Parte sperimentale
Strumentazione
Gli spettri 1H-NMR e 13C-NMR sono stati registrati con uno spettrometro Varian VXR-300 operante alla frequenza portante di 300 MHz per il protone e a quella di 75 MHz per il carbonio; come riferimento esterno è stato usato il TMS. Gli spettri sono stati registrati utilizzando CDCl3, DMSO-d6 o benzene-d6. Nell’attribuzione dei picchi sono state usate le
seguenti abbreviazioni: s = singoletto ss = segnale slargato d = doppietto dd = doppio doppietto t = tripletto m = multipletto
Gli spettri 31P-NMR sono stati registrati a 121 MHz utilizzando H3PO4 come standard esterno;
la temperatura è stata controllata a ±0.1°C.
Gli spettri IR sono stati registrati su uno spettrofotometro Perkin-Elmer 1710.
Le misure di potere ottico rotatorio sono state effettuate con un polarimetro digitale JASCO-DIP 360 nelle condizioni di concentrazione, solvente e temperatura specificate per ciascuna misura.
I punti di fusione sono stati misurati con un’apparecchiatura Kofler Reichert-Jung.
Le analisi HPLC sono state effettuate impiegando un cromatografo JASCO PU-980 interfacciato con un detector JASCO UV-975.
Le analisi gascromatografiche sono state effettuate con un gascromatografo Perkin-Elmer Autosystem XL munito di detector a ionizzazione di fiamma e colonna capillare con fase stazionaria chirale G-TA (trifluoroacetil γ-ciclodestrina), usando N2 come gas di trasporto.
Le analisi TLC sono state eseguite su lastre di gel di silice Macherey-Nagel 60 F254.
Le purificazioni cromatografiche sono state eseguite usando colonne di dimensioni adeguate e gel di silice (Macherey-Nagel 70-230 mesh oppure 230-400 mesh per cromatografia flash).
Reagenti e solventi
Il diossano, il toluene e l’1,2-dimetossietano sono stati rifluiti su sodio e distillati prima dell’uso. Il THF è stato rifluito su potassio e distillato prima dell’uso. L’ etere etilico e l’esano sono stati rifluiti su lega Na/K e distillati prima dell’uso. La trietilammina e il CH2Cl2 sono
stati rifluiti su CaH2 e distillati prima dell’uso. La DMF è stata rifluita su CaH2 e distillata a
pressione ridotta prima dell’uso. L’anidride acetica è stata rifluita su chinolina e distillata a pressione ridotta prima dell’uso. La TMEDA è stata lasciata sotto agitazione per una notte su KOH, poi è stata rifluita su CaH2 e distillata prima dell’uso. Il MOMCl e il PCl3 sono stati
distillati a pressione atmosferica. Il cicloesenone e il cloruro di benzoile sono stati distillati a pressione ridotta. Il Mg è stato lavato prima dell’uso con HCl al 10%, acqua, acetone ed etere etilico. A meno che non sia diversamente specificato, gli altri reagenti sono stati utilizzati senza ulteriori purificazioni.
Sintesi dei sistemi biliari protetti
3
α−
acetilossi-12α
-idrossi-7-deossicolato di metile 77In un pallone da 500 mL sono stati introdotti 5 g (0.013 mol) di acido deossicolico, 157 mL di acetato di metile, 0.59 g (3.1 mmol) di acido p-toluensolfonico monoidrato e 1.5 mL di acqua e la miscela è stata mantenuta a riflusso per 24 ore. Il decorso della reazione è stato seguito tramite TLC (CH2Cl2 : AcOH : acetone 6 : 0.5 : 4). La miscela di reazione è stata quindi
stata estratta con CH2Cl2 (3 x 10 mL) e le fasi organiche, riunite, sono state lavate con una
soluzione satura di NaCl fino a neutralità e poi seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il
solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 85 : 15) fornendo 4.5 g (10.03 mmol, resa 78%) di 77.
Pf = 45°C; [α]21D = 56.75 (c = 1.05, CH2Cl2).1
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.67 (s, 3H, 18-CH3); 0.91 (s,3H, 19-CH3); 0.96 (d, 1H,
21-CH3); 1.00-1.87 (m, 26H, CH e CH2 steroidei e 12-OH); 2.01 (s, 3H, CH3CO); 2.15-2.40 (m,
3H); 3.66 (s, 3H, CH3OCO); 3.98 (m, 1H, 12-CH); 4.70 (m, 1H, 3-CH).
3
α,
12α−
diacetilossi-7-deossicolato di metile 78In un’apparecchiatura anidra sono stati introdotti 1 g (2.23 mmol) di 77, 2.2 mL di anidride acetica, 4.6 mL di Et3N, 55 mg di DMAP e 15 mL di THF e la miscela è stata mantenuta in
agitazione per 24 ore a temperatura ambiente. Il decorso della reazione è stato seguito tramite TLC (CH2Cl2 : acetone 95 : 5). Trascorso questo tempo, alla miscela sono stati aggiunti 20
mL di acqua ed è stata estratta con acetato di etile per tre volte. Le fasi organiche, riunite, sono state trattate, nell’ordine, con acqua, HCl al 10%, acqua, NaCl e seccate su Na2SO4
anidro. Evaporato il solvente a pressione ridotta, è stato recuperato 1 g (2.04 mmol, resa 92%) del prodotto.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.70 (s, 3H,18-CH3); 0.78 (d, 1H, 21-CH3); 0.88 (s, 3H,
19-CH3); 1.00-2.4 (m, 26H, CH e CH2 steroidei); 2.01 (s, 3H, CH3CO); 2.08 (s, 3H, CH3CO);
3.64 (s, 3H, CH3OCO); 4.68 (m, 1H, 12-CH); 5.07 (m, 1H, 3-CH).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 12.6; 17.7; 21.6; 23.2; 23.6; 25.8; 26.0; 26.8; 27.1; 27.5;
31.0; 31.1; 31.2; 32.4; 34.2; 34.6; 34.9; 35.8; 42.0; 45.2; 47.8; 49.6; 51.7; 74.4; 76.1; 170.7; 170.8; 174.8.
