalire all'informazione sul numero di episodi per circa un quarto dei casi studiati.

Il riscontro in anamnesi di sintomi psicotici varia nel nostro campione dal 22,4% del gruppo dei pazienti Bipolari di tipo due al 19,4% del gruppo con disturbo Bipolare di tipo uno (con una maggior frequenza tra questi ultimi dei sintomi psicotici in fase maniacale), senza che queste differenze raggiungano una significatività statistica. Anche riguardo agli episodi di aggressività, alla presenza in anamnesi di tentativi di suicidio, andamento stagionale e condotte d'abuso di sostanze non si rilevano differenze significative (Tabella 6).

F

Come si può vedere nella Tabella 7, i gruppi non

differiscono riguardo alla familiarità per disturbi dell'umore e d'ansia, schizofrenia e disturbi d'abuso.

Valutazione Neuropsicologica

D

Una panoramica dei test neuropsicologici con le relative variabili dipendenti e le funzioni cognitive stimate è raffigurata nella tabella 8.

Nelle tabelle 9, 10 e 11 sono elencati i valori di tendenza centrale ed i risultati dell'analisi di varianza tra i gruppi per i punteggi grezzi dei test neuropsicologici che abbiamo impiegato .

Il gruppo dei pazienti con disturbo Bipolare di tipo due ha ottenuto in media risultati migliori del gruppo con depressione unipolare nel tempo di completamento del Trail Making–A ( ∆m=37,5s F=5,935; p=0,003). Non abbiamo rilevato differenze significative tra i gruppi al Wisconsin card sorting test, al Continuous performance task né al Trail making-B (tabelle 9-10).

All'Emotional Stroop Test figurano prestazioni diverse tra i gruppi, sia per i semplici tempi di reazione ai diversi

stimoli stimoli, sia per i ritardi relativi alle categorie bersaglio, indici di “interferenza emotiva”.

In particolare il gruppo dei bipolari di tipo due mostra tempi medi di risposta significativamente più bassi di quelli di entrambi gli altri gruppi per gli stimoli Neutri e Depressivi, e rispetto ai soli bipolari di tipo uno per gli stimoli Euforici e Minacciosi (Tabelle 10 e 11).

Se consideriamo gli indici d'interferenza il quadro appare meno uniforme: ai test post-hoc (sia secondo Bonferroni che Tukey) i pazienti con disturbo bipolare di tipo uno risentono maggiormente dell'effetto distraente del carico emotivo di tutti gli stimoli target rispetto al gruppo con depressione maggiore ricorrente (tabelle 10-11) e degli stimoli Minacciosi rispetto al gruppo dei bipolari di tipo due.

Anche per il gruppo dei bipolari di tipo due risulta un significativo effetto d'interferenza rispetto ai pazienti con depressione maggiore, limitato però agli stimoli Minacciosi.

Sintomi psicotici e prestazione neuropsicologica

Abbiamo valutato le differenze tra i profili neuropsicologici dei pazienti con e senza sintomi psicotici in anamnesi, sia nel campione complessivo (tabelle 12 e 13) che nell'ambito dei singoli sottogruppi.

Pur tenendo conto della ridotta numerosità del gruppo dei pazienti con sintomi psicotici rispetto all'altro, emerge una differenza significativa nella prestazione al Wisconsin card sorting test, dove i pazienti con sintomi psicotici risultano commettere in media meno errori perseverativi (14,65 contro 20) e completare più categorie (3,23 contro 2,5) (Tabella 12).

Nel campione complessivo non figurano ulteriori differenze tra i due gruppi (Tabella 13).

D

B

All'interno del gruppo dei bipolari di tipo uno troviamo differenze significative soltanto all' Emotional Stroop Test (vedi tabella 14), dove il gruppo di pazienti con sintomi psicotici presenta tempi di risposta maggiori agli stimoli di tipo neutro (Δm=159,36ms;Sig.=0,02) euforico (Δm=168,90 ms;Sig.=0,01) e minaccioso (Δm=278,26ms;Sig.=0,01) ed

una maggior interferenza degli stimoli di tipo minaccioso (Δm=118,89ms; sig.=0,04).

D

B

Nel sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo due emerge una peggior prestazione del gruppo con sintomi psicotici rispetto all'altro (Tabella 15) al Wisconsin card sorting test, sia per il numero di categorie completate (Δm=0,94 con sig.=0,008) che per il numero di errori perseverativi (Δm=-6,16 con sig.=0,05).

D

M

R

Nel sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare il gruppo con sintomi psicotici risulta significativamente migliore nella risposta agli stimoli neutri all'emotional stroop task (Δm= -140,79 con Sig. =0,01) e presenta una maggior interferenza sull'attenzione da parte degli stimoli delle categorie “depressiva” (Δm=121,19;

Sig.= 0,05) ed “euforia” ( Δm=77,69; Sig= 0,004) (tabella 16).

