Chimiothérapie pratique

(1)

J. Ezenfis

Introduction

Le but de ce chapitre est de décrire les différents protocoles utilisés en pratique quotidienne en cancérologie digestive par grandes familles. Une famille correspond à l’ensemble des protocoles dérivés de la publication initiale. La plupart des protocoles « princeps » ont fait l’objet d’études de phase III publiées et ont une efficacité et des toxicités connues. Les chimio- thérapies dérivées ont été décrites, dans des essais soit de phase II, soit de phase III. Dans un souci d’uniformisation de la terminologie, le nom des protocoles utilisés est celui retenu par la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD).

Chimiothérapies

1) Famille du 5-FU intraveineux (IV) continu

Schéma

Protocoles (1)

5-FU intraveineux 300 mg/m

²

en continu pendant la durée de la radiothé- rapie (cancer du pancréas)

5-FU intraveineux 225 mg/m

²

en continu pendant la durée de la radiothé- rapie (cancer du rectum) (2)

5-FU IV continu

(2)

Remarques

Traitement préventif des mucites. Le 5-FU IV continu est administré en ambu- latoire grâce à une pompe portable ou un infuseur. Il n’existe pas d’essai de phase III validant l’utilisation de ces protocoles.

ECF (2) Schéma

Protocole

J0 et J1 : hyperhydratation par 2 l/m

²

de sérum physiologique durant vingt- quatre heures encadrant l’administration de cisplatine.

J1 : épirubicine 50 mg/m

²

/5 mn, puis rincez, et cisplatine 60 mg/m

²

/1 h dilué dans 250 cc de sérum physiologique, puis rincez, et 5-FU continu 200 mg/m

²

/j de J1 à J21 (21 j). J1 = J21.

Remarque pour les 5-FU IV continu et ECF

Traitement préventif des mucites, protocole anti-nauséeux fortement émétisant à J1. Le 5-FU IV continu est administré en ambulatoire grâce à une pompe portable. La dose cumulée totale d’épirubicine maximale est de 900 mg/m

²

. En général, le traitement est interrompu ou poursuivi avec protecteur cardiaque comme le dexzeroxane (Cardioxane

^®

) dès la dose de 600 mg/m

²

.

FUP Herskovic (3) Schéma

5-FU intraveineux continu de J1 à J21

J1

Épirubicine, cisplatine

Hydratation

5-FU IV continu de J1 à J4

Cisplatine

Hydratation

(3)

Protocole

De J0 à J1 : hyperhydratation par 2 l/m

²

de sérum physiologique durant 24 h encadrant l’administration de cisplatine.

J1 : cisplatine 75 mg/m

²

/1 h dans 250 cc de sérum physiologique, puis rincez.

De J1 à J4 : 5-FU 1 000 mg/m

²

/24 h dans 1 l de glucosé à 5 % (G5 %).

J1 = 28.

Remarque pour le FUP

Traitement préventif des mucites, protocole anti-nauséeux fortement émétisant à J1. Le 5-FU IV continu est administré en ambulatoire grâce à une pompe portable ou un infuseur portable

2) Famille du LV5-FU2

LV5-FU2 classique (4) Schéma

Protocole

J1 : acide folinique 200 mg/m

²

/2 h (ou 100 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 600 mg/m

²

/22 h dilué dans du G5 %.

J1 = J2 et J1 = J14.

LV5-FU2 simplifié Schéma

5-FU IV continu 5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique

5-FU bolus

5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique

(4)

Protocole

J1 : acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %.

J1 = J14.

Remarques pour les LV5-FU2

Traitement anti-émétique faiblement émétisant et traitement préventif des mucites. Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable. Le LV5-FU2 simplifié, bien que couramment utilisé en situation métastatique, n’a pas été comparé au LV5-FU2 classique dans des études cliniques. L’acide folinique est parfois utilisé au dixième de la dose, soit 40 mg/m

²

ou 20 mg/m

²

pour la forme lévogyre.