3
α−
idrossi-12α−
acetilossi-7-deossicolato di metile 79In un pallone da 100 mL sono stati introdotti 1 g (2.04 mmol) di 78, 1.18 mL di HCl e 46.2 mL di metanolo e la miscela è stata mantenuta in agitazione per 24 ore. Il decorso della reazione è stato seguito tramite TLC (CH2Cl2 : acetone 97 : 3). Il metanolo è stato allontanato
5% e quindi seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a pressione ridotta, sono stati
recuperati 0.9 g (2.01 mmol, resa 99%) del prodotto.
Pf = 51-54°C.2 1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.71 (s, 3H, 18-CH3); 0.78 (d, 3H, 21-CH3); 0.89 (s, 3H,
19-CH3); 1.29-1.70 (m, 26H, CH e CH2 steroidei e 3-OH); 2.07 (s, 3H, CH3CO); 2.15-2.40 (m,
3H); 3.50 (m, 1H, 3-CH); 3.65 (s, 3H, CH3OCO); 5.06 (m, 1H, 12-CH). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 12.6; 17.7; 21.6; 23.2; 23.6; 25.8; 26.0; 26.8; 27.1; 27.5; 30.9; 31.0; 31.1; 31.2; 32.4, 34.2; 34.6; 37.1; 42.0; 45.2; 47.8; 49.6; 51.7; 73.6; 74.4; 170.7; 170.8; 174.8. IR (KBr, cm-1): 3441; 2938; 2865; 1740; 1449; 1376; 1259; 1192; 1167; 1095; 1035; 969; 918; 850; 798.
Sintesi dei bifenoli
3-bromo-2-metossi-1,1’-bifenile 85
Ad una soluzione di 2-metossi-1,1’-bifenile 84 (10 g, 54 mmol) e TMEDA (16.3 mL) in etere etilico anidro (60 mL) è stata aggiunta lentamente una soluzione 2.5 M di BuLi in esano (77 mL). Dopo 3 ore la soluzione è stata raffreddata a -78°C e vi è stata aggiunta una soluzione di Br2 (5.5 mL) in esano (12 mL). La miscela di reazione è stata quindi riportata a temperatura
ambiente e mantenuta in agitazione tutta la notte. Trascorso questo tempo, alla miscela di reazione è stata aggiunta una soluzione di HCl al 10% (20 mL) fino ad acidità. La fase acquosa è stata estratta in CH2Cl2 (3 x 10 mL) e le fasi organiche, riunite, sono state lavate
con una soluzione di Na2SO3 per eliminare il Br2, con NaCl (sat.) e seccate su Na2SO4 anidro.
Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo (9.3 g) è stato usato come tale per la reazione successiva.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (s, 3H, OCH3); 6.95-7.10 (m, 1H, CH); 7.20-7.60 (m,
3,3’-difenil-2,2’-dimetossi-1,1’-bifenile 86
Ad una soluzione 2.5 M di BuLi (40 mL) raffreddata a -78°C è stata aggiunta lentamente una soluzione del grezzo 85 (9.3 g, 35.4 mmol) in etere etilico anidro (40 mL). Terminata l’aggiunta, la miscela di reazione è stata fatta tornare a temperatura ambiente e mantenuta in agitazione per 1 ora, quindi è stata di nuovo raffreddata a -78°C e vi è stato aggiunto, a porzioni, CuCl2 (9.5 g, 71 mmol). La miscela risultante è stata mantenuta sotto agitazione a
-78°C per 2 ore, quindi, una volta riportata a temperatura ambiente, vi è stata aggiunta H2O (25
mL). La fase acquosa è stata estratta in CH2Cl2 (3 x 10 mL) e le fasi organiche, riunite, sono
state lavate con NaCl (sat.) e seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a pressione
ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2 :
esano 25 : 75). Sono stati ottenuti 2.28 g (6.22 mmol, resa 25%) di 86 sotto forma di liquido viscoso.
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.20 (s, 3H, OCH3); 7.20-7.30 (m, 3H, CH); 7.30-7.50 (m,
5H, CH); 7.60-7.70 (d, 2H, CH).3
3,3’-difenil-2,2’-diidrossi-1,1’-bifenile 80
Ad una soluzione di 86 (2.28 g, 6.28 mmol) in CH2Cl2 (23 mL) mantenuta a 0°C, è stato
aggiunto BBr3 (12 mL). La miscela è stata riportata a temperatura ambiente e la reazione è
stata seguita via TLC (CH2Cl2 : esano 70 : 30). L’eccesso di BBr3 è stato decomposto con
H2O (20 mL). La fase acquosa è stata estratta in CH2Cl2 (3 x 10 mL) e le fasi organiche,
riunite, sono state lavate con NaCl (sat.) e seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a
pressione ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : esano 80 : 20). 1.7g (5.02 mmol, resa 80%) Pf = 120-123°C.3 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.80 (s, H, OH); 7.13 (t, 2H, CH); 7.33-7.58. (m, 8H, CH). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 121.6; 125.1; 127.9; 129.0; 129.6; 129.7; 130.8; 131.2; 137.6; 149.9.