Correlazioni con lo spettro dell'umore

Abbiamo valutato le correlazioni tra i punteggi grezzi ottenuti alla valutazione neuropsicologica ed i punteggi dei domini dello spettro dell'umore, ricavati dal

* Per il significato di queste correlazioni e di quelle con le variabili anamnestiche si rimanda al capitolo successivo

questionario SCI-Moods (versione lifetime) (Tabella 17).

W

C

S

T

La prestazione al WCST non presenta correlazioni con i domini dello spettro dell'umore.

C

P

T

Nel campione complessivo e nei due gruppi di pazienti bipolari non si rilevano correlazioni significative tra la prestazione al CPT e lo spettro dell'umore.

Nel gruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente il tempo di reazione peggiora significativamente con il punteggio del dominio Umore Maniacale (Rho=-0,296; p=0,026)

T

M

T

Nel campione unitario ritroviamo esclusivamente correlazioni statisticamente deboli, per quanto significative (Rho in valore assoluto tra 0,14 e 0,18), che al più permettono di supporre una tendenza che, comunque, non trova corrispondenze all'interno dei singoli sottogruppi. Riportiamo comunque le tendenze mostrate da queste correlazioni: il Tempo al TMT-A diminuisce

all'aumentare del punteggio del dominio Energia Maniacale (Rho=-0,141; p=0,049). Il numero di errori al TMT-B aumenta di pari passo con il punteggio dei domini Umore Maniacale (Rho=0,175 ; p=0,015) e Totale Moods (Rho=0,141; p=0,049). La variabile Flessibilità mostra un peggioramento con l'aumentare del punteggio dei domini Energia Maniacale (Rho=0,152; p=0,036), Cognitività Maniacale (Rho=0,168; p=0,020) e Umore Maniacale (Rho=0,188 ; p=0,009 ).

Per quanto riguarda i singolo gruppi, per i pazienti bipolari di tipo uno si osserva che il tempo al TMT-A aumenta con l'aumentare del dominio Cognitività Depressiva (Rho=0,245; p=0,036).

E

S

T

-

Nel totale del campione si osserva una debole correlazione significativa tra il tempo di risposta agli stimoli depressivi ed il dominio Cognitività Maniacale (Rho=-0,155; p= 0,030), che trova conferma nell'ambito del gruppo dei Bipolari di tipo due (vedi oltre).

Per il gruppo dei pazienti bipolari di tipo uno non si riscontrano correlazioni significative.

Per i pazienti bipolari di tipo due si osservano in generale correlazioni negative tra i tempi di risposta di tutte le categorie ed i seguenti domini dello spettro dell'umore:

● Umore depresso influisce negativamente sui tempi di risposta agli stimoli neutri (Rho=-0,292;

p=0,017),depressivi (Rho=-0,321; p=0,009), minacciosi (Rho=-0,262; p=0,034).

● Cognitività maniacale influenza negativamente i tempi di risposta agli stimoli minacciosi (Rho=-0,261; p=0,034) e depressivi (Rho=-0,273;

p=0,028).

● Totale Moods correla negativamente con i tempi di risposta agli stimoli minacciosi (Rho=-0,264;

p=0,032) e depressivi (Rho=-0,28 ; p=0,024 )

Nel gruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente rileviamo correlazioni ulteriormente diverse:

● Umore maniacale aumenta con l'aumentare dei tempi di risposta agli stimoli euforici (Rho=0,369;

p=0,005 ) e minacciosi (Rho=0,33; p=0,012 ).

● Energia maniacale correla con i tempi di risposta agli stimoli neutri (Rho=0,283; p=0,033 ), minacciosi (Rho=0,322; p=0,15 ) ed euforici (Rho=0,395;

p=0,002 ).

E

S

T

-

Si può osservare nel campione complessivo una debole correlazione positiva tra l'interferenza media degli stimoli euforici ed il punteggio al dominio Umore Maniacale (Rho=0,155; p=0,030), che trova conferma nel sottogruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente (Rho=0,325 ; p=0,014).

Correlazioni con le variabili anamnestiche

Sono stati eseguiti il test di Pearson per le variabili età d'esordio, numero di episodi affettivi (totali e per polarità) e durata di malattia, ed il test di Spearman per le variabili Titolo di studio e Profitto Scolastico (la cui scala, occorre precisare, aumenta di valore al peggiorare del profitto alla scuola dell'obbligo) (Tabelle 18 e 19).

WCST

Nel campione generale si osservano:

● una debole correlazione negativa tra il numero di categorie completate e l'età d'esordio del disturbo (Rho=-0,18; p=0,02) e la durata di malattia (Rho=-0,16; p=0,04). Queste tendenze trovano conferma rispettivamente nel gruppo dei pazienti con depressione unipolare (Rho=-0,28;

p=0,05) ed in quello dei bipolari di tipo due (Rho=0,29; p=0,03).

● con l'aumentare della durata di malattia aumenta il numero di errori perseverativi (Rho=0,23;

p=0,003), dato che trova corrispondenza nel campione dei bipolari di tipo due, seppur con significatività minore (Rho=0,28; p=0,03)

● il numero degli errori perseverativi aumenta col peggiorare del profitto scolastico (Rho=-0,22;

p=0,003), e questo dato si riconferma per il gruppo dei pazienti con depressione unipolare (Rho=-0,39;

p<0,001)

Nel campione dei pazienti bipolari di tipo uno non si osservano correlazioni significative tra wcst e le variabili anamnestiche.

