REGIONE LAZIO
DELIBERAZIONE N. DELPROPOSTA N. 588 DEL 17/01/2020 GIUNTA REGIONALE
STRUTTURA PROPONENTE
ASSESSORATO PROPONENTE
DI CONCERTO
Direzione: SALUTE E INTEGRAZIONE SOCIOSANITARIA
Area: PROMOZIONE DELLA SALUTE E PREVENZIONE
Prot. n. ___________________ del ___________________
OGGETTO: Schema di deliberazione concernente:
(VILLANI BRUNA) (VILLANI BRUNA) (A. BARCA) (R. BOTTI)
___________________________ ___________________________ ___________________________ ___________________________ ___________________________
L' ESTENSORE IL RESP. PROCEDIMENTO IL DIRIGENTE RESPONSABILE IL DIRETTORE REGIONALE
SANITA' E INTEGRAZIONE SOCIO-SANITARIA
(D'Amato Alessio) ___________________________
L'ASSESSORE
___________________________ ___________________________ ___________________________ ___________________________
IL DIRETTORE
ALL'ESAME PREVENTIVO COMM.NE CONS.RE
COMMISSIONE CONSILIARE: VISTO PER COPERTURA FINANZIARIA:
Data dell' esame:
con osservazioni senza osservazioni
SEGRETERIA DELLA GIUNTA Data di ricezione: 22/01/2020 prot. 19 ISTRUTTORIA:
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IL RESPONSABILE DEL PROCEDIMENTO IL DIRIGENTE COMPETENTE
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Approvazione dello schema di Protocollo d'Intesa tra la Regione Lazio e la Regione Toscana relativo al Progetto di ricerca no profit denominato "Screening neonatale per l'atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni" promosso dall'Università Cattolica del Sacro Cuore
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IL DIRETTORE DELLA DIREZIONE REGIONALE Bilancio, Governo Societario, Demanio e Patrimonio
OGGETTO: Approvazione dello schema di Protocollo d’Intesa tra la Regione Lazio e la Regione Toscana relativo al Progetto di ricerca no profit denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni” promosso dall’Università Cattolica del Sacro Cuore
LA GIUNTA REGIONALE
SU PROPOSTA dell’Assessore alla Sanità e Integrazione Sociosanitaria;
VISTA la Legge Costituzionale 18 ottobre 2001, n. 3;
VISTO lo Statuto della Regione Lazio;
VISTA la Legge regionale 18 febbraio 2002, n.6, concernente "Disciplina del sistema organizzativo della Giunta e del Consiglio e disposizioni relative alla dirigenza ed al personale regionale" e successive modifiche e integrazioni;
VISTO il Regolamento Regionale 06 settembre 2002, n.1, concernente "Regolamento di organizzazione degli Uffici e dei Servizi della Giunta regionale" e successive modifiche e integrazioni;
VISTA la Legge 23 dicembre 1978, n. 833 recante “Istituzione del Servizio Sanitario Nazionale”;
VISTO il Decreto Legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 concernente il “Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell’art. 1 della legge 23 ottobre 1992, n. 421” e successive modifiche e integrazioni;
VISTA la Legge Regionale 16 giugno 1994, n. 18, concernente il riordino del servizio sanitario regionale ai sensi del d.lgs. 502/1992 e successive modifiche e integrazioni;
VISTA la deliberazione della Giunta regionale n. 271 del 5 giugno 2018, con la quale è stato conferito l’incarico di Direttore della Direzione regionale Salute e Integrazione Sociosanitaria al dott. Renato Botti;
VISTA la legge 19 agosto 2016 n. 167 recante “Disposizioni in materia di accertamenti diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie”;
VISTO il Decreto del Ministero della Salute 13 ottobre 2016, recante “Disposizioni per l’avvio dello screening neonatale per la diagnosi precoce di malattie metaboliche ereditarie”;
VISTO il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 12 gennaio 2017 recante “Definizione e aggiornamento dei livelli essenziali di assistenza, di cui all’articolo 1, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502”;
VISTA la Determinazione n.G11739 del 28 agosto 2017 concernente “Costituzione e nomina dei componenti del Tavolo Tecnico regionale degli Screening Neonatali: Screening neonatale per la diagnosi precoce di malattie metaboliche ereditarie, Screening oftalmologico neonatale e Screening uditivo neonatale”;
VISTA la Determinazione n. G04147 del 30 marzo 2018 recante Istituzione Centro di Coordinamento regionale dello screening neonatale – DM 13/10/2018;
VISTO il Decreto del Commissario ad Acta n. U00243 del 08/06/2018 concernente “Documento di indirizzo per lo screening Metabolico di Base ed Esteso” che definisce l’organizzazione regionale del sistema di screening neonatale secondo le indicazioni del citato DM 13/10/2016;
CONSIDERATO che tale organizzazione territoriale garantisce il percorso di screening di base ed esteso a tutti i nati della Regione Lazio;
VISTO il Decreto del Commissario ad Acta n. U00173 del 16/05/2019 recante Istituzione del Sistema Informativo unico regionale degli Screening Neonatali, audiologico, metabolico esteso, oftalmologico;
PRESO ATTO che l’Università Cattolica del Sacro Cuore ha promosso un progetto di ricerca no profit denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni” approvato dal Comitato Etico competente per gli studi clinici;
CONSIDERATO che il progetto succitato ha come obiettivi fondamentali stabilire la reale incidenza dell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) nella popolazione in esame e testare la fattibilità di uno screening neonatale basato sull’uso di un test genetico;
PRESO ATTO che per la realizzazione del progetto è previsto un cofinanziamento non condizionante da parte di Biogen Italia S.r.l. le cui modalità sono definite nell’ambito di specifici accordi con l’Università Cattolica del Sacro Cuore;
PRESO ATTO che il progetto indicato è stato presentato in data 06/03/2019 nella riunione del Tavolo Tecnico regionale degli screening neonatali di cui alla citata Determinazione G11739/2017 e in data 24/05/2019 nella riunione dei servizi dello screening neonatale presso il Policlinico Umberto I;
VISTA la Determinazione n. G10193 del 26/07/2019 (BURL n.61 del 30/07/2019) con la quale si è proceduto all’approvazione dello schema di Protocollo d’Intesa tra la Regione Lazio e l’Università Cattolica del Sacro Cuore, per l’attuazione, nella Regione Lazio, del Progetto di ricerca no profit denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni”;
PRESO ATTO che con la sottoscrizione del Protocollo d’Intesa di cui alla citata Determinazione n.