5,5’-dibenzoil-2,2’-diidrossi-1,1’-bifenile 82
In un pallone contenente AlCl3 (57.5 g, 0.43 mol) è stata gocciolata molto lentamente DMF
(10 mL, 0.128 mol). La miscela è stata portata a 35°C e vi è stata aggiunta una soluzione di 2,2’-diidrossibifenile 90 (5 g, 0.028 mol) e cloruro di benzoile (8.75 mL, 0.075 mol). Terminata l’aggiunta, la temperatura è stata portata ad 85°C e la miscela è stata mantenuta in agitazione per 5 ore. Fatta tornare a temperatura ambiente vi è stato aggiunto HCl al 10% e la fase acquosa è stata estratta con etere etilico (3 x 15 ml). Le fasi eteree, riunite, sono state seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo è stato
purificato mediante cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2 : acetone 90 : 10) e successiva
cristallizzazione da CH2Cl2/acetone (2.97 g, 7.54 mmol, resa 27%).
Pf = 230°C.4 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 5.00 (s, 2H, OH); 6.61-6.65 (d, J=8.4 Hz, 2H, 3-H); 6.99-7.36 (m, 14H). 13 C-NMR (50 MHz, CDCl3, δ): 120.9; 129.6; 133.0; 133.4; 134.4; 136.4; 136.6; 139.6; 143.3; 164.2; 199.9. IR (KBr, cm-1): 3111; 1694; 1638; 1588; 1566; 1500; 1383; 1283; 1144; 1111; 922; 833; 716; 616. 5,5’-dibromo-2,2’-diidrossi-1,1’-bifenile 91
In un pallone da 250 mL sono stati disciolti 5 g (26.85 mmol) di 2,2’-diidrossibifenile 90 in CH2Cl2 (150 mL). Alla soluzione, raffreddata a -78°C, sono stati aggiunti lentamente 3.85 mL
(69.87 mmol) di bromo e la miscela è stata quindi mantenuta in agitazione per 3 ore a temperatura ambiente. Il bromo non reagito è stato decomposto con una soluzione di NaHSO3
al 10%; il precipitato è stato quindi filtrato e disciolto in acetato di etile. La fase organica è stata trattata con la soluzione di NaHSO3 quindi con NaCl (sat.) e seccata su Na2SO4 anidro.
Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 6.5 g (18.90 mmol, resa 71%) di un solido marrone.5
1
H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 6.93 (d, J=8 Hz, 1H, 3-H); 7.33-7.39 (dd, J1=8 Hz, J2=2.4
5,5’-dibromo-2,2’-di(metossimetilossil)-1,1’-bifenile 92
In un pallone da 500 mL sono stati disciolti 1.05 g (43.72 mmol) di idruro di sodio in 188 mL di THF anidro e alla miscela è stata aggiunta lentamente una soluzione di 91 (5 g, 14.54 mmol) in 50 mL di THF anidro. Dopo 2 ore è stata aggiunta una soluzione di metossimetil-cloruro6 (3.35 mL, 43.72 mmol) in 25 mL di THF anidro e la sospensione è stata mantenuta in agitazione per una notte. La miscela di reazione è stata quindi trattata con acqua e le fasi organiche lavate con NaHCO3 e seccate su Na2SO4 anidro. Dopo evaporazione del solvente a
pressione ridotta il prodotto grezzo è stato purificato mediante ricristallizzazione da CH2Cl2
(3.68 g, 8.52 mmol, resa 60%).
Pf = 122-123°C.8
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.35 (s, 3H, OCH3); 5.06 (s, 2H, OCH2O); 7.10 (d, J=9 Hz,
1H, 3-H); 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H, 6-H); 7.42 (dd, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz, 1H, 4-H).
IR (KBr, cm-1): 2957; 2361; 2343; 1772; 1734; 1718; 1700; 1684; 1670; 1654; 1647; 1636;
1576; 1560; 1540; 1507; 1490; 1448; 1399; 1309; 1261; 1224; 1199; 1165; 1135; 1089; 990; 922; 874; 820.
5,5’-difenile-2,2’-di(metossimetilossil)-1,1’-bifenile 93
Ad una soluzione di 92 (1.5 g, 3.20 mmol) in 105 mL di 1,2-dimetossietano anidro sono stati aggiunti 0.41 g (0.35 mmol) di Pd(PPh3)4. In seguito a completa dissoluzione del complesso
di Pd sono stati introdotti nel pallone 30 mL di NaHCO3 1M, e dopo 30 minuti di agitazione è
stato aggiunto l’acido fenilboronico (1.70 g, 13.86 mmol). La miscela di reazione è stata mantenuta in agitazione per 70 ore, in seguito a riflusso per 24 ore, quindi riportata a temperatura ambiente, è stata filtrata su celite. Il solvente è stato evaporato a pressione ridotta e il prodotto è stato sciolto in acetato di etile. La soluzione è stata trattata con acqua, NaOH 10%, HCl 10%, NaHCO3 10%, soluzione satura di NaCl ed è stata seccata su Na2SO4 anidro.
Dopo evaporazione del solvente il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 80:20) ottenendo 93 puro con resa del 93% (1.28 g, 2.99
mmol).