Nel campione dei bipolari di tipo due la prestazione correla negativamente con durata di malattia e numero di episodi depressivi in anamnesi:

● categorie completate - durata di malattia (Rho=-0,29; p=0,035)

● errori perseverativi - durata di malattia (Rho=0,28; p=0,04)

● errori perseverativi – numero di episodi depressivi (Rho=0,35; p=0,01)

Nel sottocampione dei pazienti con depressione maggiore ricorrente la performance al Wcst migliora in corrispondenza del titolo di studio e col diminuire dell'età d'esordio:

● Categorie al wcst – età d'esordio (Rho=-0,28;

p=0,05).

● Categorie al wcst – titolo di studio (Rho=0,29;

p=0,03)

Inoltre si evidenzia un aumento del numero degli

errori perseverativi col migliorare rendimento alla scuola dell'obbligo:

● errori wcst – profitto scolastico (Rho=-0,39;

p<0,001).

CPT

Nel campione generale :

● si osserva una debole correlazione tra il tempo di reazione medio ed il titolo di studio conseguito (Rho=0,16; p=0,03), che viene riconfermata nel sottogruppo dei bipolari di tipo uno (Rho=0,33;

p=0,004)

● Il numero di errori aumenta con l'aumentare della durata di malattia (Rho=0,27; p=0,001) e diminuisce con il livello del titolo di studio (Rho=-0,21; p=0,004); la correlazione con la durata di malattia è confermata sia nel sottogruppo dei bipolari tipo uno (Rho=0,38; p=0,003) che in quello dei depressi unipolari (Rho=0,28; p=0,05).

Nel gruppo dei pazienti bipolari di tipo due non si evidenziano correlazioni tra cpt e storia clinica.

Nel gruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente la performance al cpt correla negativamente con la durata di malattia e con il profitto scolastico:

● errori al cpt – Durata di malattia (Rho=0,28;

p=0,05).

● gli errori al cpt aumentano col migliorare del Profitto scolastico (Rho=-0,35: p=0,009).

T

M

Nel campione generale si evidenzia:

● Il tempo al TMT-A risulta maggiore all'aumentare ella durata di malattia (Rho=0,32; p<0,001) e diminuisce con l'aumentare del titolo di studio (Rho=-0,22; p=0,003). Il rapporto con la durata di malattia si mantiene nel sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo due (Rho=0,43; p=0,002) e nei pazienti con depressione unipolare (Rho=0,37;

p=0,08); in quest'ultimo gruppo il tempo al TMT-A aumenta col miglioramento del profitto scolastico (Rho=-0,39; p=0,003).

● Il tempo al TMT-B correla debolmente con l'età

d'esordio (Rho=0,16; p=0,04); come per il TMT-A risulta maggiore con l'aumento della durata di malattia (Rho=0,20; p=0,01) e diminuisce con il titolo di studio (Rho=-0,22; p=0,003 ). Queste correlazioni sono entrambe riconfermate nel sottogruppo dei bipolari di tipo due (rispettivamente Rho=0,38 / p=0,006, Rho=0,33 / p=0,01). Nel sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare, analogamente al TMT-A, si conferma l'aumento del tempo all'aumentare della durata di malattia (Rho=0,31; p=0,03) e si riscontra una correlazione negativa tra tempo al TMT-B e grado di profitto scolastico (Rho=-0,37;

p=0,006).

● Il punteggio al TMT-B aumenta con il titolo di studio (Rho=0,28; p<0,001), così come nei sottogruppi dei pazienti bipolari di tipo uno (Rho=0,30; p=0,01) e bipolari di tipo due (Rho=0,35; p=0,008). Per i bipolari di tipo uno emerge anche un maggior punteggio al TMT-B in corrispondenza di un miglior profitto scolastico (Rho=0,34; p=0,005).

● gli errori al TMT-B correlano debolmente col

numero totale di episodi affettivi (Rho=0,17;

p=0,04)

Per il campione di pazienti bipolari di tipo uno la performance alle due versioni del Trail making risente del numero di episodi maniacali, del totale di episodi affettivi in anamnesi e della precocità dell'esordio; la resa al TMT-B migliora con il livello del titolo di studio e col rendimento scolastico:

● Il numero di punti al TMT-A correla negativamente col numero di episodi maniacali in anamnesi (Rho=-0,29; p=0,04)

● Il numero di punti al TMT-B correla con il titolo di studio e con il profitto scolastico (Rho= -0,34;

p=0,005)

● Il numero di errori al TMT-B correla col numero totale di episodi affettivi (Rho=0,26; p=0,04) e col numero di episodi maniacali (Rho=0,42;

p=0,003) in anamnesi.