G10193/2019 si è proceduto all’avvio, nel Lazio, nel mese di settembre 2019, del progetto di screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale con la collaborazione dei servizi territoriali, il Laboratorio di riferimento regionale dello screening neonatale dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Umberto I ed i Punti Nascita;
CONSIDERATO che il Progetto indicato si affianca alla consolidata rete dei servizi per gli screening neonatali obbligatori presente nella Regione Lazio e nella Regione Toscana;
RITENUTO opportuno procedere alla sottoscrizione di un protocollo d’intesa tra la Regione Lazio e la Regione Toscana volto a garantire la realizzazione del Progetto attraverso la condivisione di azioni comuni e la collaborazione tra i servizi;
VISTO lo schema di Protocollo d’Intesa tra la Regione Lazio e la Regione Toscana di cui all’Allegato A comprensivo dell’Allegato 1 denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni”, che costituisce parte integrante e sostanziale della presente deliberazione;
RILEVATO che la presente deliberazione non comporta oneri a carico del bilancio regionale;
DELIBERA
per le motivazioni espresse in premessa, che vengono integralmente richiamate:
- di approvare lo schema di Protocollo d’Intesa tra la Regione Lazio e la Regione Toscana, di cui all’Allegato A comprensivo dell’Allegato 1 denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni”, che costituisce parte integrante e sostanziale della presente deliberazione.
Il Protocollo d’Intesa in argomento sarà sottoscritto dal Presidente o suo delegato.
La Direzione regionale Salute e Integrazione Sociosanitaria provvederà a predisporre tutti gli atti necessari e conseguenti all’attuazione della presente deliberazione.
La presente deliberazione non comporta oneri a carico del bilancio regionale e sarà pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lazio.
Allegato A
Schema
PROTOCOLLO D’ INTESA
per l’attuazione nella Regione Lazio e nella Regione Toscana, del Progetto di Ricerca no profit denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni” promosso dall’Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma) e condiviso con l’AOU Meyer (Firenze).
TRA
la Regione Toscana, con sede in ……rappresentata da………..
E
la Regione Lazio, con sede in ……....rappresentata da………..
PREMESSO CHE
- la Regione Lazio e la Regione Toscana, nell’ambito degli interventi di promozione e prevenzione della salute svolgono funzioni di programmazione e coordinamento dei programmi di screening, tra cui gli screening neonatali;
- la legge n. 167 del 19 agosto 2016 e il successivo Decreto del Ministero della Salute del 13 ottobre 2016 introducono e disciplinano lo Screening Neonatale Esteso in tutte le Regioni;
- il D.M. 13/10/2016 prevede che il Ministero della Salute sottoponga a revisione periodica almeno triennale la lista delle patologie di cui alle tabelle 1 e 2 del citato DM in relazione all’evoluzione nel tempo delle evidenze scientifiche in campo diagnostico-terapeutico;
- in Regione Lazio con DCA n. U00243 del 08/06/2018 è stato approvato il “Documento di indirizzo per lo screening Metabolico di Base ed Esteso” che definisce l’organizzazione regionale del sistema di screening neonatale secondo le indicazioni del DM 13/10/2016;
- in Regione Lazio, con Determinazione n.G10193/2019 (BURL n.61 del 30/07/2019) relativa al protocollo d’intesa con l’Università Cattolica del Sacro Cuore, si è proceduto all’avvio, nel mese di settembre 2019, del Progetto di Screening Neonatale per l’Atrofia Muscolare Spinale con la collaborazione del Laboratorio di riferimento regionale dello screening neonatale dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Umberto I e dei Punti Nascita del territorio;
- in Regione Toscana con la DGR n. 800/2004, l’offerta di screening neonatale regionale per le malattie metaboliche ereditarie è stata potenziata mediante l’utilizzo della metodica LC/MS/MS per tutti i nati della Toscana presso l’AOU Meyer, e ampliata con un pannello esteso di malattie metaboliche ereditarie, anticipando di fatto l’elenco di cui al DM citato;
- in Regione Toscana la DGR 420/2018 avente ad oggetto “Sistema Screening neonatale esteso toscano. Aggiornamento sulla base del Decreto del Ministero della Salute 13/10/2016 e L. 167/2016 in materia di accertamenti diagnostici per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie”, ha dato atto che l’organizzazione del sistema screening neonatale toscano corrisponde alle previsioni del sopracitato DM e specificato l’attribuzione all’AOU Meyer del compito di governare e monitorare le attività del sistema screening neonatale regionale nel suo complesso;
- in entrambe le Regioni è quindi garantito il percorso di screening neonatale esteso su tutti i nuovi nati;
- in Regione Toscana con la DGR 909/2018 è stata approvata l’estensione del programma di screening neonatale regionale di cui alla DGR 420/2018 per alcune malattie lisosomiali e per immunodeficienze severe combinate a seguito dell’esito di progetti pilota dedicati;
- l’Università Cattolica del Sacro Cuore ha promosso un Progetto di ricerca no profit per la sperimentazione dello screening neonatale per l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) denominato
“Screening neonatale per l’Atrofia Muscolare Spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni” (di seguito indicato come Progetto);
- il Progetto è condotto ai sensi e per gli effetti del Decreto Ministeriale del 17 dicembre 2004, sotto la responsabilità scientifica del Prof. Francesco Danilo Tiziano, afferente all’Istituto di Medicina Genomica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore;
- l’Università Cattolica del Sacro Cuore ha ottenuto un cofinanziamento non condizionante da parte di Biogen Italia S.r.l.;
- il Progetto è sostenuto inoltre dall'Associazione Famiglie SMA – Genitori per la ricerca sull’Atrofia Muscolare Spinale;
- il Progetto ha come obiettivi fondamentali: stimare l’incidenza della SMA nella popolazione in esame e testare la fattibilità di uno screening neonatale basato sull’uso di un test genetico;
- l’adesione al Progetto da parte delle famiglie è su base volontaria;
- la Regione Toscana aderisce al progetto con il coordinamento scientifico e organizzativo affidato all’AOU Meyer che ai sensi della LR 40 art 33bis riveste il ruolo di Coordinamento della rete pediatrica e che ai sensi della normativa regionale così come aggiornata dalla DGR 420/2018 coordina il sistema screening neonatale in Regione Toscana;
- il Progetto si affianca alla consolidata rete dei servizi per gli screening neonatali obbligatori presente nella Regione Lazio e nella Regione Toscana;
- per l’attuazione del progetto nella Regione Toscana si rimanda ad una convenzione tra Università Cattolica del Sacro Cuore e AOU Meyer per la realizzazione del protocollo operativo, dove saranno specificati ruoli, responsabilità, contributi e rimborsi, nonché le modalità di trattamento dei dati secondo le attuali normative.