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.41 (s, 3H); 5.17 (s, 2H); 7.38-7.49 (m, 4H); 7.60-7.66 (m,
13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 56.2; 95.5; 116.1; 127.1; 127.6; 129.0; 130.5; 135.1; 140.9; 154.8. IR (KBr, cm-1): 3030; 2954; 2899; 2847; 2824; 2786; 1602; 1508; 1479; 1449; 1398; 1307; 1270; 1233; 1198; 1155; 1143; 1131; 1078; 1050; 1001; 921; 893; 872; 822. 5,5’-difenil-2,2’-diidrossi-1,1’-bifenile 83
In un pallone da 500 mL è stata introdotta una soluzione di 93 (1.28 g, 2.99 mmol) in 180 mL di metanolo. La miscela è stata riscaldata al riflusso e sono stati aggiunti 1.20 mL di HCl concentrato. La soluzione è stata mantenuta in agitazione per 2 ore, quindi è stato aggiunto NaHCO3 10% fino a cessazione dello sviluppo di CO2. Il metanolo è stato allontanato a
pressione ridotta e il residuo disciolto in acetato di etile. La soluzione è stata lavata con NaHCO3 10% e seccata su Na2SO4 anidro. Dopo evaporazione del solvente il prodotto è stato
ottenuto come solido bianco (940 mg, 2.78 mmol, resa 93%).
Pf. = 182-184°C.8 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.58-7.63 (m, 4H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 117.4; 124.1; 127.0; 127.3; 129.0; 129.1; 130.2; 135.2; 140.5; 152.7.
Procedura generale per la preparazione dei fosfiti
In un’apparecchiatura anidra e sotto atmosfera inerte mantenuta a temperatura ambiente o a -60°C, ad una soluzione di Et3N anidra (4.1 mmol) e PCl3 (2.05 mmol) in toluene o THF
anidro (5 mL) è stata aggiunta lentamente una soluzione di bifenolo (2.05 mmol) in toluene o THF anidro (25 mL). La miscela di reazione è stata mantenuta in agitazione per 2 ore, quindi è stata filtrata sotto azoto. La soluzione è stata poi aggiunta goccia a goccia, in due ore, ad una soluzione di DMAP (2.23 mmol) e Et3N (7.29 mmol) in toluene o THF anidro (25 mL)
mantenuta a -60°C. Quindi vi è stato aggiunto il derivato biliare (2.25 mmol) e la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per 20 ore a temperatura ambiente. Evaporato il solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna.
3
α,
acetilossi-12α−(3,3
’-difenilbifenil-2,2’-diil)fosfito-deossicolato di metile 69Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 98 : 2)
0.53 g (0.65 mmol, resa 24%) Pf = 69-71°C; [α]21D = -24.2 ( c = 1.08, CH2Cl2).4 1 H-NMR (300 MHz, benzene-d6, δ): 0.28 (s, 3H, 18-CH3); 0.58 (s, 3H, 19-CH3); 0.60 (d, 1H, 21-CH3); 1.00-1.72 (m, 26H, CH e CH2 steroidei); 1.78 (s, 3H, CH3CO); 1.90-2.10 (m, 3H); 3.35 (s, 3H, CH3OCO); 4.05 (m, 1H, 12-CH); 4.68 (m, 1H, 3-CH); 7.00-7.60 (m, 16H). 13 C-NMR (75 MHz, benzene-d6, δ): 12.1; 17.6; 17.7; 21.0; 23.0; 23.4; 25.9; 26.4; 27.2; 27.6; 30.9; 31.0; 32.6; 33.5; 34.0; 34.9; 35.1; 35.9; 42.0; 45.8; 46.1; 46.2; 47.1; 50.7; 74.2; 76.5 (d); 124.9; 125.0; 129.6; 129.8; 129.9; 129.9; 130.5; 130.6; 132.8; 133.4; 135.0; 135.1; 138.4; 138.5; 146.7 (d); 147.1 (d); 165.9; 169.4; 173.8. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 150.3. IR (KBr, cm-1): 2933; 2855; 1727; 1450; 1416; 1377; 1361; 1244; 1183; 1077; 1022; 888; 855; 761; 700; 605.
3
α,(3,3
’-difenilbifenil-2,2’-diil)fosfito-12α−
acetilossi-deossicolato di metile 70Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 97 : 3)
0.19 g (0.23 mmol, resa 16%) Pf = 85-87°C; [αααα]24D = 35.3 ( c = 0.95, CH2Cl2). 1 H-NMR (300 MHz, benzene-d6, δ): 0.46 (s, 3H, 18-CH3); 0.60 (s, 3H, 19-CH3); 0.77 (d, J=9.3 Hz, 3H, 21-CH3); 1.15-1.60 (m, 26H, CH e CH2 steroidei); 1.70 (s, 3H, CH3CO); 1.80-2.20 (m, 3H); 3.35 (s, 3H, CH3O-); 3.70 (m, 1H, 3-CH); 5.12 (m, 1H, 12-CH); 6.98-7.67 (m, 16H). 13 C-NMR (75 MHz, benzene-d6, δ): 12.3; 17.5; 20.7; 22.8; 23.5; 25.6; 25.8; 26.8; 27.4; 29.1; 29.2; 30.9; 31.1; 33.5; 34.3; 34.8; 35.6; 41.8; 45.0; 47.6; 49.5; 50.8; 75.4; 76.0; 76.2; 124.9; 127.3; 127.4; 129.8; 130.7; 130.8; 133.0 (d); 138.5 (d); 147.2 (d); 169.4; 173.6. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 152.8. IR (KBr, cm-1): 605; 696; 758; 853; 886; 1011; 1178; 1244; 1368; 1411; 1731; 2856; 2932.
3
α
-acetilossi-12α
-(bifenil-2,2’-diil)-fosfito-7-deossicolato di metile 71Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 93 : 7).