● La flessibilità correla con l'età d'esordio (Rho=0,27; p=0,03)

Nel campione dei bipolari di tipo due la prestazione ai test correla negativamente con la durata di malattia e col numero di episodi ipomaniacali in anamnesi, e positivamente con il titolo di studio (si veda qui sopra il confronto col campione generale) e la resa al TMT-B peggiora con l'aumentare degli episodi ipomaniacali in anamnesi:

● errori al TMT-B – numero di episodi ipomaniacali (Rho=0,37; p=0,006)

Nel sottogruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente la performance al TMT correla col profitto scolastico e, negativamente con la durata di malattia (vedere sopra); inoltre la performance ad entrambe le varianti del test risente del numero di episodi depressivi in anamnesi:

● Errori al TMT-A – numero di episodi depressivi (Rho=0,47; p=0,002)

● punti al TMT-B - numero di episodi depressivi (Rho=-0,67; p<0,001)

● flessibilità – numero di episodi depressivi

(Rho=0,32; p=0,04)

E

S

T

Nel campione generale soltanto gli indici d'interferenza mostrano correlazioni significative con i dati anamnestici e socio-demografici:

● L'interferenza degli stimoli depressivi risulta maggiore con il migliorare del profitto scolastico (Rho=-0,25; p=0,001), così come per il sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo uno (Rho=-0,29;

p=0,02).

● L'interferenza degli stimoli minacciosi correla debolmente col titolo di studio (Rho=0,17;

p=0,02)

● L'interferenza degli stimoli euforici correla debolmente col titolo di studio (Rho=0,18;

p=0,014)

Nel gruppo dei pazienti bipolari di tipo uno i tempi di risposta a tutti i quattro tipi di stimoli peggiorano con l'aumento della durata di malattia:

● stimoli neutri (Rho=-0,32; p=0,01)

● stimoli euforici (Rho=-0,28; p=0,03)

● stimoli depressivi (Rho=-0,29; p=0,02)

● stimoli minacciosi (Rho=-0,33; p=0,008)

● Per quanto riguarda le interferenze, si individua esclusivamente una maggior interferenza degli stimoli depressivi al migliorare del profitto scolastico (Rho=-0,29;p=0,02).

Nel gruppo dei Bipolari di tipo due si evidenziano:

● Il tempo di reazione agli stimoli minacciosi aumenta all'aumentare dell'età d'esordio (Rho=0,29; p=0,03)

● L'interferenza degli stimoli depressivi aumenta con l'età d'esordio (Rho=0,30; p=0,02)

● L'interferenza degli stimoli minacciosi aumenta sia con l'età d'esordio (Rho=0,32; p=0,002) che con il livello del titolo di studio (Rho=0,41;

p=0,002).

Nel sottogruppo dei pazienti con depressione maggiore ricorrente l'attenzione, valutata in base ai tempi di reazione agli stimoli, risulta correlata al profitto scolastico, salvo che per gli stimoli “depressivi”:

● RT stimoli neutri – profitto scolastico (Rho=0,29; p=0,03)

● RT stimoli euforici - profitto scolastico (Rho=0,37; p=0,005)

● Rt stimoli minacciosi – profitto scolastico (Rho=0,35; p=0,009)

Per quanto riguarda le misure d'interferenza si evidenzia un'andamento composito:

● L'interferenza degli stimoli depressivi aumenta con la durata di malattia (Rho=0,29; p=0,04) e con il livello del titolo di studio (Rho=0,31;

p=0,02)

● L'interferenza degli stimoli minacciosi aumenta

con l'età d'esordio (Rho=-0,30; p=0.04)

● L'interferenza degli stimoli euforici aumenta col livello del titolo di studio (Rho=0,31; p=0,02)

D ^{ISCUSSIONE DEI RISULTATI}

In letteratura sono numerosi gli studi che, ipotizzando il carattere di stato del deficit neuropsicologico riscontrabile nei pazienti con disturbo dell'umore, ne hanno confermato la permanenza almeno parziale negli stati di remissione ed eutimia.

In questo studio ci siamo prefissati, come già ricordato, l'obiettivo di confrontare questo deficit cognitivo tra gruppi di pazienti in fase di eutimia con diagnosi dei sottotipi principali di disturbo dell'umore.

VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA DEI TRE GRUPPI

Pochi studi, per quello che abbiamo potuto constatare, si sono occupati del confronto tra i profili neuropsicologici dei pazienti bipolari ed unipolari in condizioni di eutimia, e non ci è stato possibile rinvenire dati sul confronto fra tutti e tre i gruppi.

In letteratura, nei confronti tra controlli sani e pazienti bipolari, è stato dimostrato un deficit nel dominio

dell'attenzione che persiste in grado più o meno lieve nei periodi di remissione: le funzioni cognitive valutate comprendono il controllo inibitorio, la velocità psicomotoria o di elaborazione e l'attenzione sostenuta.

Per queste disfunzioni appare confermato il carattere di tratto da studi caso-controllo condotti su pazienti bipolari in fase di remissione od eutimia ((Torrent, 2006);

(Simonsen, 2008); (Martinez-Aràn et al 2004);(Martinez- Aràn,Vieta et al)).