LV5-FU2 cisplatine simplifié (dérivé de la référence 5) Schéma

Protocole

J0 et J1 : hyperhydratation par 2 l/m

²

de sérum physiologique durant 24 h encadrant l’administration de cisplatine.

J1 : cisplatine 50 mg/m

²

dans 250 cc de sérum physiologique sur 1 h, puis acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %), puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %.

J1 = J14

LV5-FU2 carboplatine

J1 : carboplatine AUC 5 dans 250 cc de G5 % sur 1 h, puis acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique Cisplatine

Carboplatine Hydratation si cisplatine

(5)

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %.

J1 = J14

Remarques pour les LV5-FU2-platine

Protocole fortement émétisant et traitement préventif de la mucite. Le LV5-FU2 cisplatine est le plus souvent utilisé sous la forme simplifiée. Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable. L’acide folinique est couramment utilisé au dixième de la dose (soit 40 mg/m

²

/5 mn ou 20 mg/m

²

pour la forme lévogyre). Le cisplatine peut également être administré à J2.

3) Famille de l’oxaliplatine (Eloxatine

^®

)

FOLFOX 4 (6) Schéma

Protocole

J1 : oxaliplatine 85 mg/m

²

/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 600 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 % sur 22 h.

J1 = J2, mais sans oxaliplatine.

J1 = J14.

FOLFOX 6 (7) Schéma

5-FU IV continu 5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique Oxaliplatine

Acide folinique

5-FU bolus

5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique Oxaliplatine

(6)

Protocole

J1 : oxaliplatine 100 mg/m

²

/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %

J1 = J14.

FOLFOX 7 (8) Schéma

Le même que celui du FOLFOX 6.

Protocole

J1 : oxaliplatine 130 mg/m

²

/2 h dans 250 cc de G5 % et, en Y, acide folinique 400 mg/m

²

/2 h (ou 200 mg/m

²

pour sa forme lévogyre) dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %

J1 = J14.

Remarques pour les Folfox

Le 5-FU continu est administré le plus souvent à domicile par un infuseur portable.

L’acide folinique est souvent utilisé au dixième de la dose (soit 40 mg/m

²

/5 mn ou 20 mg/m

²

pour la forme lévogyre).

Le 5-FU continu peut être augmenté jusqu’à 3 000 mg/m

²

/46 h par paliers.

L’oxaliplatine peut être administré sur 3 h pour réduire l’intensité des pares- thésies aiguës.

Protocole fortement émétisant et traitement préventif de la mucite.

Xelox (9)

Xeloda

^®

(capécitabine) 2 000 mg/m

²

/j en deux prises orales à J1-14, puis une semaine de pause et oxaliplatine 130 mg/m

²

/2 h dans 250 cc de G5 %

J1 = 21.

Remarque pour le Xelox

L’oxaliplatine peut être administré sur 3 h pour réduire l’intensité des pares- thésies aiguës.

Protocole fortement émétisant.

(7)

3) Famille de l’irinotécan (CAMPTO

^®

)

Irinotécan (10)

Atropine 0.25 mg sous-cutané (en cas de syndrome cholinergique), puis, 30 mn après, irinotécan 350 mg/m

²

/1 h 30 dans 250 cc de glucosé à 5 %.

J1 = J21.

FOLFIRI (11) Schéma

Protocole

À J1 en Y avec l’acide folinique du LV5-FU2 simplifié : atropine 0,25 mg sous- cutané 30 mn avant irinotécan 180 mg/m

²

/90 mn dans 250 cc de G5 %, puis rincez.

5-FU bolus 400 mg/m

²

/10 mn dans 100 cc de G5 %, puis 5-FU 2 400 mg/m

²

/46 h dilué dans du G5 %.

J1 = J14.

Remarque

Le 5-FU continu peut être augmenté jusqu’à 3 000 mg/m

²

/46 h par paliers.

