opportunità e sfideEmatologia

Le terapie orali in oncoematologia:

opportunità e sfide Ematologia

Patrizia Pregno S.C. Ematologia

Città della Salute e della Scienza

di Torino

Premesse

La terapia oncologica orale consente di eliminare i limiti ed i rischi legati alle perfusioni (CVC).

Consente spesso una terapia di precisione che colpisce bersagli specifici.

Pone il paziente al centro del percorso di cura in quanto diretto responsabile dell’assunzione corretta del farmaco.

Consente un adattamento alle attività quotidiane e

preserva il comfort del paziente.

LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Imatinib: come funziona

Miglioramento della sopravvivenza nella LMC in base alla terapia 1983-2011

German CML Study Group

Pr o b ab il it à d i so p rav v iv en z a

Anni post-diagnosi

Imatinib, 2002-2011 (CML IV) OS a 5 anni 90%

OS a 8 anni 88%

IFN o SCT, 1997-2003 (CML IIIA) OS a 5 anni 71%

IFN o SCT, 1995-2001 (CML III) OS a 5 anni 63%

IFN, 1986-1994 OS a 5 anni 53%

Busulfan, 1983-1994 OS a 5 anni 38%

Idrossiurea, 1983-1994 OS a 5 anni 44%

n=3615

(CML I, II)

IRIS - Aggiornamento a 8 anni

Sopravvivenza globale (ITT) – Braccio imatinib

Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abs # 1126.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90

Sopr av viv enza (% )

Mesi dalla randomizzazione

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

Sopravvivenza: morti associate a LMC Sopravvivenza globale (OS)

OS stimata a 8 anni: 85%

(93%, considerando solo le morti associate a LMC)

Prevalenza

• 50.000 pz con LMC nel 2009 in Europa… Quale futuro?

Per gentile concessione del Dr. J. Hasford, IBE, Munich

Ipotesi:

Tasso di mortalità annuale su una popolazione di 500.000.000 pazienti pari al 2%, incidenza costante

0 50000 100000 150000 200000 250000 300000 350000 400000

2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050

Prevalenza

Anno

Incidence: 1/100.000Incidenza: 1/100.000 Incidence: 1,5/100.000Incidenza: 1,5/100.000 Incidence: 2/100.000Incidenza: 2/100.000

EUROPEAN LEUKEMIA NET 2013: TREATMENT RECOMMENDATIONS

Baccarani M, et al. Blood. 2013;122(6):872-884

IRIS Aggiornamento a 8 anni

Risultati: tasso di eventi annuo, braccio imatinib

– EFS stimata con KM a 8 anni = 81% (3 eventi*)

– Tasso stimato con KM senza AP/BC a 8 anni = 92%

Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abs # 1126.

% con eventi

8

0 4

1 6

3 7

5

2

1 2 3 4 5 6 7 8

Anni 3,3

1,5

7,5

2,8

4,8

1,6 1,7

0,9 0,8 0,5 0,3 0

2,0 0,4

1,3 0,4

AP/BC Eventi

perdita di CHR, perdita di CMR, AP/BC,

morte durante il trattamento

* Gli eventi totali (n=3) hanno compreso 1 progressione e 2 morti (non correlate a LMC).

Nilotinib in I linea:

Progressione ad AP/BC ^a

– Sono stati riportati 3 nuovi casi di progressione ad AP/BC nell’analisi a 4 anni (valutazione on-study), tutti dopo l’interruzione del trattamento

Data cutoff: 30 settembre 2013 AP/BC, fase accelerata/crisi blastica

aDefinita come progressione ad AP/BC o morte dovuta a LCM avanzata

bDurante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento

Pazienti con progressione ad AP/BC, n

25

0 15

5 20

10

Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID

n=

Imatinib 400 mg QD Nuovi eventi riportati nell’analisi a 4 anni

282 2

p = .0059

281 283

3

12

p = .0185

0,7% 1,1% 4,2%

282 10

281 283

6

21

p = .0403 p = .0028

3,5% 2,1% 7,4%

Durante il trattamento On-study

Nilotinib 400 mg BID (n = 281)

Incidenza cumulativa di MR ^4,5

For distribution in response to an unsolicited request for medical information pending local NP4 approval.

