Les indications « standards » et « non standards » des traitements néo-adjuvants

« Quant à la médecine […] je dis que l’objet est en général d’écarter les souffrances des malades et de diminuer la violence des maladies, tout en s’abstenant de toucher à ceux chez qui le mal est le plus fort ; cas placé, comme on doit le savoir, au-delà des ressources de l’art […]

Je commence par un point que tous m’accorderont, c’est que, parmi les malades traités par la médecine, quelques-uns guérissent ; non pas tous ; et c’est justement le reproche qu’on lui adresse […]

Ici, l’adversaire objectera que bien des malades ont guéri sans l’intervention du médecin. Je n’en disconviens pas ; mais il se peut, ce me semble, que, même sans médecin, ils aient usé de la médecine. »

Hippocrate de Cos (V

siècle av. J.-C.), De l’art. Fondements.

In : De l’art médical, traduction d’Émile Littré, Le Livre de poche, 1994.

Définitions

Nous devons, avant d’entreprendre une discussion polémique concernant ce sujet, définir quelques termes étant utiles à l’argumentation qui suit.

Indications

Cas où une médication, un traitement est utile, indiqué. Il s’agit du troisième sens du mot (sens médical) dans la dernière édition du Grand Robert qui cite également Ambroise Paré accordant historiquement à ce terme un sens sémiologique syno- nyme de symptôme et non une orientation thérapeutique (1). La confusion persiste peut-être encore de nos jours entre « candidats » à un traitement néo-adjuvant et

« bénéficiaires », d’où l’intérêt de cette définition.

et « non standards » des traitements néo-adjuvants

J. Gligorov, P. Debourdeau, O. Arsovski, V. Todorovic, S. Uzan

et J.-P. Lotz

Standards

Le même Grand Robert nous apprend que l’étymologie probable de ce mot est le francique « standhard », qui pourrait donc signifier « tenir solidement », apportant à ce terme une notion d’inébranlable (1). Logiquement, cette racine a également donné naissance au mot étendard. C’est la première notion que nous reprendrons dans l’exposé au sens « d’acquis indiscutables » permettant de mieux s’attacher aux

« non-standards » ou acquis futurs potentiels. Les « non-standards » ne seront pas non plus envisagés dans cet exposé comme une option, une recommandation ou une contre-indication au sens de la méthodologie de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (2), mais comme, soit une mauvaise indication de traitement, soit une voie de recherche clinique d’intérêt.

Néo-adjuvant

Il s’agit d’un néologisme issu du mot adjuvant. Or ce dernier se définit par rapport au geste loco-régional anti-tumoral incluant donc la chirurgie et la radiothérapie.

Le préfixe néo- peut être ici interprété, comme ce fut le cas historiquement (3, 4) comme une nouvelle forme de traitement adjuvant excluant le geste chirurgical loco-régional qui fut remplacé par une radiothérapie exclusive quasi systématique- ment. Cette approche était justifiée par le fait que ce traitement s’adressait à des tumeurs considérées pour la majorité d’entre elles comme localement avancées, inopérables et probablement déjà métastatiques (5, 6).

En ce qui concerne l’évolution « clinique » du concept de traitement néo-adju- vant, le préfixe néo- pourrait être remplacé par pré-, afin de bien définir cet acte thérapeutique systémique comme indissociable du traitement loco-régional optimal comportant la chirurgie et souvent la radiothérapie et n’excluant pas donc la possibilité d’un traitement adjuvant éventuellement différent (au sens classique de sa définition). Il est d’ailleurs intéressant de constater que, dans la plupart des essais thérapeutiques actuels, le néo-adjuvant a effacé l’adjuvant tout court. Les Anglo-Saxons préfèrent au terme de néo-adjuvant le terme de traitement systé- mique pré-opératoire ou premier, afin de bien définir ce geste par rapport au temps chirurgical essentiel (7, 8).

Traitements

Nous considérerons ici l’ensemble des médications systémiques mises en œuvre,

incluant donc par ordre de fréquence et de niveau de preuve d’intérêt clinique dans

le traitement du cancer du sein : la chimiothérapie, les traitements anti-hormonaux

et les traitements ciblés non hormonaux et non chimiothérapiques.