TUTTO CIO’ PREMESSO, LE PARTI CONVENGONO QUANTO SEGUE
Articolo 1 Oggetto e finalità
1. Oggetto del presente Protocollo d’Intesa è l’attuazione, nella Regione Lazio e nella Regione Toscana, nei termini e alle condizioni fissate nel presente atto, del Progetto di ricerca no profit denominato “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni” promosso dall’Università Cattolica del Sacro Cuore condiviso con l’AOU Meyer, approvato dal Comitato Etico della Fondazione Policlinico Universitario IRCCS “A.
Gemelli” e dal Comitato Etico Regionale per la Sperimentazione Clinica della Regione Toscana - Sezione Comitato Etico Pediatrico (Allegato 1).
Articolo 2 Impegni delle parti
1. La Regione Lazio e la Regione Toscana, in attuazione delle finalità di cui all’articolo 1, nell’ambito dei rispettivi ruoli e competenze, si impegnano a promuovere e sostenere azioni condivise, volte a garantire la realizzazione del presente Protocollo, tra cui:
- la promozione e lo sviluppo di iniziative di informazione e sensibilizzazione dei soggetti interessati anche con il coinvolgimento delle Associazioni impegnate nel settore oggetto di intervento;
- l’attuazione di attività formative/informative per gli operatori sanitari coinvolti.
2. Ai fini dell’attuazione del progetto sono coinvolti i seguenti soggetti:
- Direzione Regionale Salute e Integrazione Sociosanitaria: Area Promozione della Salute e Prevenzione, Area Farmaci e Dispositivi, Regione Lazio;
- Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma) - Istituto di Medicina Genomica;
- Fondazione Policlinico Universitario IRCSS “A. Gemelli” (Roma) - Servizio di Genetica Medica;
- Laboratorio Regionale di Screening Neonatale Policlinico Umberto I (Roma);
- Punti Nascita del Lazio aderenti al Progetto;
- Associazione di pazienti Famiglie SMA;
- BIOGEN Italia S.r.l. in qualità di cofinanziatore non condizionante
- Direzione Diritti di cittadinanza e coesione sociale, settore “Qualità dei servizi e reti cliniche”, settore “Politiche del farmaco e dispositivi”, settore “Consulenza giuridica e supporto alla ricerca in materia di salute”, Regione Toscana;
- Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer (Firenze);
- Rete della Neonatologia e Rete Pediatrica regionale della Toscana;
- Comitato Percorso Nascita Regionale Toscana;
- Punti Nascita della Toscana aderenti al Progetto.
Articolo 3
Riservatezza e protezione dei dati
Le Parti si impegnano a non divulgare dati, informazioni, documenti aventi carattere di riservatezza raccolti durante l’attività oggetto del presente protocollo per scopi diversi da quelli strettamente necessari alla realizzazione delle predette attività.
Le parti, in ottemperanza delle norme di cui al Regolamento UE 679/2016 e al D. Lgs. n.196/2003
“Codice in materia di protezione dei dati personali”, e ss.mm.ii., delle rispettive normative e regolamentazioni regionali in materia di privacy, nonché uniformandosi al rispetto delle disposizioni regolamentari e ai pareri dell'Autorità di Garanzia preposta in materia ed in relazione alla tipologia di possibili trattamenti di dati effettuati, si impegnano a favorire lo scambio di informazioni attraverso modalità adeguate ed utili ad attendere con continuità, tempestività e completezza agli adempimenti di rispettiva competenza.
Articolo 4 Durata
La durata del presente Protocollo è di 24 mesi, a decorrere dalla data di avvio del progetto.
Ogni eventuale modifica e/o integrazione al contenuto del presente protocollo dovrà essere espressamente concordata per iscritto tra le Parti e costituirà aggiornamento dello stesso.
In conformità all’art. 1456 c.c. (clausola risolutiva espressa), il protocollo potrà essere in qualsiasi momento risolto da una delle due parti in caso di inadempimento a quanto previsto nel presente atto.
Articolo 5 Finanziamento
La partecipazione al progetto non comporta oneri finanziari a carico delle Regioni.
Articolo 6
Responsabile Scientifico
Il Responsabile scientifico del progetto, oggetto del presente protocollo, è il Prof. Francesco Danilo Tiziano, Istituto di Medicina Genomica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e per la Regione Lazio, la Dott.ssa Alessandra Barca - Area Promozione della Salute e Prevenzione e la Dott.ssa Lorella Lombardozzi - Area Farmaci e Dispositivi.
Il Responsabile scientifico del progetto nel territorio toscano è la Dr.ssa Maria Alice Donati, AOU Meyer e per la Regione Toscana, la dr.ssa Cecilia Berni, Settore Qualità dei servizi e reti cliniche presso la Direzione Diritti di cittadinanza e coesione sociale.
Il presente Protocollo è sottoscritto dalle parti tramite firma digitale ed è costituito da: n. 6 articoli e dall’Allegato 1 “Screening neonatale per l’atrofia muscolare spinale nel Lazio e in Toscana: un progetto pilota di due anni”, che costituisce parte integrante del presente atto.
Letto, confermato e sottoscritto _______________, lì ____________
Regione Lazio Regione Toscana
_____________________________ ____________________________
Allegato 1
SCREENING NEONATALE PER L’ATROFIA MUSCOLARE SPINALE NEL LAZIO ED IN TOSCANA: UN PROGETTO PILOTA DI DUE ANNI
1.INTRODUZIONE ...……... 3
1.1 L’atrofia muscolare spinale (SMA) ... 3
1.2 Diagnosi genetica di SMA………... 4
1.3 Terapia della SMA ...………... 5
2. OBIETTIVI DELLO STUDIO ...…………... 7
3. DISEGNO SPERIMENTALE.……... 8
3.1 Fasi del progetto ...………... 8
3.2 Criteri di inclusione ...………... 12
3.3 Criteri di esclusione ...………... 12
3.4 Metodiche e parametri di valutazione ...…... 12
3.5 Gestione del campione positivi ...……...…... 14
3.6 Effetti collaterali prevedibili ...………... 14
3.7 Durata dello studio...…... 14
3.8 Metodi di analisi statistica impiegati per l'elaborazione dei dati ottenuti ...………... 14
3.9 Previsione dei rischi per i soggetti in studio ...…... 15
3.10 Risultati Attesi ...………... 15 4. BIBLIOGRAFIA
1 INTRODUZIONE_________________________
1.1 L’atrofia muscolare spinale (SMA)
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica rara autosomico-recessiva, con incidenza compresa tra 1/6000 a 1/10000 nati vivi e frequenza dei portatori di 1/36-1/40 (Ogino et al., 2002;
Prior et al., 2010) ed è la prima causa genetica di mortalità infantile. La malattia è causata dalla degenerazione degli α-motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale con conseguente atrofia muscolare e ipostenia muscolare progressiva. Lo sviluppo intellettivo è del tutto normale.