Irinotécan et cetuximab (12) Schéma

Protocole

Solumédrol

^®

1,5 mg/kg en IV directe, puis cetuximab 400 mg/m

²

/2 h lors du premier cycle, puis 250 mg/m

²

/1 h lors des cycles suivants.

J1 = J7.

5-FU IV continu

5-FU bolus

Acide folinique

Irinotécan

Cetuximab

^{1 heure}

(8)

Puis atropine 0,25 mg sous-cutané (en cas de syndrome cholinergique) 30 mn avant irinotécan350 mg/m

²

/1 h 30 dans 250 cc de G5 %, l’irinotécan doit être débuté 1 h minimum après la fin du cetuximab.

J1 = J21.

Remarques pour l’irinotécan

Protocole fortement émétisant, prévention des mucites avec le Folfiri.

L’irinotécan peut être administré toutes les deux semaines à la dose de 180 mg/m

²

associé au cetuximab hebdomadaire.

4) Raltitrexed (Tomudex

^®

) (13)

Protocole

Raltitrexed 3 mg/m

²

dilué dans 100 cc de G5 % sur 15 mn.

J1 = 21.

Remarques

Protocole faiblement émétisant. Adapter la posologie de Tomudex

^®

à la fonc- tion rénale. Le raltitrexed est essentiellement utilisé dans les cancer colorectaux lorsqu’il existe une contre-indication au 5-FU pour cardiopathie ischémique. Il peut être associé a l’oxaliplatine 130 mg/m

²

toutes les trois semaines (protocole Tomox, 14).

5) Famille de la streptozotocine

Adriamycine (Doxorubicine

^®

) et streptozotocine (Zanosar

^®

) (15) Schéma

Streptozotocine J1 ➝ J5

Adriamycine J1 Adriamycine J21

(9)

Protocole

Adriamycine 50 mg/m

²

/5 mn.

J1 = 21, puis rincez et streptozotocine 500 mg/m

²

dans 250 cc de sérum physiologique sur 1 h de J1 à J5.

J1 = J42.

5-FU et streptozotocine (16) Schéma

De J1 à J5, 5-FU 400 mg/m

²

/2 h dilués dans 500 cc de G5 % et, en Y, streptozotocine 500 mg/m

²

/2 h dilué dans 500 cc de sérum physiologique.

J1 = J42.

Remarques

Dosez la protéinurie/24 h et la créatininémie avant chaque cure (toxicité rénale de la streptozotocine). Le 5-FU est utilisé pour les tumeurs neuro-endocrines de type carcinoïde. L’adriamycine est utilisée pour les tumeurs neuro-endocrines pancréa- tiques. La dose cumulée maximale d’adriamycine est de 550 mg/m

²

. À partir de cette dose, la toxicité cardiaque de l’adriamycine est fréquente. Il est possible dans ce cas d’utiliser des protecteurs cardiaques comme le dexzéroxane (Cardioxane

^®

).

6) Étoposide et cisplatine (17)

Streptozotocine J1 ➝ J5

5-FU J1 ➝ J5

Étoposide

J1 J2 J3

J2 cisplatine

Hydratation

(10)

Étoposide 100 mg/m

²

/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % ou de sérum physiologique de J1 à J3, puis rincez.

Cisplatine 25 mg/m

²

/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % de J2 à J5 ou cispla- tine 100 mg/m

²

/1 h dans 250 cc de glucosé à 5 % à J2.

J1 = 28.

Remarques

Protocole utilisé dans les tumeurs neuro-endocrines peu différenciées. Associez un protocole antiémétique fortement émétisant et une hydratation de J1 à J5 pour le cisplatine utilisé à 25 mg/m

²

/j de J2 à J5 (2 l/m

²

/j). En cas de contre- indication au cisplatine, il est possible d’utiliser à la place du carboplatine (AUC 5).

7) Famille de la gemcitabine (GEMZAR

^®

)

Gemcitabine (18)

Gemcitabine 1 000 mg/m

²

/30 mn dilué dans 250 cc de sérum physiologique.

J1-7-14-21-28-35-42, puis pose une semaine.

