Diabetico di tipo 1 con frequentiipoglicemie: ordinaria amministrazione?

G. Guarino, S. Gentile

UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia, Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli

Corrispondenza: dott.sa Giuseppina Guarino,

UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia, II Policlinico di Napoli, Ed. 3, via Pansini 5,

80131 Napoli

e-mail: giuseppina.guarino@unina2.it G It Diabetol Metab 2011;31:155-159 Pervenuto in Redazione il 21-07-2011 Accettato per la pubblicazione il 22-07-2011 Parole chiave: ipoglicemia, lipoipertrofia, iniezioni di insulina

Key words: hypoglycaemia, lipohypertrophy, insulin injection

Caso clinico

Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria

amministrazione?

Storia clinica

Paziente maschio di 59 anni, diabetico dal 1976, in terapia multiniettiva, con controllo glicemico buono, in carico al medico di famiglia, torna a controllo specialistico in diabeto- logia dopo 2 anni per episodi di ipoglicemia non gravi ma ripetuti e di cui non si riesce a identificare la ragione.

All’anamnesi patologica remota si rileva:

– paziente senza familiarità per diabete e malattie cardiova- scolari, astemio, non fumatore;

– 1976: diagnosi di diabete mellito di tipo 1 dopo ricovero in ospedale in emergenza per chetoacidosi;

– 2007: diagnosi di retinopatia diabetica non proliferante;

– 2004: riscontro di microalbuminuria (200 mg/l), di elevati valori di pressione arteriosa e inizio di terapia con valsar- tan 160 mg/die.

Anamnesi patologica prossima

Dal 2009 riferisce episodi di ipoglicemia irregolari e impreve- dibili, ma prevalentemente nelle fasi interprandiali tardive e sempre nelle ore diurne. Le ipoglicemie sono sintomatiche e non gravi ma spesso durature (più volte nell’arco di 2 ore) e ripetute dopo una fase transitoria di risoluzione, per cui necessitano di monitoraggio mediante stretto autocontrollo glicemico (SMBG).

Nonostante che il paziente sia particolarmente diligente nel rispettare le tabelle di equivalenza dei cibi, il suo diario glice- mico mostra un’estrema variabilità, apparentemente non spiegabile. Ha imparato a risolvere le ipoglicemie senza eccedere nell’assunzione di carboidrati, rispettando la rego- la del 15 (Tab. 1).

Gli episodi dapprima avevano una frequenza di 2 o 3 al

mese, ma poi sono diventati via via sempre più frequenti, fino

a diventare quotidiani e, spesso, anche bi-quotidiani, provo-

manovra di Giordano negativa, assenza di ottusità mobili in addome e di globo vescicale;

– riflessi OT achillei e rotulei ipoelicitabili, Babinsky assen- te, sensibilità vibratoria al diapason da 150 cicli legger- mente ridotta ad alluci e malleoli, in modo simmetrico;

– presenza all’addome, al terzo inferiore di avambracci e cosce, in sede laterale, di bozze sottocutanee di consi- stenza duro-elastica, oblunghe, indolenti (Fig. 2), ricoper- te da cute normocromica, recante in più punti i segni puntiformi di ripetute iniezioni (Fig. 3); tali formazioni sono più pronunciate alla coscia sinistra.

Ipotesi diagnostica

L’esame clinico suggerisce che gli episodi di ipoglicemia dipendano da alterata farmacocinetica dell’insulina iniettata in sedi di lipoipertrofia sottocutanea (LIp).

Esami praticati

Sebbene il sospetto diagnostico sia fortemente indirizzato alla lipodistrofia, per escludere la presenza di masse neopla- stiche pancreatiche ed extrapancreatiche secernenti insuli- na, vengono eseguiti:

– TC totalbody con dettagli per ipofisi, surreni, pancreas e tiroide, che non evidenziano tumefazioni sospette per neoplasie;

– dosaggio di insulina e peptide-C in fase sia pre- sia post- prandiale: il peptide-C risulta indosabile, mentre i valori di insulinemia variano da 10 mU/L a 25mU/L;

– dosaggi sierici di cortisolo basale, β-HCG, calcemia, gastrina e prolattina (esclusione di MEN tipo 1), GH e adrenalina risultano normali, mentre il glucagone sierico è basso (5pm/L);

– test di funzione epatica e renale, che risultano normali;

– test cardiovascolari per neuropatia autonomica: ipoten- sione ortostatica, deap-breathing e laying-to-standing normali in rapporto all’età.