Le analisi di Simonsen e Torrent hanno rilevato per gli indici di set-shifting, velocità psicomotoria e controllo inibitorio del Trail Making Test un deficit maggiore dei pazienti con disturbo bipolare di tipo uno rispetto a quelli con disturbo bipolare di tipo due,

Per quanto riguarda il confronto tra i due sottotipi di disturbo bipolare, nel nostro studio è mancato il riscontro di differenze significative agli indici di velocità psicomotoria di entrambe le prove del Trail Making.

Al Trail making Test – A è emerso un rendimento peggiore dei pazienti con depressione unipolare rispetto ai

bipolari di tipo due per velocità psicomotoria e capacità di ricerca visiva, funzioni che afferiscono al dominio dell'attenzione, mentre non sono emerse con questo strumento significative differenze nelle capacità di controllo inibitorio né di set-shifting. Il relativo vantaggio dei bipolari di tipo due rispetto agli altri gruppi nel tempo di completamento del più difficoltoso TMT-B, benché non risulti significativo nel nostro studio, potrebbe rappresentare una tendenziale conferma del dato rilevato al TMT-A se confermato in ulteriori indagini, ed implicherebbe un miglior rendimento di questi pazienti anche ad un indice di controllo esecutivo dell'attenzione.

In uno studio su pazienti unipolari e bipolari in fase depressiva il rilievo di una differenza nell'indice di psicomotricità del TMT-A è stato considerato in relazione al rallentamento psicomotorio proprio dell'episodio depressivo e, quindi, segno di un contributo della sintomatologia alle differenze tra gruppi ((Borkowska, 2001)).

In letteratura si trova un generale accordo la definizione di eutimia applicata per il reclutamento dei pazienti, pur in assenza di dati analizzabili dettagliatamente sulla sintomatologia residua in fase di

eutimia, pare azzardato riconoscere alla differente velocità psicomotoria tra questi due gruppi la causa delle ulteriori differenze che abbiamo osservato.

Anche all'Emotional Stroop Task il nostro gruppo di bipolari di tipo due presenta un profilo cognitivo migliore negli indici di attenzione sostenuta rispetto al gruppo con depressione unipolare per stimoli neutri e stimoli bersaglio depressivi. Una differenza analoga emerge in modo ancora più uniforme nei confronti del gruppo dei bipolari di tipo uno, più “lenti” in risposta a tutti i tipi di stimoli.

Non abbiamo rilevato, invece, differenze negli indici di attenzione sostenuta e controllo inibitorio ricavabili dal Continuous Performance Test-AX.

Lo studio delle funzioni esecutive, generalmente riconosce un deficit diffuso nell'ambito del dominio , persistente in fase eutimica rispetto ai controlli sani ed indipendente dalla sintomatologia sub-clinica residua.

All'interno di questo dominio cognitivo spiccano,in associazione ai disturbi dell'umore, alterazioni di varie funzioni: una tendenza alla perseverazione per i pazienti bipolari, (simile ma più lieve di quella classicamente evidenziabile nei casi di schizofrenia), un deficit dell'elaborazione del contesto ed una persistente distorsione dell'attenzione per stimoli “congrui all'umore” per i pazienti bipolari ed unipolari (attention emotional bias per gli autori anglosassoni), il cui controllo è a sua volta considerato parte del funzionamento esecutivo (Chamberlain, Sahakian 2006)(Torres,2007).

Un maggior deterioramento delle funzioni esecutive è stato riscontrato nei pazienti con disturbo bipolare di tipo uno rispetto ai bipolari di tipo due in fase eutimica.

Differenze tra i pazienti bipolari ed unipolari sono state riscontrate valutando la performance cognitiva di soggetti in fase depressiva, ed è stato confermato un peggior rendimento dei pazienti bipolari in tutte la aree indagate (Borkowska, 2001).

Le misure di perseverazione e capacità di elaborazione del contesto cognitivo stimate dagli indici del WCST nel nostro campione non hanno presentato un andamento significativamente diverso tra sottogruppi diagnostici.

Il confronto dei risultati agli indici di controllo esecutivo dell'attenzione dell'Emotional Stroop Task ha mostrato invece una maggior suscettibilità del nostro gruppo di pazienti bipolari di tipo uno alla distorsione dell'attenzione per gli stimoli di tutte le categorie target, rispetto ai pazienti con depressione maggiore ricorrente e, limitatamente agli stimoli minacciosi, anche rispetto ai pazienti bipolari di tipo due. Un'eventuale conferma di questo dato, in base al modello connessionista del paradigma dell'emotional stroop si potrebbe attribuire ad una diffusa “preattivazione” dei circuiti dell'attenzione relativi alle tematiche bersaglio (e la diversità dei valori medi dei tempi di risposta suggerisce in effetti una specificità del fenomeno) così come ad una insufficienza relativa dell'attenzione selettiva, incapace di contrastare questa iperattivazione . Non si può però escludere sulla base dei nostri dati che l'effetto sia dovuto ad uno squilibrio generalizzato nei pazienti bipolari di tipo uno tra i livelli di arousal e l'attenzione selettiva tale da produrre una maggior ricettività di fondo a stimoli anche minimamente significativi, facilmente attribuibile ad una sintomatologia subclinica residua.