Il fenotipo clinico comprende tre diverse forme definite in base all’età di esordio e alla massima tappa motoria acquisita (SMA I-II-III) (Munstat et al., 1992). La SMA I, o malattia di Werdnig- Hoffman, è la forma più grave e ne sono affetti circa il 50-60% dei pazienti (Markowitz et al., 2004); ha esordio entro i primi 6 mesi di vita, presenta marcata ipotonia ed ipostenia muscolare a carico degli arti, della muscolatura respiratoria e della muscolatura a innervazione bulbare. I pazienti non acquisiscono la posizione seduta e la maggior parte di loro non acquisisce neppure il controllo del capo.
L’aspettativa di vita è mediamente di 8-10 mesi e il decesso, generalmente conseguente a insufficienza respiratoria, avviene entro I 2 anni nel 68% ed entro i 4 anni nell’82% dei pazienti (Zerres K et al., 1995).
Negli ultimi anni sono state delineati standard di cura condivisi (Wang et al., 2007, recentemente rivisti da Finkel et al., 2017a), con indicazioni per interventi di tipo supportivo (ad esempio assistenza respiratoria non invasiva) o proattivo (tracheostomia; gastrostomia percutanea-PEG). La loro applicazione ha significativamente aumentato la sopravvivenza dei pazienti (Schroth, 2009), ma non ne ha migliorato la qualità di vita; di conseguenza, la presenza di un figlio affetto da SMA I comporta necessariamente una diversa organizzazione delle famiglie, anche in termini economici e lavorativi. Per questi motivi, la maggior parte delle famiglie ha sinora optato per l’accompagnamento del bambino affetto, limitandosi al ricorso a interventi di tipo palliativo piuttosto che di tipo supportivo o proattivo (Finkel et al., 2014).
La SMA II, o malattia di Dubowitz, si osserva all’incirca nel 30% dei pazienti SMA, è caratterizzata da un fenotipo intermedio con esordio tra i 6 ed i 18 mesi di vita. I pazienti mantengono la posizione seduta ma non acquisiscono la stazione eretta e la deambulazione autonoma. L’aspettativa di vita non è marcatamente ridotta ma la prognosi è aggravata da gravi deformità del rachide (scoliosi), che spesso richiedono importanti interventi chirurgici, e infezioni respiratorie ricorrenti, presenti nella quasi totalità dei pazienti.
La SMA di tipo III, o malattia di Kugelberg-Welander, è la forma più lieve e più rara, con insorgenza dopo i 18 mesi di vita. I pazienti hanno normale acquisizione delle tappe motorie, compresa la deambulazione autonoma, e presentano ipostenia prossimale prevalentemente simmetrica. La malattia presenta una grande eterogeneità clinica: alcuni pazienti perdono la deambulazione autonoma ad età variabile, mentre altri la mantengono indefinitamente, mostrando solamente una lieve debolezza muscolare (Lunn e Wang, 2008).
1.2 Il difetto genetico responsabile della SMA
Tutte le forme di SMA sono dovute alla perdita di funzione in omozigosi del gene SMN1 (survival motor gene 1), localizzato sul cromosoma 5 (5q13); circa il 97-98% dei pazienti presenta l’assenza di entrambe le copie del gene (Lefebvre et al., 1995; Burghes, 1997) per delezione o conversione genica; le piccole mutazioni (missenso, nonsenso, piccole delezioni o duplicazioni e mutazioni di splicing) sono eventi piuttosto rari che si osservano nel 2-3% dei pazienti, in genere in eterozigosi composta con la delezione dell’altro allele (Wirth, 2000). Pertanto, la diagnosi molecolare di SMA può essere realizzata mediante test qualitativi che mettano in evidenza l’assenza in omozigosi del gene SMN1, con alta sensibilità (97-98%) e specificità assoluta, dal momento che chi presenta la delezione di SMN1 svilupperà segni più o meno gravi della condizione.
Nello stesso locus è presente un gene altamente omologo di SMN1, denominato SMN2, che differisce per due sole varianti nucleotidiche nella regione codificante, che non modificano la sequenza amminoacidica. Delle due, la variante funzionalmente importante è una transizione C→T in posizione +6 dell’esone 7 che, modificando alcune sequenze esoniche di regolazione dello splicing, ne determina l’esclusione nel 50-90 % dei trascritti del gene SMN2 (Lorson et al., 1999;
Monani et al., 1999). La proteina codificata da questi trascritti è incompleta e viene rapidamente degradata (Vitte et al., 2007), mentre la restante quota codifica per una proteina full-length. Pertanto nei pazienti, in assenza del gene SMN1, i livelli della proteina SMN derivanti dai geni SMN2, non sono sufficienti a prevenire l’insorgenza della malattia.
Il numero di copie del gene SMN2 varia nella popolazione, generalmente tra 2 e 4; tutti i pazienti affetti da SMA ne mantengono almeno una copia. La delezione in omozigosi del gene SMN2 non è associata a fenotipi patologici ed è presente in circa il 5% della popolazione generale. L’assenza sia dei geni SMN1 che SMN2 non è compatibile con la vita.
Nel nostro e in altri laboratori è stata dimostrata la correlazione, sebbene non assoluta, tra numero di geni SMN2 e gravità clinica della SMA (Vitali et al., 1999; Tiziano et al., 2007): è stato osservato che l’80% dei pazienti SMA I presenta una o due copie del gene SMN2, l’82% dei pazienti SMA II
presenta due o tre copie di SMN2 e il 96% dei pazienti SMA III ne possiede tre, quattro o più copie (Crawford et al., 2012).
Pertanto, il riscontro di due copie del gene SMN2 in assenza di SMN1 è fortemente predittivo di una SMA I o di una forma grave di SMA II (>>80% delle probabilità).
Rispetto ad altre condizioni genetiche che mostrano una grande eterogeneità allelica, la SMA si presta bene a programmi di screening neonatale: la ricerca della delezione di SMN1, abbinata alla determinazione del numero di copie SMN2, consente di effettuare diagnosi di malattia e di stabilire la gravità della condizione con sensibilità del 97-98%, specificità del 100% e valore prognostico predittivo superiore all’80%.