Data cutoff: 30 settembre 2013

MR^4,5, risposta molecolare ≥ 4,5-logs (BCR-ABL^IS ≤ 0,0032%)

Nessun paziente che ha raggiunto la MR

è andato incontro a progressione ad AP/BC

31%

A 5 anni 54%;

p < .0001

52%;

p < .0001

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Mesi dalla randomizzazione

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)

Imatinib 400 mg QD (n = 283)

0 20 40 60 80 100

In ciden za cu mu la tiv a d i MR

, %

10 30 50 70 90

11%; p < .0001 7%; p < .0001

1%

Δ 6% - 10%

A 1 anno

Δ 21% - 23%

Δ 14% - 17%

23%

A 4 anni 40%;p < .0001

37%;p = .0002

LMC: cos’è cambiato….

Courtesy of Monica Bocchia

● La fase cronica dura solo 4-5 anni

● Avrà stanchezza, febbre, dolori osteoarticolari

● Solo un trapianto potrà guarirla

1994

● Possiamo scegliere tra diversi farmaci molto efficaci

● Potrà raggiungere una risposta molecolare profonda

● La sua aspettativa di vita sarà quella di una persona della sua stessa età

● Potrà avere dei figli

● In alcuni casi è possibile sospendere la terapia

2017

● Abbiamo una medicina mirata

● Dobbiamo raggiungere una CCyR

● La possiamo curare bene, ma non guarire

● La terapia sarà «per sempre»

2004

La terapia orale nei linfomi

14

inhibition of proliferation adhesion disruption

apoptosis

It blocks NF-κB

Daily oral dosing produces 24-hour BTK inhibiton

Targeting B-Cell Receptor Signaling Through

Inhibition of Bruton Tyrosine Kinase (BTK)

The BTKi IBRUTINIB is the new standard of care in untreated del17p or p53 mutated B- LLC or relapsed/refractory B-LLC and MCL and

in Waldenstrom Macroglobulinemia.

Overall, 2-yrs PFS and OS were 69.1% and 95.2%, respectively

69.1%

95.2%

Treon SP et al; N Engl J Med 2015

PFS OS

100 80 60 40 20

0 0 3 6 9 12 15 18

Mos Median follow-up:

10.2 mos A liv e and Pr o gr essio n Fr ee (%)

1-yr PFS: 50.1%

(95% CI: 35.3% to 71.1%) 100 80 60 40 20

0 0 3 6 9 12 15 21

Mos

Sur viv ing (%)

18

Bartlett et al. ASH 2014

Phase II Consortium:

Ibrutinib Monotherapy in R/R FL

• Single-agent ibrutinib associated with antitumor responses in relapsed/refractory FL – ORR: 28%

– ORR in rituximab-sensitive disease: 42%

– ORR in rituximab-insensitive disease: 6%

R-CHOP + iBtk for untreated DLBCL, non GCB

*IHC based on Hans’ algorithm.

*

PI3Kδ inhibition impacts multiple critical pathways in indolent

lymphomas

Idelalisib oral, selective PI3Kδ inhibitor

Direct and indirect attack on malignant B cells to:

Reduce proliferation

• Induce apoptosis

• Inhibit homing and retention of B cells in the protective

microenvironments (lymph nodes and bone marrow)

Includes patients who achieved complete/partial response (or minor response for LPL/WM) according to independent review committee assessments

Duration of response

Median time to response (all patients): 1.9 months

Median duration of response (all patients): 12.5 months

Pr o b abil ity o f co n tinu ed respons e (%)