Indications standards des traitements néo-adjuvants

Les indications standards des traitements néo-adjuvants correspondent historique- ment aux cancers non opérables carcinologiquement d’emblée (cancers du sein localement avancés et cancers inflammatoires), puis, dans un second temps, aux cancers opérables d’emblée, mais nécessitant une mastectomie. Dans ces deux cas, l’objectif du traitement néo-adjuvant est différent :

– objectif carcinologique, en rendant un cancer du sein « opérable » et permettant un meilleur contrôle local et général, avec un impact espéré positif sur la survie ; – objectif esthétique, en réduisant la taille tumorale et permettant une chirurgie

conservatrice pour de grosses tumeurs sans impact négatif sur la survie.

Les tumeurs inopérables carcinologiquement d’emblée Cancers du sein localement avancés

Chimiothérapie

La définition de ces cancers correspond aux lésions de plus de 5 cm ou atteignant la peau ou la paroi, ou avec un envahissement ganglionnaire axillaire fixé ou sus/sous claviculaire, soit les lésions T3-T4 et/ou N2-N3 (9). Deux arguments essentiels ont amené l’approche néo-adjuvante dans ce type de lésions :

– le traitement chirurgical local est techniquement possible, mais 80 % des patientes ayant eu historiquement une intervention chirurgicale première dans cette indi- cation étaient décédées à dix ans (5, 10) ;

– la chimiothérapie adjuvante amène une réduction du taux de récidive et de mor- talité liée au cancer du sein identique dans tous les sous-groupes pronostiques (degré d’envahissement ganglionnaire et taille tumorale) (11).

Même si l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante dans les formes avancées de cancer du sein n’a été démontrée que tardivement (12), les premiers résultats des traite- ments néo-adjuvants de ces cancers ont été publiées par l’équipe de Milan il y a maintenant plus de vingt-cinq ans (13), témoignant de la logique de cette approche.

Les patientes porteuses de maladie localement avancée bénéficient d’un traitement systémique par chimiothérapie et, de ce fait, l’approche néo-adjuvante est justifiée afin également d’améliorer la qualité de la prise en charge locale. Toutefois, on note que la stadification initiale de la maladie ne pourra dans ce cas qu’être clinique et, par conséquent, nécessite une preuve diagnostique anatomo-pathologique.

Les résultats des premiers essais thérapeutiques à base d’anthracyclines ont

retrouvé des taux de réponse clinique dans 60 à 80 % des cas, avec des réponses la

plupart du temps similaires dans la tumeur primitive et les ganglions. Le taux de

réponse clinique complète était estimé entre 10 et 20 % dans ces essais, et les taux

de réponses anatomo-pathologiques complètes de 8 à 33 % (pour des effectifs éva-

lués réduits) (14). Le problème des modalités optimales de ce traitement reste tou-

tefois entier (nature des agents utilisés, nature du traitement loco-régional, durée

« optimale » du traitement d’induction, intérêt d’un traitement « adjuvant » post- chirurgical). On note uniquement dans l’étude de Lippman (ne portant que sur 51 patientes !), que la durée médiane de traitement avant obtention d’une réponse complète clinique était de cinq cycles et la durée moyenne avant obtention d’une réponse partielle de quatre cycles (15). Il s’agit d’une notion importante car si la chi- miothérapie néo-adjuvante est indiquée dans les formes localement avancées de cancer du sein, elle ne doit pas retarder le traitement loco-régional en cas de non- réponse et, surtout, de progression. Poursuivre au-delà de trois mois un traitement qui ne marche pas n’est pas justifié et ne pas envisager le traitement loco-régional en cas de progression non plus. L’objectif d’un traitement néo-adjuvant est de per- mettre au mieux l’expression des bénéfices apportés par le traitement loco-régional (amélioration du contrôle local pré-opératoire et action sur les micro-métastases).

L’évaluation de la réponse complète histologique, tant au niveau du site tumoral que du site ganglionnaire, est apparue comme un élément de comparaison essentiel entre les différents régimes de chimiothérapie. L’obtention d’une réponse complète histologique après traitement néo-adjuvant est un facteur de meilleur pronostic et est statistiquement, fortement corrélé à la survie (16-18).