1.3 Trattamento della SMA
Sin dall’identificazione dello splicing alternativo dell’esone 7 dei trascritti di SMN2, l’incremento dei livelli di proteina SMN prodotti da questo gene ha costituito un interessante bersaglio terapeutico. Nel corso degli anni sono stati sviluppati molteplici approcci terapeutici alla SMA finalizzati all’incremento di trascrizione dei geni SMN2, alla riduzione dello splicing alternativo dell’esone 7 nei trascritti maturi, alla stabilizzazione della proteina SMN o alla somministrazione del cDNA di SMN1 mediante terapia genica. Diverse terapie sperimentali si sono rivelate di successo in modelli pre-clinici e sono ora in fase più o meno avanzata di sperimentazione umana.
Delle terapie sperimentali, due approcci indipendenti hanno dimostrato nell’Uomo, oltre che nei modelli preclinici, l’importanza della precocità dell’inizio del trattamento: quanto prima viene instaurata la terapia, tanto migliore è l’outcome in termini di recupero funzionale del paziente.
Nel corso dell’ultimo anno, FDA prima ed EMA (e nel settembre 2017 anche AIFA) hanno registrato la prima terapia efficace per la SMA (Nusinersen, registrato con il marchio Spinraza, Biogen Pharmaceuticals; Hoy, 2017; Aartsma-Rus, 2017). Si tratta di un approccio basato sulla somministrazione intratecale di oligonucleotidi antisenso che, riducendo lo splicing alternativo dell’esone 7 dei trascritti dei geni SMN2, aumentano la produzione di trascritti full length e di proteina SMN. In uno studio open-label di fase II su 20 pazienti SMA I è stato evidenziato che il trattamento con Nusinersen ha determinato in 16 dei pazienti arruolati un incremento significativo delle acquisizioni motorie rispetto alla storia naturale della SMA, valutato con la Hammersmith Infant Neurologic Examination – 2 (HINE-2, descritta in Maitre et al. 2016). Il trattamento con Nusinersen ha inoltre ritardato il ricorso alla ventilazione assistita ed ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti trattati (Finkel et al., 2016).
I risultati dello studio ENDEAR (ClinicalTrials.gov number, NCT02193074, EUDRACT 2013- 004422-29), uno studio di fase 3, double blind, sham controlled, hanno mostrato un profilo di
sicurezza favorevole nei 121 pazienti SMA di tipo 1 arruolati e il raggiungimento di tappe motorie inattese per il 51% di pazienti trattati con Nusinersen rispetto allo 0% di pazienti trattati con procedura di controllo simulata (Finkel RS, et al. 2017b).. Lo studio ENDEAR ha inoltre messo in evidenza che i pazienti trattati più precocemente, a minor distanza dall’esordio della condizione, avevano margini maggiori di miglioramento, rispetto ai bambini trattati in fase più avanzata di malattia.
I dati più rilevanti a sostegno del vantaggio del trattamento precoce dei bambini SMA derivano dal Nurture (ClinicalTrials.gov number, NCT02386553, EUDRACT 2014-002098-12), uno studio di fase 2 su 20 bambini SMA arruolati con 2 o 3 copie di SMN2, dunque affetti da forme gravi, trattati con Nusinersen in fase pre-sintomatica. I pazienti erano stati identificati in corso di diagnosi prenatale o di screening neonatali pilota. I dati dello studio non sono ancora stati pubblicati; quelli dell’analisi ad interim sono stati presentati al congresso della World Muscle Society del 2017. I pazienti sono stati trattati prima delle 6 settimane di vita con iniezioni intratecali di Nusinersen; solo 9/20 hanno raggiunto i 12 mesi dall’inizio del trattamento. I dati ottenuti indicano in maniera chiara il vantaggio del trattamento precoce poiché nessuno dei bambini trattati per almeno un anno presentava più i criteri clinici per essere definito SMA I: a differenza di quanto atteso sulla base della storia naturale della malattia, per la quale la massima acquisizione motoria è il sostegno del capo in 1/3 circa dei pazienti (Finkel et al., 2014), tutti i bambini hanno acquisito la posizione seduta entro un range di età normale secondo i criteri della World Health Organization (WHO), 3/9 hanno acquisito la stazione eretta senza supporto, 2/9 hanno acquisito la deambulazione autonoma.
Nessuno dei bambini trattati ha avuto necessità di supporto ventilatorio (Hwu et al., 2017).
Uno studio ulteriore con somministrazione sistemica unica intra-venosa di un virus adeno-associato contenente il cDNA di SMN1 ha confermato la migliore efficacia del trattamento precoce: dei 15 bambini sottoposti a terapia, quelli trattati a minor distanza dall’esordio dei sintomi hanno mostrato margini di miglioramento nettamente superiori rispetto ai bambini con trattamento più tardivo (ClinicalTrials.gov number, NCT02122952; Mendell et al., 2017).
2. RAZIONALE ED OBIETTIVI DELLO STUDIO_____
Il numero e le caratteristiche delle malattie rare da includere negli screening neonatali obbligatori è ampiamente dibattuto nella letteratura scientifica, oltre che in ambito regolatorio/istituzionale.
Molto recentemente il numero di condizioni incluse negli screening neonatali obbligatori nazionali è stato incrementato nei LEA del Ministero della Salute ed esteso ad alcune malattie metaboliche ereditarie. Altre condizioni geneticamente determinate di incidenza simile alla SMA, quali la fibrosi cistica (1/5000) o la fenilchetonuria (1/10000) fanno da tempo parte del ventaglio delle condizioni incluse negli screening neonatali. L’opportunità di includere la SMA nei piani nazionali di screening
neonatali è da lungo dibattuto nella comunità scientifica (Farrar MA et al., 2016;Lin PJ et al., 2017;
Wilson et al., 2016; Liu Z et al.; 2016; Phan HC et al., 2015; Taylor JL et al., 2015; Wood MF et al., 2014; Rothwell E et al., 2013; Dobrowolski SF et al., 2012): ciò che ne aveva sinora prevenuto l’inclusione era la mancanza di una terapia di provata efficacia. La SMA presenta caratteristiche che la rendono un ottimo candidato per test di popolazione, in base ai criteri di Wilson e Jungner formulati nel documento di riferimento della WHO nel 1968 e rivisti a distanza di circa 40 anni, anche alla luce delle nuove acquisizioni della genetica molecolare (Andermann et el., 2008). In particolare: 1) data la peculiarità del difetto genetico responsabile, vi è a disposizione un test genetico ad alta sensibilità, specificità assoluta e potere predittivo molto elevato; 2) il costo del test genetico è contenuto e può essere ulteriormente ridotto su scala high-throughput; 3) vi sono strutture adeguate e centri di riferimento di diagnosi e cura per la presa in carico dei pazienti; 4) la condizione presenta una fase pre-sintomatica; 5) la storia naturale della malattia è ben conosciuta;
6) vi è una terapia di provata efficacia; e 7) i risultati sono più significativi se la terapia è somministrata in fase presintomatica.