Remarque

Protocole faiblement émétisant.

Gemox (19) Schéma

Protocole

J1 : gemcitabine 1 000 mg/m

²

à un débit de 10 mg/m

²

/mn dilué dans 250 cc de sérum physiologique.

J1 J2

Oxaliplatine

Gemcitabine

10 mg/m

²

/minute

(11)

J2 : oxaliplatine 100 mg/m

²

: 2 h dilué dans 250 cc de G5 %.

J1 = J14.

Protocole moyennement émétisant.

8) Protocoles anti-nauséeux (20)

Protocole faiblement émétisant : Primpéran

^®

10 mg IV directe lente avec relais oral de 3 à 5 jours.

Protocole moyennement émétisant : Zophren

^®

8 mg ou Kitryl

^®

2 mg IV lente, avec relais oral de 3 à 5 jours.

Associez un laxatif en cas de constipation, à éviter chez les personnes âgées ou s’il existe un risque d’occlusion.

Protocole fortement émétisant : Zophren

^®

8 mg ou Kitryl

^®

2 mg IV lente associé à Solumédrol

^®

1 mg/kg IV directe lente.

Relais oral de 3 à 5 jours.

9) Traitement préventif des mucites

Bains de bouche 4 à 6 fois par jour à débuter durant le traitement et à pour- suivre entre les cycles avec un verre d’un mélange de : 350 cc de bicarbonate 14 ‰ ; 1 flacon de Fungizone

^®

, 150 cc d’Eludril

^®

, de Givalex

^®

ou d’Hextril

^®

.

Références

1. Rich AT, Shepard RC, Mosley ST (2004) Four decades of continuing innovation with fluo- ruracil: current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy. J Clin Oncol 22: 2214-32

2. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH et al. (1997) Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin and methotrexate in advanced oesogastric cancer. J Clin Oncol 15: 261-7

3. Herkovic A, Martz K, Al-Sarraf M et al. (1992) Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the oesophagus. N Engl J Med 326: 1593-8

4. Andre T, Colin P, Louvet C (2003) Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol. 21: 2896-903

5. Bouche O, Raoul JL, Bonnetain F et al. (2004) Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5-FU2), LV5-FU2 plus cisplatin, or LV5-FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic gastric cancer: a Federation Francophone de Cancerologie Digestive Group Study-FFCD 9803. J Clin Oncol 22: 4319-28

6. De Gramont A, Figer A, Seymour M et al. (2000) Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18:

2938-47

(12)

7. Tournigand C, André T, Achille E et al. (2004) Folfiri followed by Folfox6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study J Clin Oncol 22:

229-37

8. Maindrault-Goebel F, De Gramont A, Louvet C et al. (2001) High-dose intensity oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 37: 1000-5

9. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C et al. (2004) Xelox (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22: 2084-91 10. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. (1998) Randomised trial of irinotecan versus

fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352:1407-12

11. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD (2000) Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 355: 1041-7

12. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:

337-45

13. Cocconi G, Cunningham D, Van Cutsem E et al. (1998) Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 16: 2943-52

14. Fizazi K, Doubre H, Le Chevalier T et al. (2003) Combination of raltitrexed and oxaliplatin is an active regimen in malignant mesothelioma: results of a phase II study. J Clin Oncol 21: 349-54

15. Moertel CG, Hanley JA (1979) Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 2: 327-34

16. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S et al. (1992) Streptozotocin-doxorubicin, strpetozo- tocin-fluorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 326: 519-23

17. Mitry E, Baudin E, Ducreux M et al. (1999) Treatment of poorly differentiated neuroen- docrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 81: 1351-5

18. Burris III HA, Moore MJ, Andersen J et al. (1997) Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15: 2403-13

19. Louvet C, Andre T, Lledo G et al. (2002) Gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR multicenter phase II study. J Clin Oncol 20: 1512-18

20. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG et al. (1999) Recommendations for the Use of Antiemetics:

Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. J Clin Oncol 17: 2971-94