0.89 g (1.34 mmol, 67%). Pf = 42-43°C; [αααα]25D = 47.22 (c = 1.025, CH2Cl2).7 1 H-NMR (200 MHz, benzene-d6, δ): 0.55 (s, 3H, 18-CH3); 0.78-2.33 (m, 30H, CH e CH2 steroidei), 0.78 (s, 1H, 19-CH3); 1.13 (d, J=6.4 Hz, 1H, 21-H); 1.75 (s, 3H, -OC(O)CH3); 3.42 (s, 3H, -COOCH3); 4.66 (m, 1H, 12-CH); 4.92 (m, 1H, 3-CH); 7.00-7.50 (m, 8H, aromatici). 13 C-NMR (50 MHz, benzene-d6, δ): 12.4; 17.8; 21.0; 23.0; 23.8; 26.2; 26.9; 27.3; 27.8; 28.9; 29.0; 31.2; 31.3; 32.6; 33.6; 34.3; 35.2; 36.0; 41.9; 46.6; 46.7; 46.8; 47.8; 51.0; 74.1; 78.5; 78.9; 122.5; 125.2; 125.3; 125.6; 128.3; 129.2; 130.4; 131.9; 133.9; 150.2; 150.3; 150.5; 150.6; 169.6, 173.8. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 154.8. IR (KBr, cm-1): 2934.3; 1734.3; 1247.7; 1027.6; 895.5.
3
α,
acetilossi-12α−(5,5
’-diisopropilbifenil-2,2’-diil)fosfito-deossicolato di metile 72Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 97 : 3)
0.51 g (0.68 mmol, resa 37%) Pf = 55-59°C; [α]21D = 52.0 ( c = 1.03, CH2Cl2).8 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.73 (s, 3H, 18-CH3); 0.93 (s, 3H, 19-CH3); 1.02 (d, J=6 Hz; 1H, 21-CH3); 1.29 (d, J=3.6 Hz, 3H, CH3); 1.31 (d, J=3.6 Hz, 3H, CH3); 1.40-1.80 (m, 26H, CH e CH2 steroidei); 1.98 (s, 3H, CH3CO); 2.00-2.30 (m, 3H); 2.98 (m, CH); 3.67 (s, 3H, CH3O-); 4.68 (m, 1H, 12-CH); 7.09-7.33 (m, 6H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 12.7; 17.8; 17.9; 21.7; 23.3; 23.9; 24.3; 24.4; 24.5; 26.3; 26.7; 27.3; 27.8; 28.7; 31.1; 31.4; 32.4; 33.8; 33.9; 34.0; 34.6; 35.3; 35.9; 36.1; 42.1; 46.5; 46.8; 46.9; 47.9; 51.7; 74.5; 78.4 (d); 122.1; 122.2; 126.8; 126.9; 128.5; 129.3; 131.2(d); 131.4(d); 145.4; 145.6; 147.7(d); 148.2(d); 170.9; 174.9. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 154.2. IR (KBr, cm-1): 2950; 1737; 1493; 1358; 1260; 1094; 1021; 927; 881; 798.
3
α−
acetilossi-12α−(5,5
’-difenilbifenil-2,2’-diil)fosfito-deossicolato di metile 73Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 97 : 3)
0.79 g (0.97 mmol, resa 61%) Pf = 71-73°C; [α]21D = 28.6 ( c = 0.95, CH2Cl2).8 1 H-NMR (300 MHz, benzene-d6, δ): 0.50-2.09 (m, 37H, CH e CH2steroidei); 0.50 (s, 3H, 18-H); 0.72 (s, 3H, 19-CH3); 1.12 (d, J=6.6 Hz, 1H, 21-CH); 1.62 (s, 3H, -OC(O)CH3); 2.24-2.32 (m, 1H); 3.33 (s, 3H, -COOCH3); 4.64-4.66 (m, 1H, 12-CH); 4.80-4.90 (m, 1H, 3-CH); 7.30-7.58 (m, 16H). 13 C-NMR (75 MHz, benzene-d6, δ): 12.3; 17.8; 17.9; 20.9; 23.0; 23.7; 26.0; 27.0; 27.2; 27.8; 28.9; 29.0; 31.1; 31.2; 32.5; 33.6; 34.3; 35.2; 35.9; 36.0; 41.9; 46.5; 46.7; 46.8; 47.7; 50.9; 74.0; 78.7; 78.9; 122.8; 127.3; 127.4; 127.5; 128.8; 129.2; 132.1; 138.9; 140.7; 149.6; 149.9; 169.6; 173.7. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 153.1. IR (KBr, cm-1): 2962; 1735; 1601; 1478; 1448; 1363; 1263; 1261; 1192; 1097; 1020; 900; 859; 799; 760; 696; 644; 600; 561.
3
α,
acetilossi-12α−(5,5
’-dibenzoilbifenil-2,2’-diil)fosfito-deossicolato di metile 74Cromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 96 : 4).
0.34 g (0.39 mmol, resa 35%) Pf = 97-100°C; [α]21D = 25.3 ( c = 1.02, CH2Cl2).4 1 H-NMR (200 MHz, benzene-d6, δ): 0.27 (s, 3H, 18-CH3); 0.49 (s, 3H, 19-CH3); 1.06-1.09 (d, 1H, 21-CH3); 1.20-2.00 (m, 26H, CH e CH2 steroidei); 1.70 (s, 3H, CH3CO); 2.22-2.31 (m, 3H); 3.36 (s, 3H, CH3OCO); 4.26 (s, 1H, 12-CH); 4.61-4.65 (m, 1H, 3-CH); 6.91-7.14 (m, 10H); 7.29-7.41 (2d, 2H, 3-H); 7.56-7.60 (d, 1H, 6-H); 7.85 (m, 1H, 4-H). 13 C-NMR (50 MHz, benzene-d6, δ): 12.2; 17.8; 20.8; 22.9; 23.5; 26.0; 26.8; 27.0; 27.6; 28.8; 30.9; 31.1; 32.4; 33.6; 34.2; 35.0; 35.8; 41.7; 46.6; 46.7; 47.8; 50.9; 73.7; 79.2; 79.6; 122.5; 128.1; 129.9; 131.4; 131.9; 132.6; 135.2; 135.3; 137.8; 153.3; 169.5; 173.5; 193.9; 194.7; 198.1. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 161.6. -1
3
α,
acetilossi-12α−[
(R)-(1,1’-binaftil-2,2’-diil)fosfito]-deossicolato di metile 75aCromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 95 : 5).