L’intérêt des taxanes a également été évalué, soit dans des essais de phase 2 (monothérapie, ou association avec anthracyclines), soit dans des essais de phase 3 (comparaison de schémas à base d’anthracyclines avec ou sans taxanes).

Ces essais sont hétérogènes quant aux critères d’inclusion (stade de la maladie et caractères biologiques de la tumeur). Il semble toutefois que :

– l’adjonction de taxanes améliore le taux de réponse cliniques et histologiques complètes (17-19) ;

– le schéma séquentiel (à pleine dose toutes les trois semaines) semble préférable (taux de réponse complète histologique pouvant atteindre 30 %) (17, 18, 20, 21) ; – le schéma hebdomadaire semble préférable en cas d’utilisation du paclitaxel (taux

de réponse complète histologique de l’ordre de 30 %) (22).

Tout concourt en fait vers la validation d’un schéma permettant l’administration optimale de la dose, de la fréquence et de la séquence de chimiothérapie.

Traitements anti-hormonaux

En ce qui concerne le traitement systémique anti-hormonal, il est indiqué chez toutes les patientes porteuses de cancer ayant des récepteurs hormonaux positifs.

Toutes les patientes avec un cancer du sein localement avancé sont également can-

didates à une chimiothérapie, et de ce fait la question posée n’est pas de savoir s’il

faut choisir entre chimiothérapie et/ou traitement anti-hormonal, mais selon quelle

séquence. Les comparaisons indirectes de ces deux méthodes semblent indiquer une

nette supériorité de la chimiothérapie en terme de taux de réponse clinique et his-

tologique sans toutefois prendre en considération des critères de non-réponse à la

chimiothérapie adjuvante et des critères forts de réponse aux traitements anti-hor-

monaux (14). On rappellera, dans l’étude de l’institut Bergonié ayant évalué le

tamoxifène en situation néo-adjuvante, que parmi les 200 patientes traitées, la

moitié de la population avait initialement une tumeur T4. Avec un recul médian de

quatre-vingt-trois mois, 50 % de cette population est en vie sans récidive métasta- tique, ce qui témoigne de l’intérêt du traitement anti-hormonal dans cette popula- tion, mais ne permet pas, bien évidemment, de conclure quant à son intérêt exclusif (23).

Cancers du sein inflammatoires

Le cancer du sein inflammatoire a été décrit initialement en 1814 (24) ; cent ans plus tard, la première « série » décrite de cancer du sein inflammatoire retrouvait chez 45 patientes opérées une seule survivante sans maladie à cinq ans (25), posant déjà le principal problème pronostique de cette forme : la maladie métastatique.

L’utilisation de la chimiothérapie est de ce fait apparue évidente aux yeux des cli- niciens et, là encore, l’équipe de Milan a été l’une des premières (26).

Les expériences publiées sont paradoxalement peu nombreuses, du fait proba- blement de l’incidence limitée de la maladie, mais également des modifications suc- cessives de régime rendant l’exploitation des résultats difficiles. Les équipes fran- çaises ont exploré des schémas classiques et des schémas d’intensité de dose avec support de cellules souches hématopoïétiques (tableau 1).

Les taux de réponses cliniques et histologiques obtenues, ainsi que l’améliora- tion indiscutable de la survie par rapport aux séries historiques de patientes traitées uniquement avec un traitement loco-régional, témoignent de l’intérêt indiscutable de cette approche dans cette indication. Elle paraît si évidente qu’aucun essai n’est envisageable, comparant une approche néo-adjuvante à une approche adjuvante dans cette indication.

Tableau 1 - Expériences françaises publiées dans la prise en charge des cancers inflamma- toires par chimiothérapie néo-adjuvante.

Auteurs Nombre Traitement Taux RC Réponse anatomo- Survie

de patientes (complète) pathologique

Rouesse J 91 AVM et RT, 68 % (41 %) Non opérées 44 % à 4 ans

et al. (27) puis VCF

79 AVCMF et RT, 80 % (54 %) Non opérées 66 % à 4 ans puis VCF

Jacquillat C 67 AVeMTFP NA NA 62 % à 4 ans

et al. (4)

Chevallier B 45 FEC-HD 95 % (29 %) 25,6 % NA

et al. (28) (/39 patientes)

Palangie T 223 3 régimes successifs NA NA 41 % à 5 ans et al. (29)

Viens P 95 AC, C, ACF x 2 90 % 32 % NA

et al. (30) HD avec SH (/86 patientes)

RT : radiothérapie ; A : adriamycine ; V : vincristine ; M : méthotrexate ; C : cyclophosphamide ; F : 5-fluoro-uracile ; Ve : vinblastine ; T : thiotepa ; P : prednisone ; E : epirubicine ; HD : haute dose ; SH : support hématopoïétique.