Possibili fattori di modulazione del deficit neuropsicologico

E

La maggior gravità del deficit neuropsicologico nei pazienti bipolari di tipo uno rispetto ai bipolari di tipo due potrebbe essere dovuta alla frequenza più elevata dei sintomi psicotici, ma i risultati disponibili in letteratura sono discordi su questo punto (Simonsen, 2008). Nel nostro campione però non si rilevano differenze significative tra i gruppi per questo fattore [Tabella 5:

Storia clinica-2] e, più in generale, non emerge un'associazione coerente tra gli indici di funzionamento cognitivo e la positività anamnestica per psicosi:

● il confronto fra pazienti psicotici e non psicotici ha mostrato un “vantaggio” dei pazienti con storia di psicosi agli indici di perseverazione ed elaborazione del contesto del WCST (Tabella 12).

Nell'ambito dei singoli sottogruppi, per i pazienti con disturbo bipolare di tipo due ritroviamo lo stesso vantaggio (Tabella 15)

● Gli altri indici neuropsicologici che risentono dei pregressi episodi psicotici sono quelli dell'Emotional

Stroop, ma solo all'interno degli altri due sottogruppi diagnostici, e con andamenti opposti:

○ ll solo riscontro dei rilievi presenti in letteratura si ritrova nel gruppo dei i pazienti bipolari di tipo uno. Si evidenzia uno svantaggio del gruppo con sintomi psicotici nella maggior parte degli indici di attenzione sostenuta (stimoli neutri, euforici e minacciosi) nonché all'indice di interferenza sull'attenzione in risposta a stimoli minacciosi.

○ Un'associazione di segno opposto figura invece nel confronto all'interno del gruppo di pazienti con depressione unipolare: i pazienti con episodi psicotici pregressi risultano avvantaggiati nell'indice di attenzione sostenuta agli stimoli neutri.

La presenza di sintomi psicotici in anamnesi si associa invece ad una maggior interferenza emotiva in due indici (stimoli di tipo depressivo ed euforico.

D

Un altro possibile fattore predittivo del deterioramento neurocognitivo è la durata di malattia, definita come

tempo trascorso dall'esordio del disturbo. Anche su questo punto la letteratura ci presenta risultati discordi: alcuni autori (Simonsen, 2008) ipotizzano che il maggior deterioramento dei pazienti con disturbo bipolare di tipo uno rispetto ai bipolari di tipo due possa riconoscere una causa nella maggior durata di malattia dei primi, ma non ne confermano l'associazione con il profilo neuropsicologico, mentre altri (Borkowska, 2001) riportano l'influenza di questo fattore sul funzionamento cognitivo dei soli pazienti con depressione unipolare. Questi ultimi ipotizzano che la mancanza di un'associazione tra durata del disturbo e prestazione neuropsicologica dei pazienti con disturbo bipolare indichi l'esordio precoce, se non addirittura premorboso, delle disfunzioni cognitive ad esso associate.

Nella nostra analisi la durata di malattia ci appare generalmente correlata ad una peggior prestazione cognitiva, con un eccezione significativa nel sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo uno, per i quali gli indici d'attenzione sostenuta all'Emotional Stroop Task mostrano un miglioramento all'aumentare degli anni di malattia

Se nel campione generale si osserva un effetto sulla prestazione rilevabile in almeno un indice di quasi tutte le

prove , nei sottogruppi l'influenza della durata di malattia appare più discreta:

● nel sottogruppo dei bipolari di tipo uno osserviamo (oltre all'effetto “paradosso” già descritto) un aumento dell'indice di disattenzione/impulsività al cpt.

● I pazienti bipolari di tipo due mostrano all'aumentare degli anni di malattia una ridotta velocità psicomotoria ed un peggior funzionamento esecutivo agli indici di perseverazione, controllo inibitorio, ed elaborazione del contesto (WCST, TMT A e B).

● Nel sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare la durata di malattia si associa agli stessi deficit riscontrati per gli altri gruppi, eccetto che per gli indici del WCST, che non appaiono influenzati.

Inoltre la durata del disturbo si associa ad un peggior controllo della distorsione dell'attenzione in risposta agli stimoli depressivi dell'emotional stroop task.

E

'

L'età d'esordio nel nostro campione risulta significativamente maggiore per i pazienti con depressione unipolare rispetto ai bipolari di entrambi i tipi, ma le associazioni con gli indici neuropsicologici che abbiamo rilevato non sembrano poter giustificare le differenze nella prestazione neurocognitiva dei nostri gruppi; l'influenza di questo fattore è risultata più circoscritta di quella della durata del disturbo:

● nell'ambito del campione generale l'analisi mostra una tendenziale relazione tra la precocità dell'esordio ed una miglior prestazione agli indici del TMT-B (velocità psicomotoria e controllo inibitorio) e del WCST (indici di elaborazione del contesto).