0.93 g (1.22 mmol, 60%).
Pf = 100-102°C; [αααα]25D = -159.2 (c = 1.00, CHCl3).9
1
H-NMR (300 MHz, benzene-d6, δ): 0.47 (s, 3H, CH3); 0.69 (s, 3H, CH3), 1.09 (d, J=6.6 Hz,
3H, CH3); 1.60 (s, 3H, CH3CO); 0.51-2.42 (m, 25H, CH e CH2 steroidei); 3.41 (s, 3H, OCH3);
4.58 (dd, J1=2 Hz, J2=5.5 Hz, 1H, 12-H); 4.79 (m, J=5 Hz, 1H, 3-H); 6.83 (m, 2H, aromatici);
7.00 (m, 2H, aromatici), 7.08 (m, 2H, aromatici); 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromatici); 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromatici); 7.59 (m, 2H, aromatici); 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromatici); 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromatici). 13 C-NMR (75 MHz, benzene-d6, δ): 12.8; 18.1; 21.4; 23.4; 24.1; 26.1; 27.3; 27.5; 28.3; 29.4 (d, JC-P=7.5 Hz); 31.8; 31.9; 32.9; 33.7; 34.7; 35.8; 35.9; 36.3; 36.7; 42.3; 47.1 (d, JC-P=6 Hz); 47.4; 48.1; 51.4; 74.5; 79.4 (d, JC-P=16.6 Hz); 122.5; 123.0; 125.3; 126.7; 127.1; 127.7; 127.9; 128.9 (d, JC-P=4.5 Hz); 130.3; 130.9; 131.9; 132.3; 133.7; 133.9; 148.9; 149.2 (d, JC-P=6 Hz); 170.1; 174.2. 31 P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 155.9.
3
α,
acetilossi-12α−[
(S)-(1,1’-binaftil-2,2’-diil)fosfito]-deossicolato di metile 75bCromatografia su colonna (SiO2, CH2Cl2 : acetone 95 : 5).
0.99 g (1.30 mmol, 63%).
Pf = 128-130°C; [αααα]25D = 240.4 (c = 1.00, CHCl3).9
1
H-NMR (300 MHz, benzene-d6, δ): 0.54 (s, 3H, CH3); 0.76 (s, 3H, CH3), 1.16 (d, J=9 Hz,
3H, CH3); 1.68 (s, 3H, CH3CO); 0.57-2.51 (m, 25H, CH e CH2 steroidei); 3.48 (s, 3H, OCH3);
4.65 (dd, J1=3 Hz, J2=6 Hz, 1H, 12-H); 4.87 (m, J=6 Hz, 1H, 3-H); 6.90 (m, 2H, aromatici);
7.06 (dd, J=6 Hz, 2H, aromatici), 7.14 (m, 2H, aromatici); 7.41 (d, J=9 Hz, 1H, aromatici); 7.49 (d, J=9 Hz, 1H, aromatici); 7.71 (m, 2H, aromatici); 7.75 (d, J=9 Hz, 1H, aromatici); 7.89 (d, J=9 Hz, 1H, aromatici).
13
C-NMR (75 MHz, benzene-d6, δ): 12.4; 17.7; 21.0; 23.0; 23.7; 25.8; 26.9; 27.2; 27.9; 29.1
(d, JC-P=8 Hz); 31.4; 31.5; 32.5; 33.4; 34.3; 35.3; 35.9; 36.3; 41.9; 46.7 (d, JC-P=4.5 Hz); 47.0;
128.5 (d, JC-P=3.5 Hz); 129.8; 130.5; 131.6; 131.9; 133.3; 133.5; 148.5 (d, JC-P=3 Hz); 148.8
(d, JC-P=5.5 Hz); 169.6; 173.8.
31
P-NMR (121 MHz, benzene-d6, δ): 155.2.
Sintesi degli acidi arilboronici
4-benzilossi-bromobenzene
In un pallone sono stati introdotti 4-bromofenolo (3 g, 17.34 mmol), K2CO3 (3.11 g, 22.5
mmol), 18-corona-6 (0.2 g, 0.75 mmol) e acetone (45 mL). La miscela è stata quindi mantenuta in agitazione per mezz’ora a temperatura ambiente, dopo di che vi è stato aggiunto bromuro di benzile (2.06 mL, 17.34 mmol) ed è stata quindi mantenuta in agitazione tutta la notte. Trascorso questo tempo, i solidi sono stati allontanati tramite filtrazione e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta. Il residuo rimasto è stato disciolto in CH2Cl2 e la fase
organica è stata lavata con una soluzione di Na2SO3, con NaCl (sat.) e seccate su Na2SO4
anidro. Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, il prodotto è stato ottenuto puro come solido bianco (4.27 g, 16.23 mmol, resa 94%).10
Pf = 59-60°C. 1
H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 7.40 (m, 7H); 6.90 (d, J=8 Hz, 2H); 5.05 (s, 2H).