L’objectif principal des études doit rester le taux de réponse complète histolo- gique qui est le principal facteur pronostique chez les patientes opérées d’un cancer du sein inflammatoire après chimiothérapie néo-adjuvante. Le nombre de cycles de chimiothérapie semble également influencer ce taux de réponse histologique (31).

L’orientation vers de nouvelles associations avec les taxanes semble se dégager sur les résultats des essais néo-adjuvants dans les formes de cancers localement avancés non inflammatoires. Le paradoxe reste pourtant à ce jour que près de la moitié des cancers du sein inflammatoires ont une surexpression de HER2 et qu’aucune donnée prospective conséquente n’existe dans la littérature sur l’intérêt d’une thérapeutique ciblée anti-HER2 comme le trastuzumab (32, 33) dans cette indication.

Les tumeurs opérables carcinologiquement d’emblée

Il s’agirait ici de tous les cas de cancers du sein pour lesquels une chirurgie d’emblée carcinologique est envisageable au prix d’une mastectomie.

Chimiothérapie

Le principal bénéfice apporté par la chimiothérapie néo-adjuvante a été l’améliora- tion du taux de conservation mammaire, sans impact pronostique négatif par rap- port à une chirurgie d’emblée suivie de traitement adjuvant. Ceci a été démontré par cinq essais dits de « première génération » ayant tous montré l’équivalence de résultats en terme de survie entre une stratégie néo-adjuvante ou adjuvante (tableau 2).

Le corollaire évident reste que toutes ces patientes devaient être candidates à une chimiothérapie, afin qu’elles ne soient pas « surtraitées » par une stratégie néo-adju- vante. Ceci explique l’âge moyen jeune des populations de ces essais et les patientes incluses porteuses de tumeurs souvent assez volumineuses. Toutefois, notons que la stratégie du NSABP consistait déjà en l’inclusion de toute patiente pouvant avoir un traitement chirurgical même conservateur, car les indications de chimiothérapie adjuvante pour ce groupe ont toujours été plus « larges » que les recommandations générales (34-37).

Par ailleurs, la définition des cancers inaccessibles à une chirurgie conservatrice d’emblée reste encore discutable et discutée.

Quelle est la taille minimale retenue pour un traitement néo-adjuvant ?

La taille tumorale maximale accessible à une chirurgie d’emblée conservatrice

varie de 2 à 4 cm si l’on se réfère aux données des deux plus grands essais thérapeu-

tiques ayant comparé mastectomie à quandratectomie ou tumorectomie avec vingt

ans de recul actuellement (38, 39). Curieusement, la taille tumorale minimale

retenue pour l’inclusion dans la plupart des premiers essais néo-adjuvants était de

3 cm. Ce critère d’inclusion s’est réduit au fur et à mesure des années plutôt à 2 cm,

probablement du fait de la réduction de la taille tumorale au diagnostic dans les

pays industrialisés suite aux campagnes de dépistage, de l’indication des traitements

adjuvants par chimiothérapie quasi consensuelle pour les tumeurs supérieures à

2 cm et peut-être du fait de la modification des objectifs des traitements néo-adju-

vants s’écartant progressivement de l’amélioration du taux de conservation mam- maire pour aller vers la réponse complète histologique…

Quelle est la taille maximale retenue pour un traitement conservateur chirurgical premier ?