Sono possibili almeno due modalità alternative di screening di popolazione: l’identificazione dei portatori sani, indipendentemente dalla storia familiare, o il test genetico effettuato in corso di gravidanza. Entrambi gli approcci presentano vantaggi e svantaggi che li rendono, a nostro parere, meno indicati rispetto allo screening neonatale. Per quel che riguarda lo screening dei portatori sani, consentirebbe alle famiglie di fare delle scelte riproduttive informate e consentirebbe di acquisire familiarità con la condizione. D’altro canto, la sensibilità del test dei portatori è inferiore a quella del test diagnostico (93%), non è facilmente adattabile a piattaforme high-throughput, presenta costi più elevati rispetto al test diagnostico, richiede l’analisi di un numero molto più elevato di individui.
Questo tipo di screening comporterebbe inoltre problemi di copertura dei costi, dal momento che a nostra conoscenza, al di là dello screening dei portatori della talassemia non vi sono nel nostro Paese altri programmi consolidati.
Uno screening effettuato in corso di diagnosi prenatale presenterebbe ulteriori problematiche, al di là del vantaggio per la coppia della diagnosi prima della nascita del figlio: le forti problematiche di tipo etico nonché il rischio di aborto delle metodiche di diagnosi prenatale invasiva, di molto superiore a quello di SMA della popolazione generale, limiterebbero di molto l’applicabilità dello screening su vasta scala.
Lo studio che proponiamo ha due obiettivi fondamentali: 1) stabilire la reale incidenza della SMA nella popolazione di Lazio e Toscana, dato verosimilmente estensibile su base nazionale; 2) stabilire la fattibilità di uno screening neonatale di SMA basato sull’uso di un test genetico, in maniera tale da ottenere dati preliminari che consentano di valutarne l’estensibilità su base nazionale e l’eventuale futura inclusione nei LEA. La scelta delle due Regioni coinvolte è stata dettata da
diverse motivazioni: 1) entrambe possiedono una rete consolidata per gli screening neonatali obbligatori a cui il nostro studio si andrebbe ad affiancare; 2) il numero di neonati in queste due regioni italiane è di circa 80.000/anno (circa 50.000 neonati/anno nel Lazio e 30.000 in Toscana).
Prevedendo una non-compliance del 15-20% delle famiglie, in base ai dati di uno studio simile recentemente pubblicato (Chien et al, 2017), prevediamo di arruolare 120.000- 140.000 neonati in due anni, numeri sufficienti per ottenere dati epidemiologici affidabili, in base al calcolo della potenza statistica (v. oltre). Sulla base delle stime di incidenza della SMA, dovremmo identificare circa 20 pazienti, di cui l’80% circa affetti da forme gravi (SMA I e SMA II); 3) l’Istituto di Medicina Genomica dell’Università Cattolica ed il Servizio di Genetica Medica della Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma sono da oltre vent’anni Centro di
riferimento nazionale ed internazionale per la diagnosi molecolare e la ricerca sulla SMA: la centralizzazione dei test genetici su un unico Centro garantirà la qualità dell’analisi e dell’informazione fornita alle famiglie dei pazienti identificati; 4) entrambe le Regioni sono dotate di Centri di assoluta eccellenza clinica per la presa in carico dei pazienti SMA: i due Centri del Lazio (l’Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile della Fondazione Policlinico Universitario
“A. Gemelli” diretta dal Prof. Eugenio Mercuri e il Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù diretto dal Dr. Enrico Bertini) sono da anni coinvolti nello studio clinico delle terapie sperimentali sulla SMA; il Centro della Toscana (la Struttura Operativa Complessa di Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Anna Meyer, diretta dalla Dr.ssa Maria Alice Donati) ha una ventennale esperienza sulla diagnosi, il followup e il trattamento dei bambini SMA, ed è stato autorizzato dalla Regione Toscana come centro prescrittore del Nusinersen per il trattamento dei pazienti SMA pediatrici.
3. DISEGNO SPERIMENTALE_____________
3.1 Disegno dello studio
Il progetto verrà svolto in collaborazione con i due Centri regionali responsabili degli screening neonatali obbligatori di Lazio e Toscana, l’U.O.C. di Patologia Clinica - Laboratorio screening neonatale e malattie genetico-metaboliche dell’Università Sapienza di Roma (diretta dal Prof.
Antonio Angeloni) e l’Unità Clinica di Screening Neonatale dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Anna Meyer di Firenze (diretta dalla dr.ssa Maria Alice Donati), ed in partnership con l’associazione nazionale di pazienti “Famiglie SMA”. E’ stata richiesta l’autorizzazione e la collaborazione anche dei Governi Regionali di Lazio e Toscana. I Centri nascita accreditati delle
due regioni sono 57, 33 nel Lazio e 24 in Toscana, elencati nella tabella 1, che saranno coinvolti nello studio previa approvazione dei rispettivi Comitati Etici.
Tabella I. Centri nascita accreditati delle Regioni Lazio e Toscana
Nei 24 mesi dello studio, il personale sanitario dei Centri nascita che avranno aderito, somministrerà alle famiglie dei neonati la scheda informativa ed il consenso informato per la partecipazione allo studio pilota. Il disegno dello studio è schematizzato nella fig.1.
Figura 1. Rappresentazione schematica del disegno dello studio.
Scheda informativa e modulo di consenso informato saranno tradotti per le famiglie di lingue diverse dall’Italiano. Per le famiglie che avranno accettato di partecipare allo studio, il campione di sangue del neonato sarà prelevato contestualmente a quello degli screening neonatali obbligatori e sarà raccolto su un DBS (Dried Blood Spot) dedicato (fig.2). Non sono pertanto previsti prelievi di sangue addizionali per i neonati che verranno inclusi nello studio, oltre quelli previsti per legge.
I DBS dedicati verranno raccolti assieme a quelli degli screening obbligatori e convogliati dai singoli Centri nascita sui due Centri di riferimento regionali, da dove verranno inviati all’Istituto di Medicina Genomica dell’Università Cattolica.
Una volta effettuato il test genetico per la SMA (v. sotto), ciascun neonato uscirà dallo studio, indipendentemente dal risultato dell’analisi molecolare.