Time from response (months) 100

50

0 75

25

0 6 12 18 24 30

FL (n=40) SLL (n=17) MZL (n=7) LPL/WM (n=8)

Patients at risk, n 40 24 10 4 3

17 9 5 3 2

7 4 2 1

8 6 4 3 2 1

Gopal et al ASH 2014

Study 101-09: single-group, open-label Phase II study of

Zyledig 150 mg BID in heavily pretreated iNHL pts

Includes patients who achieved a complete response or partial response

(or minor response for LPL/WM) according to independent review committee assessments

Progression-free survival

PF S (%)

Time from start of treatment (months)

Patients at risk, n 72 35 18 11 5 1

28 12 7 4 4 1

15 6 3 2 – –

10 7 5 5 3 2

Long-term follow-up

Median PFS (all patients):11.0 months 100

50

0 75

25

0 6 12 18 24 30

MZL (n=15) LPL/WM (n=10) FL (n=72)

SLL (n=28)

CLL: chronic lymphocytic leukaemia

FL: follicular lymphoma Zydelig SmPC (Oct 2014; available at www.ema.europa.eu).

Zydelig ^® (idelalisib) licensed indications

FL Indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with FL that is refractory to two prior lines of treatment

CLL

Indicated in combination with rituximab for the treatment of adult patients with CLL

• who have received at least one prior therapy, or

• as first-line treatment in the presence of 17p deletion or TP53 mutation in patients unsuitable for chemo-immunotherapy

Recommended dose of Zydelig is 150 mg, one tablet, twice daily

Mechanisms of action of lenalidomide in lymphoma cells and nodal microenvironment

Gribben JG, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2803-11.

LENALIDOMIDE

Lenalidomide: 15 mg/d PO cycle 1, 20 mg/d cycles 2-12; d1-21/28 (25 mg/d if tolerated)*

Rituximab: 375 mg/m²IV d8, 15, 22, 29 of cycle 1

Primary endpoints: ORR and CR

Secondary endpoints: TTP, OS, and safety

Leonard et al. JCO 2015 - Age > 18 yrs

- ECOG 0.2 - FL gr 1-3°

- Previous rituximab

- TTP from last R > 6 months

P ^HASE II R ^ANDOMIZED M ^ULTICENTER S ^{TUDY OF}

L ^VS . LR ^IN R ^ECURRENT FL (CALGB 50401- A ^LLIANCE )

R2 in relapsed fl

• ORR was significantly improved for LR vs. L (P=0.029)

Leonard et al. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.59.9258. Epub ahead of print.

Leonard et al. JCO 2015

RENOIR trial FIL

R ^ENOIR 12: ^{TREATMENT DESIGN}

Rituximab 375 mg/m² day 0 or 1 (day 8 on cycle 1) Bendamustine 90 mg/m² iv days 1-2

R-Bendamustine x 4 once a month

Clinical and molecular follow-up

months 12, 18, 24 and 30 (end of study)

REALPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA

NEED TO THERAPY

PCR analysis for Bcl-2 rearrangement on PB/BM

Restaging and PCR analysis for Bcl-2

rearrangement on PB/

BM

CR/PR NR OFF

Random

Rituximab 375 mg/m2 day 1 q 90 days (8 cycles) Lenalidomide (10 mg dd 1-21 q 28) (24 cycles)

R2

Rituximab 375 mg/m2 day 1 q 90 days (8 cycles)

R alone

Chiappella A et al, Haematologica 2013; Vitolo U et al, Lancet Oncol 2014

Lenalidomide + R-CHOP in elderly patients with untreated DLBCL, REAL07 phase I-II trial

CNS prophylaxis according to Italian Society of Hematology guidelines Pegfilgrastim or G-CSF as neutropenia prophylaxis

Low Molecular Weigh Heparin as DVT prophylaxis Lenalidomide provided free by Celgene

Lenalidomide at MTD:

15 mg daily on days 1-14

Vitolo U et al, Lancet Oncol 2014

REAL07 Phase II R2-CHOP21 in Elderly Untreated DLBCL: PFS and OS; PFS by COO and PFS by IPI

2-Year PFS All patients 80%

2-Year OS All patients 92%

IHC (Hans) 2-Year PFS

GCB 71%

Non-GCB 81%

2-Year PFS

LI risk 89%

IH/H

risk 74%

Median follow-up of 28 months

Nowakowski et al, J Clin Oncol 2015

Phase II R2-CHOP21 in Untreated DLBCL and comparison with historical R-CHOP21 group

Historical R-CHOP R

-CHOP

IHC (Hans)

MYELOMA

Mieloma Multiplo scenario 2015-2019

2015 2016 2017 2018 2019

Revlimid 1L (Lenalidomide) (3Q 2016) IMID Celgene

Velcade MCL 1L Imnovid

(Pomalidomide) (3Q 2015)

IMID Celgene

Farydak (Panobinostat) (2Q 2016) HDAC Novartis

Kyprolis RR (Carfilzomib) (3Q 2016) PI

Amgen

Ninlaro RR (Ixazomib) (4Q 2016) PI

Takeda

Empliciti RR (Elotuzumab) (4Q 2016) MAb SLAM F7 BMS

Darzalex BT (Daratumumab) May 2017

Darzalex +VD/RD (Daratumumab) (4Q 2017)

Empliciti 1L (Elotuzumab) (2Q 2018) MAb SLAM F7 Takeda

Kyprolis 1L (Carfilzomib) (3Q 2018) PI

Amgen

Isatuximab BT (2Q 2019) MAb CD38

Sanofi Imnovid RR (Pomalidomide) (3Q 2019) IMID Celgene Empliciti 1L (elotuzumab) (4Q 2019) MAb SLAM F7 BMS

Ninlaro 1L (ixazomib) (4Q 2019) PI

Takeda

HDAC IMIDs MAb PI

MPT

è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a

dosi elevate.

VMP

è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non eleggibili a chemioterapia ad alte

dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Rd

indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto

Terapia di 1 linea del paziente anziano (NO ASCT)

MPT vs MP

Meta-analysis of Phase 3 studies



Individual-patient data (n=1685) from 6 randomized trials

Thalidomide added to MP improves OS and PFS

0.00.20.40.60.81.0Survival proportion

0 12 24 36 48

months

MP MPT

Median 14.9 mos (14.0-16.6)

Median 20.3 mos (18.8-21.6)

HR=0.68 in favour of MPT, P<0.0001

PFS

0.00.20.40.60.81.0

0 12 24 36 48

months

MP MPT

Median 32.7 mos (30.5-36.6)

Median 39.3 mos (35.6-44.6)

HR=0.83 in favour of MPT, P=0.004

OS

Fayers et al. Blood 2011;118(5):1239-1247

P=0.002 P=0.30

Rd in NDMM patients – FIRST trial

VTD

PFS2 significantly longer, with no difference regardless of the use of bortezomib or an IMiD as part of second-line therapy

Extended follow up of 65 months

Pantani et al. EHA 2014. Poster 362

NDMM patients eligible to ASCT

The era of combinations

copyright: A. Viardot

Conclusioni

• Le terapie oncologiche orali, da sole o in associazione ad altri trattamenti endovenosi, stanno occupando aree sempre più importanti in Ematologia, grazie agli studi e a nuove tecnologie farmaceutiche.

• Numerosi studi clinici hanno infatti dimostrato che il trattamento con i farmaci orali permette di ottenere tassi di sopravvivenza e tempi di progressione della malattia equivalenti ed in alcuni casi superiori a quelli della terapia in somministrazione endovena, riducendo, in alcuni casi, anche gli effetti collaterali.

• La somministrazione orale permette ai pazienti di essere parte attiva nel processo di cura senza modificare troppo le loro

abitudini quotidiane .

GRAZIE PER L’ATTENZIONE