Procedura generale per la preparazione degli acidi
arilboronici
In un’apparecchiatura anidra sono stati introdotti Mg in trucioli (0.39 g, 16 mmol), THF anidro (6 mL) e 1,2-dibromoetano (80 µL). Alla miscela è stata aggiunta lentamente una soluzione dell’alogenuro arilico (16 mmol) in 25 mL di THF anidro, quindi la miscela di reazione è stata mantenuta a riflusso per 3 ore. Il reattivo di Grignard è stato aggiunto lentamente ad una soluzione mantenuta a -78°C di B(OMe)3 (1.87 mL, 16.5 mmol) in 15 mL
di THF anidro. La soluzione ottenuta è stata quindi mantenuta in agitazione per una notte a temperatura ambiente. La miscela di reazione è stata quindi versata in 100 g di ghiaccio a cui
acquosa è stata quindi estratta con etere etilico e le fasi organiche, riunite, sono state lavate con NaCl (sat.) e seccate su Na2SO4 anidro. Dopo evaporazione del solvente a pressione
ridotta, il prodotto puro è stato ottenuto in seguito a ricristallizzazione da acqua ed etanolo.
acido 4-metilfenilboronico 2b 1.39 g (10.2 mmol, resa 64%) Pf = 258-259°C.11 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2.26 (s, 3H, CH3), 7.12-7.16 (d, 2H, 3-H, 5-H), 7.40-7.45 (d, 2H, 2-H, 6-H). acido 3-metossifenilboronico 2d 1.45 g (9.54 mmol, resa 60%) Pf = 161-162°C.11 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.87-6.93 (dd, 1H, 2-H), 7.19 (m, 1H, 4-H), 7.29-7.37 (m, 2H, 5-H, 6-H). 13 C-NMR (50 MHz, DMSO, δ): 55.16; 116.60; 118.77; 126.61; 128.72; 158.99. acido 4-metossifenilboronico 2e 1.97 g (13 mmol, resa 81%) Pf = 161-163°C.11 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (s, 3H, OCH3); 6.97-7.01 (d, 2H, 3-H, 5-H); 7.51-7-56 (d, 2H, 2-H, 6-H). acido 4-benzilossifenilboronico 2f 2,72 g (11.9 mmol, resa 75%) Pf = 190-193°C.10 1 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 5.09 (s, 2H); 6.96-7.01 (d, 2H); 7.35-7.47 (m, 5H).
Sintesi dei complessi di Rh(I)
12[Rh(C2H4)2Cl]2
In una capsula 10 g di RhCl3· nH2O sono stati disciolti in 15 mL di H2O a bagnomaria. La
soluzione è stata trasferita in un pallone sotto atmosfera di etilene e vi sono stati aggiunti 250 mL di metanolo degasato. La soluzione metanolica è stata agitata a temperatura ambiente sotto etilene a una pressione di circa un’atmosfera. Il prodotto comincia a precipitare come un solido giallo finemente suddiviso dopo circa un’ora. Dopo circa 5 ore il solido è stato recuperato tramite filtrazione sotto vuoto. Il prodotto è stato lavato con circa 50 mL di metanolo e dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta è stato recuperato come solido giallo (4.9 g, 12.6 mmol, resa 68%).
IR (KBr, cm-1): 3064; 2996; 1516; 1433; 1229; 1217; 999; 931; 815; 716; 675.
Rh(C2H4)2(acac)
Ad una miscela, in un’apparecchiatura sotto atmosfera inerte, di [Rh(C2H4)2Cl]2 (5.5 g, 14
mmol) e acetilacetone (3 mL, 30 mmol) in etere etilico anidro (50 mL) mantenuta in agitazione a -20°C è stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di KOH (10 g) in acqua (30 mL). La miscela di reazione è stata mantenuta in agitazione per 30 minuti a -10°C, quindi vi sono stati aggiunti 50 ml di etere etilico. La fase acquosa è stata estratta con etere etilico (5 x 25 mL) e le fasi organiche, riunite, sono state raffreddate a -80°C. Il prodotto che cristallizza è stato separato per decantazione dal solvente e dopo essere stato seccato a pressione ridotta, è stato recuperato come solido arancio-giallo (5.3 g, 20.5 mmol, resa 73%).
Pf = 144-146°C.
IR (KBr, cm-1): 3415; 3060; 2985; 1575; 1558; 1524; 1425; 1372; 1361; 1267; 1233; 1221;
Procedura generale per la reazione di addizione coniugata
asimmetrica di acidi arilboronici ad enoni
Rh/legante 1:1
In un pallone sono stati introdotti [Rh(C2H4)2Cl]2 (0,0075 mmol) e il legante (0,015 mmol) in
solvente degasato (1 mL) e la miscela è stata lasciata in agitazione per 24 ore o 30 minuti. Sono stati quindi aggiunti acqua (0.1 mL), KOH 1M (0.5 mL), l’acido arilboronico (1 mmol) e l’enone (0.5 mmol). La reazione è stata seguita mediante GC e, una volta giunta a completezza, la soluzione è stata trattata con NaHCO3 ed estratta con etere etilico. Le fasi
organiche, riunite, sono state lavate con salamoia e seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il
solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, esano : AcOEt 70 : 30). La resa è stata determinata tramite GC e l’e.e.
mediante analisi HPLC.
Rh/legante 1:2
In un pallone sono stati introdotti [Rh(C2H4)2Cl]2 (0,0075 mmol) e il legante (0,03 mmol) in
solvente degasato (1 mL) e la miscela è stata lasciata in agitazione per 30 minuti. Sono stati quindi aggiunti acqua (0.1 mL), KOH 1M (0.5 mL), l’acido arilboronico (1 mmol) e l’enone (0.5 mmol). La reazione è stata seguita mediante GC e, una volta giunta a completezza, la soluzione è stata trattata con NaHCO3 ed estratta con etere etilico. Le fasi organiche, riunite,
sono state lavate con salamoia e seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a pressione
ridotta, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, esano:
AcOEt 70 : 30). La resa è stata determinata tramite GC e l’e.e. mediante analisi HPLC.