Le famiglie verranno preventivamente avvisate, al momento della raccolta del consenso informato, che verranno ricontattate soltanto in caso di test genetico positivo dall’Ambulatorio del Servizio di Genetica Medica della FPG (per i neonati del Lazio) o dalla SOC di Malattie Metaboliche e
Muscolari Ereditarie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Anna Meyer (per i neonati della Toscana) dove, previa consulenza genetica e firma del consenso informato per
l’effettuazione del test
Figura 2. Rappresentazione schematica del DBS dedicato allo studio
genetico di conferma, verrà effettuato un nuovo prelievo di sangue venoso periferico, sulla base del quale verrà emesso un referto standard di diagnosi molecolare di SMA dal Servizio di Genetica Medica della FPG. Sempre al di fuori del presente studio, in base alla provenienza geografica, il neonato affetto verrà indirizzato per la presa in carico e l’eventuale inizio della terapia, ai Centri terziari di cura della SMA, l’UOC di Neuropsichiatria Infantile del nostro Policlinico (responsabile:
Prof. Eugenio Mercuri), l'Unità di Medicina Molecolare per le Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (responsabile: Dr. Enrico Bertini) o la
SOC di Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Anna Meyer (responsabile: Dr.ssa Maria Alice Donati) di Firenze. La presa in carico e il follow-up dei bambini affetti verranno effettuati secondo gli standard di cura attualmente accettati per la SMA (Finkel et al. 2017a). L’eventuale avvio della terapia con Spinraza, o di eventuali ulteriori trattamenti che dovessero essere registrati per la SMA nel corso della durata dello studio, verrà deciso sulla base del numero di copie del gene SMN2 (figura 1): pazienti con 2 copie del gene, quindi con una probabilità dell’80% di essere affetti da SMA I, verranno trattati immediatamente;
per i bambini con numero di SMN2 >2 l’inizio del trattamento verrà procrastinato alla comparsa di segni strumentali di denervazione, identificati mediante elettrofisiologia [valutazione dei potenziali d’azione compositi (CMAP) e stima del numero di unità motorie (MUNE)], i biomarcatori strumentali disponibili, validati per la SMA (Finkel et al., 2017a). Il follow-up dei pazienti identificati nel corso di questo progetto pilota non verrà incluso nel protocollo dello studio ma verrà effettuato nell’ambito della pratica clinica routinaria dei pazienti poiché la durata prevista di 2 anni sarebbe insufficiente per ottenere dati circa il decorso della condizione nei pazienti trattati in fase pre-sintomatica e sarebbe al di fuori degli obiettivi dello studio stesso, le cui finalità sono di tipo epidemiologico.
3.2 Criteri di inclusione
Nascita nei Centri di riferimento di Lazio e Toscana che avranno aderito al presente progetto nei 24 mesi successivi all’avvio dello studio.
Adesione volontaria allo studio, previa firma del consenso informato
3.3 Criteri di esclusione
Non saranno inclusi nello studio i figli di genitori che non comprendano il significato dello studio e/o che non firmino il modulo di consenso informato.
3.4 Metodiche e parametri di valutazione
Poiché il prelievo ematico per lo studio pilota verrà effettuato contestualmente agli screening neonatali obbligatori, la raccolta dei DBS avverrà tra le 48 e le 72 ore di vita. All’arrivo dei DBS dai Centri di riferimento di Toscana e Lazio presso il Servizio di Genetica Medica/Istituto di Medicina Genomica, verrà dapprima generata l’anagrafica del paziente in un database locale dedicato, mediante acquisizione digitale dei dati riportati sul cartoncino: nome, cognome, data di
nascita, centro inviante, codice a barre corrispondente. Utilizzeremo come livello di identificazione quello della doppia codifica: il codice a barre corrisponderà al codice di identificazione del paziente; al momento dell’accettazione del campione verrà generato un secondo codice univoco con il quale verrà contrassegnato durante l’intera fase analitica.
Viste le opportunità terapeutiche potenziali derivanti dal risultato del test genetico, riteniamo quella della doppia codifica l’approccio più adeguato per la garanzia della privacy del paziente e la possibilità di risalire alla sua identità per le eventuali fasi successive di follow-up e terapia. La chiave di codifica dei campioni sarà conservata in forma digitale protetta da password la cui custodia sarà a carico del responsabile del progetto.
L’analisi genetica verrà condotta su una pipeline quasi integralmente automatizzata in maniera tale da minimizzare l’errore umano, in considerazione del numero di campioni attesi quotidianamente.
In particolare, i DBS verranno conservati a temperatura ambiente durante l’intero processo analitico. Il test genetico verrà effettuato entro 1-3 giorni dall’accettazione del campione. Una volta registrato ciascun campione e generati i due codici previsti dalla doppia codifica, da ciascun DBS verranno prelevati mediante DBS Puncher (Perkin Elmer) due frammenti rotondi del diametro di 35 mm che verranno trasferiti in maniera semiautomatica in una piastra da 96 pozzetti. I frammenti saranno processati nello Sciclone NGS (Perkin Elmer) che, in maniera totalmente automatizzata, effettuerà l’estrazione del DNA e la preparazione dei campioni per l’amplificazione in PCR real time, in formato di piastra da 384 campioni. Per l’estrazione del DNA verrà utilizzato il kit DNA Blood Spot kit LH (Perkin Elmer). Per la preparazione dei campioni per la PCR real time, utilizzeremo il nostro protocollo pubblicato in Andreassi et al., 2004, adattato al formato high- throughput di analisi.
Successivamente la piastra di reazione verrà trasferita da un operatore nello strumento di PCR real time 7900 HT (Applied Biosystems). Ciascun campione sarà analizzato in duplicato e verranno amplificati simultaneamente i geni SMN1 ed SMN2.
Per l’analisi dei campioni, utilizzeremo dapprima un approccio di tipo qualitativo (presenza/assenza in omozigosi del gene SMN1). Tale test ha sensibilità del 97-98% e specificità del 100%. Il test è stato validato in oltre 14 anni di uso nella routine diagnostica per l’analisi di oltre 2000 individui, riferiti al Servizio di Genetica Medica del nostro Policlinico per l’analisi dello stato di portatore sano di SMA o per la determinazione del numero di copie dei geni SMN1 od SMN2 in pazienti SMA. Dopo la conclusione dello studio, i DBS verranno conservati a temperatura ambiente per due anni sotto la responsabilità del Prof. Francesco Danilo Tiziano in locali dedicati, presso l’Istituto di Medicina Genomica; i DBS saranno opportunamente smaltiti alla scadenza dei due anni, periodo di conservazione negli screening neonatali obbligatori. La famiglia di ciascun partecipante allo studio potrà richiedere la distruzione del proprio DBS. I campioni di DNA estratti verranno smaltiti al
termine dell’analisi e, in ogni caso, non saranno usati in questo o in altri Centri per ulteriori test genetici oltre quelli relativi alla SMA.