○ Quest'ultima relazione trova conferma nel sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare (Rho=0,28), e suggerisce la possibilità dell'instaurarsi di una sorta di “tolleranza” al deterioramento dell'indice di context processing;

lo stesso gruppo presenta però una maggior intensità della distorsione dell'attenzione in risposta agli stimoli minacciosi col diminuire dell'età d'esordio.

○ Nel sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo due emerge invece all'Emotional Stroop Task un effetto coerente della precocità dell'esordio su alcuni indici di attenzione sostenuta e d'interferenza distorsione dell'attenzione che mostrano un miglior funzionamento cognitivo.

L'insieme di questi risultati potrebbe suggerire un effetto protettivo rispetto al deterioramento cognitivo di un esordio più precoce (tramite un processo di adattamento?) ma la scarsa coerenza dell'andamento di queste correlazioni impone di valutare questa ipotesi con studi più approfonditi.

N

In letteratura c'è un generale accordo sul valore del numero di episodi critici in anamnesi come fattore predittivo negativo del deficit neurocognitivo, in particolare riguardo al numero di episodi maniacali (Simonsen, 2008)(Martinez-Aràn et al 2004)(Torrent, 2001).

Abbiamo potuto rilevare un maggior numero di episodi affettivi per i pazienti bipolari due rispetto ai depressi unipolari, che se confermato potrebbe risultarsi complementare al analogo nei confronti dei bipolari di tipo

uno nel suffragare l'interpretazione di Vieta ed altri autori su di una natura ben distinta del disturbo bipolare di tipo due. D'altra parte dal confronto fra i nostri gruppi non è emerso un corrispondente svantaggio dei pazienti bipolari di tipo due rispetto ai depressi unipolari.

Nelle nostre analisi abbiamo comunque trovato conferma dell'associazione fra episodi critici e profilo neuropsicologico: il numero di episodi affettivi in anamnesi influenza negativamente la prestazione agli indici di controllo inibitorio, set-shifting ed attenzione sostenuta:

● Nel campione generale Il numero totale di episodi affettivi mostra una tendenziale influenza sugli indici di controllo inibitorio e set-shifting del Trail Making-B

● Nel campione dei pazienti con disturbo bipolare di tipo uno trova conferma la stessa correlazione, che si osserva con maggior forza per il solo numero degli episodi maniacali, com'era atteso sulla base dei dati della letteratura.

● Nel campione dei bipolari di tipo due non è tanto il numero di episodi totali ad influire sulla prestazione neuropsicologica, quanto quello degli episodi

depressivi, al cui aumento corrisponde una maggior tendenza alla perseverazione al WCST ed il numero degli episodi ipomaniacali che influenza direttamente l'indice di controllo inibitorio e capacità di set-shifting del TMT-B.

● Nel campione dei depressi unipolari all'aumentare degli episodi depressivi si osserva un peggioramento degli indici di attenzione sostenuta,controllo inibitorio e set-shifting nelle due prove del trail- making.

Riguardo all'adattamento psicosociale, alcuni autori riferiscono una sostanziale associazione di questo fattore con il grado di deterioramento cognitivo, mentre altri, pur riportando un marcato deficit di adattamento, non ne hanno rilevato un'associazione col deficit neuropsicologico (Malhi et al, 2007).

Nel nostro studio non abbiamo valutato estesamente le misure di adattamento psicosociale^*, limitandoci ad una valutazione del possibile ruolo del livello d'istruzione e del profitto scolastico nel modulare il deficit neuropsicologico.

* Per una trattazione più mirata di questo aspetto in un campione analogo di pazienti, si può fare riferimento ad un'analisi realizzata nell'ambito dello stesso studio multicentrico su cui si è basato il nostro lavoro, che ha rilevato una peggior impatto del disturbo bipolare sulla qualità di vita riferito dai pazienti bipolari di tipo due rispetto ai bipolari di tipo uno(Maina et al,2007).

L

I

Gli indici di attenzione sostenuta e velocità psicomotoria/esecutiva mostrano nel campione generale una tendenziale correlazione col livello d'istruzione che trova conferme parziali e non omogenee nei sottogruppi: il livello d'istruzione pare correlato ad un miglior controllo inibitorio e ad una maggior velocità psicomotoria nel campione generale ed in quelli dei bipolari di tipo uno e due, e infine ad una maggior capacità di mantenere l'attenzione sostenuta nel campione dei bipolari di tipo uno.

Inoltre al crescere del livello d'istruzione si osserva una tendenza al peggioramento degli indici di distorsione dell'attenzione nell'ambito del campione generale, che risulta confermata per i bipolari di tipo due e per i pazienti con depressione maggiore ricorrente.

R

Abbiamo potuto rilevare delle associazioni del profilo neuropsicologico col rendimento scolastico alla scuola dell'obbligo, nei limiti legati alla ricostruzione di un dato risalente all'infanzia dei soggetti:

Nel campione generale un miglior profitto scolastico si associa ad una maggior distorsione dell'attenzione in risposta a stimoli depressivi che si mantiene nel sottogruppo dei bipolari di tipo uno (Rho tra -0,25 e -0,28, rispettivamente) e ad una maggior tendenza alla perseverazione che trova una netta conferma nel sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare (Rho=-0,22 e Rho= -0,47).