3-fenilcicloesanone 3aa 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.73-1.89 (m, 2H); 2.07-2.13 (m, 2H); 2.34-2.59 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 7.26 (m, 5H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 25.5; 32.7; 41.1; 44.7; 48.9; 126.5; 126.7; 128.6; 144.3; 211.0.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), esano/2-propanolo 99 : 1, flusso 1 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, RT, tR = 15.43 min (S),
16.97 min (R). 3-(4-metilfenil)cicloesanone 3ab 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.70-1.90 (m, 2H); 2.04- 2.18 (m, 2H); 2.31-2.62 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 7.09-7.16 (m, 4H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 21.0; 25.6; 32.9; 41.2; 44.4; 49.1; 126.4; 129.4; 136.3; 141.4; 211.2.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralpak AD), eptano/2-propanolo 95 : 5, flusso 0.9 mL/min, lunghezza d’onda 230 nm, RT, tR = 6.14 min (R), 6.64
min (S).
3-(4-trifluorometilfenil)cicloesanone 3ac
1
H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.76-1.94 (m, 2H); 2.04-2.21 (m, 2H); 2.34-2.64 (m, 4H);
3.08 (m, 1H); 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H).
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), eptano/2-propanolo 90 : 10, flusso 0.5 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, T=5°C, tR = 21.52
min, 22.70 min. 3-(3-metossifenil)cicloesanone 3ad 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.74-1.86 (m, 2H); 2.05-2.17 (m, 2H); 2.30-2.60 (m, 4H); 2.96 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 6.75-6.83 (m, 3H); 7.24 (t, J=8 Hz, 1H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 25.5; 32.6; 41.2; 44.8; 48.9; 55.2; 111.7; 112.7; 118.9; 129.7; 146.0; 159.8; 211.0.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), esano/2-propanolo 99 : 1, flusso 1 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, T=20°C, tR = 40.29
3-(4-metossifenil)cicloesanone 3ae 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.71-1.90 (m, 2H); 2.02-2.12 (m, 1H); 2.13-2.21 (m, 1H); 2.33-2.63 (m, 4H); 2.94-3.03 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 6,89 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, 2H); 7.16 (dd, J=11.6 Hz, 3.2 Hz, 2H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 25.5; 33.0; 41.2; 44.0; 49.3; 55.3; 114.0; 127.5; 136.6; 158.3; 211.2.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), esano/2-propanolo 97 : 3, flusso 0.7 mL/min, lunghezza d’onda 215 nm, T=5°C, tR = 21.85
min, 23.07 min. 3-fenilciclopentanone 3ba 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.90 (m, 1H); 2.24-2.51 (m, 4H); 2.60 (dd, J=19 Hz, J=8 Hz, 1H); 3.35 (m, 1H); 7.19 (m, 3H); 7.29 (m, 2H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 28.7; 36.4; 39.7; 43.3; 124.2; 126.2; 140.5; 208.6.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OB), esano/2-propanolo 99.75 : 0.25, flusso 1 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, T=25°C, tR = 42.62 min,
46.82 min.
Procedura generale per la reazione di doppia addizione
(1,4 + 1,2) di acidi arilboronici ad enoni
In un pallone sono stati introdotti [Rh(C2H4)2Cl]2 (0,0075 mmol) e il legante (0,015 mmol) in
solvente degasato (1 mL) e la miscela è stata lasciata in agitazione per 30 minuti o 24 ore. Sono stati quindi aggiunti acqua (0.1 mL), KOH 1M (0.5 mL), l’acido arilboronico (1.5 mmol) e l’enone (0.5 mmol). La soluzione è stata quindi portata a 60°C e la reazione è stata seguita mediante GC e, una volta giunta a completezza, la soluzione è stata trattata con NaHCO3 ed estratta con etere etilico. Le fasi organiche, riunite, sono state lavate con salamoia
e seccate su Na2SO4 anidro. Evaporato il solvente a pressione ridotta, il prodotto grezzo è
stato purificato mediante cromatografia su colonna (SiO2, esano: AcOEt 70 : 30). La resa è
1,3-difenilcicloesanolo 94aa 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.45-1.62 (m, 1H); 1.80-2.15 (m, 5H); 3.11-3.23 (m, 1H); 7.18-7.39 (m, 6H); 7.54-7.60 (m, 2H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 22.5; 33.4; 38.5; 39.8; 46.8; 74.1; 76.8; 77.2; 77.4; 77.6; 124.6; 126.3; 126.8; 126.9; 127.1; 127.2; 128.5; 128.6; 146.9; 149.5.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), esano/2-propanolo 95 : 5, flusso 1 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, T=25°C, tR = 10.87
min, 19.54 min. 1,3-[di-(4-metilfenil)]cicloesanolo 94ab 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.47-1.61 (m, 2H); 1.88-1.99 (m, 7H); 2.34 (m, 6H); 3.13 (m, 1H); 7.11-7.18 (m, 5H); 7.42-7.45 (m, 2H). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 20.9; 22.4; 33.5; 38.4; 39.2; 46.7; 73.9; 124.5; 126.9; 129.1; 129.2; 135.6; 136.5; 143.9; 146.6.
L’e.e. è stato determinato tramite HPLC su fase stazionaria chirale (Chiralcel OD-H), esano/2-propanolo 97 : 3, flusso 1 mL/min, lunghezza d’onda 220 nm, T=20°C, tR = 9.21 min,
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