3.5 Gestione del campione positivi
In caso di identificazione di un campione positivo, il risultato verrà dapprima confermato su un nuovo campione di DNA estratto dallo stesso DBS del paziente; al termine della conferma, il neonato uscirà dallo studio.
A seguire, la famiglia del paziente verrà convocata in sede di consulenza genetica presso l’Ambulatorio del Servizio di Genetica Medica, ove saranno fornite informazioni sulla condizione, sulla possibile prognosi, sulle opportunità terapeutiche ed, infine, sul rischio riproduttivo della coppia e dei loro familiari. Sarà contestualmente eseguito un nuovo prelievo ematico per la conferma del test su un campione di sangue fresco e per la determinazione del numero di copie di del gene SMN2, al termine della quale, nel contesto del Servizio Sanitario Regionale, sulla base del quale verrà emesso un referto standard di diagnosi molecolare di SMA. Al termine del percorso diagnostico genetico-molecolare, le famiglie saranno indirizzate verso i centri terziari di assistenza alla SMA sopraindicati per il follow-up e una eventuale terapia farmacologica.
3.6 Effetti collaterali prevedibili
Considerando che questo studio non prevede manovre invasive aggiuntive alla raccolta del DBS nell’ambito dello screening neonatale obbligatorio e non prevede l’uso di farmaci, non sono prevedibili effetti collaterali.
3.7 Durata dello studio
Lo studio avrà durata di 24 mesi.
3.8 Metodi di analisi statistica impiegati per l'elaborazione dei dati ottenuti
Sulla base dell’incidenza attesa della condizione (1/6.000-1/10.000) il numero stimato di neonati da arruolare per ottenere una potenza dello studio dell’80%, con un valore di α di 0.05 è compreso tra 62.600 (1/6.000) e 98.800 (1/10.000). Pertanto, il numero di campioni previsti sarà sufficiente ad ottenere dati epidemiologici statisticamente significativi per stabilire l’incidenza reale della condizione.
Valuteremo se gli alleli SMA presenti nella popolazione siano in equilibrio di Hardy-Weinberg, comparando, mediante test del Chi-quadro, i valori di incidenza osservati con quelli attesi.
3.9 Previsione dei rischi per i soggetti in studio
Poiché il campione ematico del neonato verrà prelevato contestualmente a quello degli screening neonatali obbligatori, non sono previsti prelievi aggiuntivi per questo studio, ad eccezione dei test positivi da confermare per i quali verrà effettuato un prelievo venoso dedicato. Pertanto non sono prevedibili rischi aggiuntivi per i soggetti in studio.
Per la conferma dei test positivi, verranno prese tutte le precauzioni di buona pratica medica per evitare disagio al soggetto che verrà sottoposto al prelievo.
Infine, poiché verrà effettuato unicamente il test genetico per la diagnosi di SMA ed, eventualmente, per stabilire la gravità della condizione nei campioni positivi, non vi è rischio di informazioni incidentali non richieste dalla famiglia.
Anche per quel che riguarda i rischi potenziali per altri membri della famiglia, genitori del neonato inclusi, non vi sono rischi di informazioni incidentali (compresa l’errata attribuzione di paternità), poiché non vi sono indicazioni al test genetico dei genitori di un paziente affetto da SMA che sono da considerare bona fide portatori sani obbligati.
3.10 Risultati Attesi
In base ai dati del rapporto MonitoRare 2016, il numero atteso di nati vivi nel Lazio è di circa 50.000/anno; circa 30.000 in Toscana. Sulla base di un progetto pilota di screening neonatale di SMA, simile a quello da noi proposto, ci attendiamo una non-compliance allo studio di circa il 15- 20% delle famiglie (Chien et al, 2017); di conseguenza stimiamo di arruolare circa 120.000-140.000 neonati nell’arco di due anni. Sulla base delle stime di incidenza della condizione, dovremmo identificare poco più di 20 pazienti SMA, di cui l’80% circa affetto da forme gravi (SMA I e SMA II).
Il progetto che proponiamo presenta risultati potenziali estremamente rilevanti in termini di salute della popolazione generale:
1. Otterremo una stima reale dell’incidenza della SMA nelle due Regioni coinvolte;
2. Si otterranno dati preliminari sufficienti per valutare la fattibilità tecnologica e infrastrutturale per l’eventuale estensione dello screening neonatale della SMA su base nazionale
3. Si potranno identificare le famiglie in cui vi siano portatori sani della condizione, in maniera da effettuare scelte riproduttive informate.
4. Sebbene il ricorso a interventi supportivi e proattivi su assistenza ventilatoria ed alimentazione abbia significativamente aumentato la sopravvivenza dei bambini SMA I, la qualità della vita dei pazienti e la loro prognosi rimangono molto scadenti. Gli studi farmacologici recentemente condotti hanno dimostrato una efficacia terapeutica con un significativo miglioramento della prognosi dei pazienti. In particolare il trattamento pre-sintomatico consente un netto miglioramento del quadro clinico con uno sviluppo motorio pressoché normale nelle SMA I. Il nostro studio di screening neonatale permette una diagnosi precoce di malattia e offre ai pazienti la possibilità di una terapia precoce. Il follow-up delle SMA II con l’avvio del trattamento alla comparsa di segni strumentali di denervazione, che precedono la comparsa dei segni clinici, consentirà di ridurre al minimo la perdita di funzione motoria dei pazienti, anche legata al ritardo nei tempi della diagnosi clinica e molecolare, come attualmente accade nella maggior parte dei pazienti. La SMA in generale, soprattutto nelle sue forme più gravi che sono anche le più comuni, oltre ad essere una condizione fortemente invalidante per i pazienti, soggetti con un sviluppo intellettivo del tutto normale, presenta costi sociali notevolissimi. Oltre ai costi diretti delle terapie supportive per i pazienti, bisogna tenere conto anche dei costi del personale di assistenza, visto che si tratta di pazienti che richiedono supporto continuativo, oltre che del burden emotivo ed economico delle famiglie. E’
pertanto ragionevole pensare che il miglioramento clinico dei pazienti implichi una riduzione dei costi per la collettività e il miglioramento della qualità della vita per pazienti e famiglie.
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