Diagnosi

La diagnosi è stata “ipoglicemia da accumulo e alterato rila- scio di insulina perché iniettata nelle zone lipoipertrofiche” ed è stata posta in base ai rilievi dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, all’età del paziente e alla negatività dei dosaggi ormonali. Il test del digiuno, o provocativi (soppressione del C-peptide con insulina, del diazossido e di stimolo con glu- cagone) non erano eseguibili.

Evoluzione del caso

Il paziente è stato inserito in un ciclo di terapia educativa sulle corrette tecniche di somministrazione dell’insulina e sulla cando paura e insicurezza nel paziente, soprattutto per

l’impossibilità di comprenderne la causa. Pratica con regola- rità la terapia insulinica, ma è costretto ad assumere frequen- temente carboidrati per il controllo delle ipoglicemie. La sua qualità di vita è peggiorata drasticamente (Fig. 1).

Il medico curante ha fatto eseguire ecografia addome com- pleto, Rx del torace e dosaggio dei marcatori sierici di neo- plasia, tutti risultati nella norma, eccetto che per la presenza di modesta steatosi epatica. Il valore dell’insulinemia, più volte eseguito, non è risultato particolarmente elevato rispet- to ai dosaggi di insulina praticati. Il rapporto insulina/glicemia è risultato 0,25.

Segue da anni schema insulinico multiniettivo con 3 sommi- nistrazioni di insulina lispro ai pasti, più glargine in bed-time.

La dose totale di 60 UI/die è stata ridotta nell’ultimo mese del 10% circa, senza però migliorare la situazione. Usa aghi da 6 mm e 31G, che cambia sistematicamente dopo l’uso.

Esame obiettivo

All’esame obiettivo (EO) si rileva:

– normopeso (kg 77, h 174, BMI 25,49 kg/m

);

– PA 125/75 mmHg, attività cardiaca a 84 battiti/m, regolare, con toni puri su tutti i focolai di ascoltazione e pause libere;

– torace nella norma, addome trattabile, indolente, fegato appena debordante dall’arco costale, milza nella norma, Tabella 1 Regola del 15, utilizzata per correggere una ipoglicemia.

Procedura: si assumono 15 grammi di carboidrati a rapido assorbimento (mezza lattina di bevanda zuc- cherata o tre bustine di zucchero) e si attende 15 minuti prima di misurare ancora la glicemia. Se que- sta non è tornata a valori normali si ripete (ma solo per una seconda volta) il ciclo

Figura 1 Diario glicemico dimostrativo di frequenti episodi

ipoglicemici in fase postprandiale tardiva. Glicemia media ±

DS 160,0 ± 84,6 mg/dl; HbA

= 7%.

necessità di operare un’adeguata rotazione delle sedi di inie- zione. È stato rivisto ambulatorialmente dopo tre mesi. Sono stati osservati sia miglioramento delle condizioni generali e della qualità di vita, sia una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, fin quasi alla scomparsa, come risulta dalla tabel- la 2 e dalle figure 4 e 5. Dal loro esame va notato che, sebbe- ne le dosi di insulina somministrate siano rimaste invariate, media glicemica e deviazione standard delle glicemie, indice MAGE (mean amplitude of glycemic excursion, ampiezza media delle escursioni glicemiche) e valore dell’HbA

sono significativamente migliorati dopo il ciclo educativo.

Figura 3 Ingrandimento di un’area di cute (2 × 2 cm) sovra- stante un nodulo lipoipertrofico, in cui sono chiaramente visi- bili i segni ravvicinati lasciati dalle iniezioni di insulina.

Figura 4 Diario glicemico dopo tre mesi dalla modifica delle sedi di iniezione dell’insulina. Glicemia media ± DS = 93,2 ± 17,6 mg/dl; ∆% rispetto al periodo precedente –57,9;

HbA

= 5,7%.

Figura 2 Noduli lipoipertrofici nelle sedi abituali di iniezione dell’insulina.

Tabella 2 Valori di gliemia media e HbA

(M ± DS) alla diagnosi e dopo tre mesi dall’intervento edu- cativo sulla tecnica di rotazione delle sedi di inie- zione di insulina. Le differenze sono espresse come ∆%.

Glicemia media HbA

± DS (%)

(mg/dl) Dosata Stimata*

Alla diagnosi 160,7 ± 84,6 7,0 6,9 Dopo intervento 93 ± 17,1 5,3 5,0

∆% –57,9 –24,3 –27,5

*Valori stimati in base alla referenza n. 17.

Discussione

L’ipoglicemia è una delle complicanze della terapia insulinica, tanto più frequente quanto più intensivo è il trattamento

, sebbene sia di difficile quantificazione. Dati recenti ne indi- cherebbero una frequenza media stimata in circa 5-6 episo- di al mese in una popolazione pediatrica

. Una frequenza consistentemente più elevata e nell’adulto interferisce pesantemente con la qualità di vita del paziente e deve far sospettare una causa che va identificata e trattata.