L’objectif d’un traitement carcinologique est d’éviter la récidive locale et à dis- tance. Si la taille tumorale initiale influence le taux de récidive à distance (9), celle- ci n’est pas retenue comme un facteur de récidive locale indépendant, après chi- rurgie conservatrice (contrairement à l’âge de la patiente, l’importance de la com- posante canalaire in situ, la qualité des marges d’exérèse, l’apport de la radiothé- rapie après traitement conservateur ou l’administration d’un traitement systémique adjuvant) (40). Par ailleurs, l’apport de l’oncoplastie a également permis d’envisager des chirurgies d’exérèse large avec reconstruction immédiate, autorisant des traite- ments carcinologiques non conservateurs, mais esthétiquement acceptables d’em- blée (41). Si le seul objectif de la chimiothérapie néo-adjuvante est de permettre la conservation mammaire, alors l’amélioration des techniques chirurgicales et le dépistage précoce devraient progressivement diminuer les indications de cette tech- nique. Mais l’objectif futur, nous y reviendrons, est probablement différent.

Tableau 2 - Essais de phase III dits de première génération comparant la chimiothérapie néo- adjuvante à la chimiothérapie adjuvante.

Auteurs Nombre Schéma Conservation Réponse

de patientes mammaire % complémentaire - et critères d’inclusion anatomopathologique %

Mauriac 272 EVM-MiTVe, 63 % NA

et al. (42) puis chirurgie

T > 3 cm Mastectomie, NA NA

puis EVM-MiTVe

Scholl 414 FAC, puis RT 82 % NA

et al. (43) T1-3, N0-1 puis C

C puis FAC 77 % NA

Powles et al. 309 MMiMx-Tam, 87 % 10%

(44) puis chirurgie,

T1-3 puis MMM-Tam

chirurgie, puis 72 % NA

MMiMx-Tam

Wolmark et al. 1 523 AC, puis chirurgie 68 % 13 % NSABP B-18 Tous

(34) opérables Chirurgie puis AC 60 % NA

Van der Hage 698 FEC NA 4,3 %

et al. puis chirurgie

EORTC (45) T1-4 ; N0-1 Chirurgie NA NA

puis FEC

E : epirubicine, Ve : vinblastine, V : vincristine, F : 5-fluoro-uracile, M : méthotrexate, A : adriamycine, Mi : mitomycine, C : cyclo-phosphamide, Mx : mitoxantrone, Tam : tamoxifène, T : thiotepa.

Nous retiendrons donc comme principale indication standard de chimiothé- rapie adjuvante toute patiente devant recevoir un traitement par chimiothérapie adjuvante et pour laquelle un traitement chirurgical carcinologique esthétique n’est pas envisageable d’emblée. Une taille tumorale de 3 cm ou plus est classique- ment retenue (voir moins pour des seins de faible volume). Dans cette indication, il reste toutefois à évaluer l’élément essentiel, qui est la satisfaction clinique des patientes en ce qui concerne cette stratégie, en y intégrant la conservation mam- maire et la qualité de cette conservation.

Traitements anti-hormonaux

En ce qui concerne les patientes n’ayant pas d’indication à une chimiothérapie adju- vante ou ayant une contre-indication à l’utilisation d’une chimiothérapie, cinq essais thérapeutiques ont été publiés, évaluant tous de façon randomisée le tamoxi- fène par rapport à la chirurgie suivie ou non de tamoxifène chez des patientes opé- rables âgées de plus de 70 ans (tableau 3).

Tableau 3 - Essai comparant le tamoxifène à la chirurgie première dans le traitement du cancer du sein de la femme âgée de plus de 70 ans ayant des tumeurs opérables d’emblée car- cinologiquement.

Auteurs Nombre de patientes Taux d’échec local Survie

Gazet et al. 116 Tamoxifène : 25 % Pas de

(48) tumeurs différence

opérables Chirurgie : 38 % à 3 ans

Bates et al. 354 Tamoxifène : 28 % Pas de

(49) tumeurs Chirurgie, puis différence

opérables tamoxifène : 12 % à 3 ans

Mustacchi et al. 473 Tamoxifène : 25 % Pas de

(50) tumeurs Chirurgie, différence

opérables puis tamoxifène : 6 % à 3 ans

Willsher et al. 147 Tamoxifène : 32 % Pas de

(51) Tumeurs différence

opérables RTX : 4 % à 10 ans

Robertson et al. 131 Tamoxifène : 81 % Pas de

(52) Tumeurs différence

opérables Mastectomie : 38 % à 2 ans

Il ne s’agit pas d’essais princeps dit de première génération car l’ensemble de ces

essais n’évalue pas tant l’apport du traitement anti-hormonal par tamoxifène en

pré-opératoire que l’abstention du traitement loco-régional dans une population de

patientes ou l’espérance de vie est potentiellement grevée par d’autres pathologies que le cancer.