Il profitto scolastico è correlato anche a una miglior prestazione agli indici di velocità psicomotoria e set- shifting del TMT nei sottogruppi dei bipolari di tipo uno e dei depressi unipolari.

Per il sottogruppo dei depressi unipolari l'analisi ha infine dato risultati di segno opposto che mostrano l'associazione tra un buon profitto scolastico e un peggior

andamento degli indici di controllo

inibitorio/concentrazione (cpt) e attenzione sostenuta (emotional stroop - stimoli depressivi e minacciosi).

S

'

Nel campione generale emerge una tendenza che suggerisce la correlazione tra i domini Umore maniacale, Energia Maniacale e Cognitività Maniacale e gli indici di

distorsione dell'attenzione (emotional stroop) e velocità psicomotoria, controllo inibitorio e set-shifting.

In un confronto tra le dimensioni dello spettro dell'umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo uno e depressione unipolare è stata evidenziato un peso significativo delle dimensioni di polarità maniacale nei pazienti con depressione unipolare (Cassano et al., 2004).

Questo dato, che pare mettere in discussione la tradizionale dicotomia tra i disturbi bipolari e unipolari, trova un complemento in quanto emerge dalle nostre analisi:

• Limitatamente al sottogruppo dei pazienti con depressione unipolare, le dimensioni di polarità maniacale Umore ed Energia mostrano un'associazione con un peggioramento degli indici di attenzione sostenuta e d'interferenza emotiva all'Emotional Stroop Task.

Questi dati confermano la presenza in questo gruppo di componenti maniacali dello spettro e, soprattutto, indicano un'interessante relazione di queste dimensioni col deterioramento cognitivo associato alla depressione unipolare.

Sempre nello stesso gruppo la dimensione Umore Maniacale si associa, invece,ad una miglior prestazione all'indice di attenzione sostenuta del CPT.

Questa differenza permette di ipotizzare che per i pazienti con depressione maggiore ricorrente la dimensione maniacale abbia un influenza negativa nei riguardi dell'attenzione (sia sostenuta che selettiva) a stimoli verbali o dotati di valenza emotiva, e si associ invece ad una miglior mantenimento dell'attenzione sostenuta a stimoli semplici non verbali.

La dimensione Cognitività maniacale risulta associata ad una migliore prestazione ad alcuni indici di attenzione sostenuta dell'emotional stroop in entrambi i gruppi dei pazienti bipolari, per i quali, quindi, non si riconferma l'andamento rilevato per i pazienti con depressione unipolare.

Nel sottogruppo dei pazienti bipolari di tipo due la dimensione Umore depresso si associa con migliori tempi di reazione agli indici di attenzione sostenuta dell'Emotional Stroop Test.

Infine, nel sottogruppo dei pazienti con disturbo bipolare di tipo uno si rileva un'associazione della

dimensione cognitività depressiva con una peggior andamento dell' indice di velocità psicomotoria al TMT-A, compatibile con un'influenza negativa di questa dimensione di spettro sulla prestazione di questi soggetti.

U

Nella preparazione iniziale dei dati del nostro studio non ci è stato possibile reperire informazioni precise su due possibili fattori di confondimento del profilo neuropsicologico dei pazienti con disturbi dell'umore:

l'effetto della terapia e della sintomatologia subclinica residua.

In letteratura viene suggerita l'influenza sul profilo neuropsicologico dei pazienti bipolari di gran parte dei farmaci stabilizzanti dell'umore (carbonato di litio, valproato, lamotrigina, ed altri) e, per ora ipoteticamente, degli antipsicotici atipici). Questi fattori potrebbero aver influenzato le differenze tra i nostri gruppi, ma la maggior parte degli studi sui pazienti bipolari eutimici riporta l'assenza di un'associazione fra dosaggio dei farmaci e deficit cognitivo. In effetti questo suggerisce che, se presenti, gli effetti collaterali della terapia sono relativamente limitati in ampiezza e, probabilmente, non rendono conto della totalità dell'interessamento cognitivo

nel disturbo bipolare (Torres,2007).

Per quanto riguarda l'influenza della sintomatologia sub- clinica residua, la scelta nel disegno dello studio originale di utilizzare precisi valori delle scale sintomatologiche per la definizione dello stato di eutimia è in linea con l'analogo approccio degli studi più complessi presenti in letteratura che permette di evitare possibili ambiguità nella definizione operativa di eutimia. Se in alcuni confronti con soggetti sani il controllo statistico dei sintomi residui ha portato alla riduzione di alcuni deficit cognitivi nei bipolari eutimici (Malhi et al, 2007), c'è un generale accordo sulla persistenza di un deficit cognitivo nelle aree di attenzione e funzionamento esecutivo (Torres,2007).

In conclusione, se è indubbio che l'impatto di questi due fattori meriti di essere indagato approfonditamente, sembra improbabile che essi possano rendere conto dei deficit cognitivi presenti nei pazienti bipolari eutimici.