Le cause di ipoglicemia sono molteplici e vengono schema- ticamente riportate nella figura 6.

Dall’insieme dei dati presenti nella storia di questo paziente e dall’esame obiettivo risulta fortemente sospetta la presen- za di noduli lipoipertrofici, perché è ben noto da tempo che l’iniezione di insulina praticata nel loro contesto provoca un’alterazione della farmacocinetica dell’insulina stessa, determinandone l’accumulo e una dismissione rallentata e imprevedibile, specie nelle fasi interprandiali. La negatività dei dati ormonali, dell’esame TC, l’impossibilità di eseguire test del digiuno protratto e l’assenza di condizioni anamne- stiche indirizzanti verso altre cause di ipoglicemia ma, soprattutto, ex juvantibus, il successo dell’intervento educa- tivo hanno consentito di confermare la diagnosi presuntiva e di evitare la maggior parte degli episodi ipoglicemici.

La frequenza di lesioni lipodistrofiche cutanee in pazienti diabe- tici insulino-trattati è difficile da quantificare, ma il riscontro di tali alterazioni è un fenomeno tutt’altro che raro

. La genesi dei noduli lipoipertrofici è legata alla pratica di mancata rotazione dei siti di iniezione

, all’uso ripetuto di aghi

ed è correlata all’uso di preparati insulinici estrattivi dall’animale, ma anche di insulina regolare

e sono stati anche descritti casi di lipoiper- trofia da analoghi insulinici su base immunoallergica

. La presenza di lipoipertrofia è frequentemente associata ad alterazione del compenso glicemico, rendendo difficile

l’ottenimento dei target raccomandati. Il riscontro di noduli lipodistrofici può essere oggi considerato un elemento indi- cativo di un inefficace/insufficiente approccio educativo al trattamento insulinico

.

La risoluzione di questo caso indica che è possibile migliora- re con facilità il compenso glicemico, in presenza di lipodi- strofia cutanea. Quando le cause di ipoglicemia sono parti- colarmente difficili da identificare e i test di primo livello siano negativi, il semplice esame delle sedi di iniezione dell’insulina può fornirne la chiave interpretativa. Come questo caso dimostra, l’aver intrapreso un corretto percorso educativo da parte del team diabetologico ha portato alla scomparsa dei frequenti episodi ipoglicemici e ha restituito al paziente una qualità di vita decisamente migliore. L’autocontrollo glicemi- co e la registrazione sistematica dei valori glicemici rappre- sentano gli strumenti più idonei per affrontare questa fre- quente e misconosciuta problematica.

L’esame delle sedi di iniezione dell’insulina dovrebbe essere sistematicamente eseguito almeno una volta all’anno in tutti i pazienti insulino-trattati.

Figura 5 MAGE (ampiezza media delle escursioni glicemi- che) alla presentazione del caso e 4 mesi dopo intervento programmato dall’equipe diabetologica ( ; *p < 0,01; l’indi - ce MAGE è stato calcolato in base ai valori del diario glice- mico degli ultimi 30 giorni).

Figura 6 Schematizzazione delle principali cause di ipogli- cemia.

*Galattosemia, glicogenosi.

**Insufficienza epatica, renale, sepsi, iponutrizione cronica.

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Flow-chart diagnostico-terapeutica

Ripetuti episodi ipoglicemici, di frequenza crescen- te e di difficile spiegazione in paziente con diabete mellito di tipo 1

Esame obiettivo

Riscontro di voluminose tumefazioni lipo - ipertrofiche alle cosce e all’addome recanti segni di ripetute iniezioni in aree ristrette di cute

Anamnesi

DMT1 di lunga durata complicato da retino- patia non proliferante e associato a iperten- sione arteriosa ben controllata

Valore accettabile di HbA_1c nonostante le frequenti ipoglicemie

Esami strumentali/

laboratorio

TC totalbody con dettaglio su ipofisi, tiroi- de, surreni, pancreas

Esami ormonali tutti negativi, tranne gluca- gone ridotto e C-peptide indosabile

Terapia Ciclo di terapia educazionale sulle tecniche di corretta iniezione dell’insulina e sulla rotazione delle sedi di iniezione

Diagnosi differenziale

Ipoglicemie endogene organiche e funzio- nali, ipoglicemie esogene da farmaci e da alcol, errori congeniti del metabolismo, defedamento, sepsi, iponutrizione cronica, ipoglicemia factitia

Follow-up Clinico mediante valutazione di SMBG, variabilità glicemica, MAGE