Par ailleurs, deux essais de « nouvelle » génération ont comparé l’apport des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène dans l’objectif d’une conser- vation mammaire après traitement anti-hormonal néo-adjuvant. Ces trois essais sont en faveur d’une supériorité du traitement par anti-aromatases après trois mois de traitement (52, 53).

Enfin, aucun essai prospectif randomisé utilisant un protocole de chimiothé- rapie standard et un traitement anti-hormonal de référence ne compare ces deux stratégies néo-adjuvantes.

Facteurs prédictifs de réponse

Les indications « standards » retenues concernant l’approche néo-adjuvante tant pour la chimiothérapie que pour les traitements anti-hormonaux sont à pondérer en fonction :

– de l’objectif fixé (conservation mammaire ou qualité de vie chez le sujet âgé) et donc du degré de satisfaction perçu par les patientes (jamais évalué en situation néoadjuvante…) ;

– des facteurs prédictifs de réponse aux traitements par chimiothérapie et aux trai- tements anti-hormonaux.

En ce qui concerne les facteurs prédictifs de réponse aux traitements anti-hormo- naux, deux éléments sont connus et indiscutables :

– les traitements anti-hormonaux n’ont d’intérêt que chez les patientes ayant un cancer avec la présence de récepteurs hormonaux ;

– l’utilisation des anti-aromatases permet un taux de conservation mammaire supé- rieur (52, 53).

En ce qui concerne les facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie sont connus, mais pour certains discutables (54, 55) :

– la taille tumorale (plus elle est petite plus la tumeur est chimiosensible) ; – le grade histo-pronostique, le nombre de mitose, le grade nucléaire élevé ou le

degré de prolifération tumorale (plus il est élevé, plus la tumeur est chimiosen- sible) ;

– la positivité des récepteurs hormonaux (plus il est élevé moins la tumeur est chi- miosensible) ;

– le type histologique (chimio-sensibilité accrue du type canalaire) ;

– la surexpression de HER2, la mutation de p53 et l’expression de Bcl2 sont encore discutées.

La plupart de ces facteurs ont été évalués en ce qui concerne la sensibilité au traite-

ment et plus particulièrement en ce qui concerne la chimiothérapie néo-adjuvante

en vue de l’obtention d’une réponse complète histologique. Toutefois, ces facteurs

prédictifs de non-réponse peuvent être en soi des facteurs pronostiques favorables

sur la survie comme cela a été récemment montré pour le type histologique lobu-

laire (56). En effet, les cancers lobulaires sont moins chimiosensible, mais leur

survie reste meilleure du fait d’un profil évolutif plus favorable et d’une hormono- sensibilité plus fréquente.

Indications non standards des traitements néo-adjuvants

Il découle des indications « standards » que les tumeurs non candidates à une chi- rurgie carcinologique conservatrice après traitement néo-adjuvant ou les tumeurs candidates à une chirurgie conservatrice d’emblée ne sont pas des indications « indiscutables » de traitement néo-adjuvant.

Toutefois, limiter les indications des traitements néo-adjuvants au seul objectif de la chirurgie conservatrice reviendrait à exclure l’intérêt majeur de l’approche néo-adjuvante dans l’évaluation de la réponse aux traitements systémiques en phase non métastatique.

Patientes non candidates à un traitement conservateur malgré une chimiothérapie néo-adjuvante

Nous avons vu que le premier modèle clinique ayant permis de démontrer l’intérêt des chimiothérapies néo-adjuvantes sur la survie était celui des cancers inflamma- toires qui sont en théorie une indication formelle à une mastectomie.

L’utilisation de moyens diagnostiques de plus en plus sensibles en ce qui concerne l’évaluation de l’extension tumorale pré-opératoire amène à mieux définir les candidates indiscutables à une chirurgie conservatrice, mais également génère potentiellement des « sur-traitements » (57). En effet, la découverte de seconds foyers suspects à l’IRM doit être histologiquement documentée avant de récuser un traitement néo-adjuvant, mais également replacée dans le contexte de l’existence connue de très petites lésions pour lesquels la radiothérapie et le traitement systé- mique administrés auront un impact certain indépendamment de l’exérèse chirur- gicale (58).

Dans ce cas, l’indication du traitement néo-adjuvant doit certainement prendre en compte les facteurs prédictifs de réponse aux traitements, afin de ne pas « sur- traiter » une patiente qui n’aura même pas de bénéfice esthétique apporté par cette stratégie.

Patientes candidates à une chirurgie carcinologique conservatrice d’emblée

C’est à cette population que les perspectives de développement des stratégies néo-

adjuvantes s’adressent en premier. On se rappellera des critères d’inclusion dans les

deux essais néo-adjuvants du NSABP B-18 et du B-27 incluant toutes les patientes

opérables, même celles pouvant avoir une chirurgie conservatrice d’emblée. On se

rappellera également que les patientes dans ces essais, ayant une réponse complète

histologique après traitement néo-adjuvant, ont une meilleure survie globale

(18, 34). Ceci est probablement expliqué par les travaux fondamentaux à l’origine du concept de chimiothérapie néo-adjuvante (59). L’objectif initial de l’essai B-18 était de démontrer un gain en survie par cette approche par rapport à l’approche adjuvante, en ayant un contrôle pré-opératoire sur la maladie micro-métastatique, mais également sur la tumeur native pouvant libérer des facteurs d’inhibition ou de croissance tumorale. Elle n’a pu le démontrer que pour les patientes jeunes(18).

Encadrer le geste opératoire par un traitement systémique ayant une action préven- tive sur les micro-métastases a, non seulement été validé à grande échelle (60), mais redevient d’actualité avec la meilleure compréhension de l’impact de la libération de facteurs de croissance en péri-opératoire (61). Ce concept, même s’il a été moins exploré, est valide également avec les traitements anti-hormonaux (59).

Dans ce cas, à l’inverse du précédent, l’indication du traitement néo-adjuvant doit certainement prendre en compte les facteurs pronostiques de réponse aux trai- tements afin de ne pas « sous-traiter » une patiente pour laquelle le bénéfice esthé- tique du traitement conservateur risque de s’effacer par rapport au devenir évolutif systémique de la maladie.

Conclusion : « La chimiothérapie néo-adjuvante est à l’oncologue ce que la canne est à l’aveugle. »

La principale frustration de l’oncologue est d’appliquer aux patientes opérées d’un cancer du sein invasif une chimiothérapie qui, dans un tiers des cas, ne servira à rien car les patientes ont déjà été guéries par le chirurgien et le radiothérapeute et, dans un autre tiers des cas, conduira à une récidive malgré le traitement. Aveugle dans cette situation, il l’est, mais l’oncologue doit-il rester sourd ?

La mise en évidence d’une corrélation forte dans la plupart des grands essais de chimiothérapie néo-adjuvante entre le taux de réponse complète anatomo-patholo- gique et la survie au long cours offre la possibilité d’évaluer de façon précoce l’im- pact des traitements systémiques sur la survie au long cours et de sélectionner des schémas de traitement en fonction de cet objectif (7, 8). Il permettra, par ailleurs, de pondérer cet impact en fonction du pronostic propre de la tumeur (indépen- damment de la chimiothérapie reçue, comme dans le cas des carcinomes lobulaires invasifs) (56).

Le développement des thérapeutiques ciblées actuelles (car n’oublions pas que les traitements anti-hormonaux, mais également les chimiothérapies, ont des cibles identifiées…), est associé à une évaluation biologique exponentielle ayant pour principal objectif de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse et de non- réponse à ces traitements. L’utilisation de « modèles » cliniques, permettant d’éva- luer la biologie de la tumeur, sa modification après traitement et également l’impact de celui-ci sur le contrôle de la maladie, semble essentielle (62).

Mieux que tout modèle biologique in vitro ou in vivo, l’approche néo-adjuvante

offre ces possibilités. Les objectifs des oncologues resteront identiques : permettre le

maximum de guérison, chez des patientes de mauvais pronostic ; mais l’objectif des

traitements sera peut-être différent, non plus la conservation à tout prix, mais la

démonstration, soit de l’éradication, soit d’un contrôle optimal de la maladie. La fin des traitements à l’aveugle est peut-être possible…

Références

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ed., Paris, 2001.

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