Interférences avec l’axe corticotrope

D. Annane, V. Maxime et H. Prigent

Rappels physiologiques

Les glandes surrénales comportent deux entités fonctionnelles : la médullaire et le cortex. La médullaire est à l’origine de la production des hormones du système sympathique (adrénaline et noradrénaline). Le cortex surrénalien est constitué de trois zones sécrétant des hormones stéroïdes différentes. La zone glomérulée, située en superficie, synthétise les minéralo-corticoïdes (aldosté- rone et accessoirement corticostérone), alors que la réticulée, située en profondeur, produit les androgènes faibles (déhydro-épiandrostérone (DHEA), sulfate de DHEA, delta-4-androstènedione et 11-B-hydroxyandrostènedione).

Enfin, la zone fasciculée du cortex surrénal synthétise les glucocorticoïdes : cortisol et cortisone.

Le cortisol, principal glucocorticoïde chez les humains, est une hormone stéroïdienne à dix-neuf atomes de carbone obtenue à partir de la conversion du cholestérol par une chaîne enzymatique dépendant du cytochrome P-450. Le cortisol est présent dans le plasma sous forme libre, seule forme active (mais ne représentant que 5 à 10 % du cortisol total), et sous forme liée à des protéines de façon réversible. Les deux principales protéines de liaison sont la cortisol binding protein (CBP) et l’albumine (1).

Du fait de sa nature lipophile, le cortisol entre passivement dans les cellules et va se lier à un récepteur soluble intra-cytoplasmique ubiquitaire, le récepteur glucocorticoïde de type II, qui, à l’état inactif, est lié à des protéines de la famille HSP (heat shock proteins). C’est le complexe hormone-récepteur qui va entrer dans le noyau pour interagir avec des régions spécifiques de reconnais- sance de l’ADN (glucocorticoid-responsive elements) et exercer à la fois des effets positifs et négatifs sur la transcription (2).

Le cortisol est métabolisé par le foie (par réduction, puis par conjugaison),

ainsi que dans le rein où il est converti en son dérivé inactif la cortisone par la

11ß-hydroxystéroïde déshydrogénase. Or les stéroïdes possédant un groupe-

ment cétone en position 11 présentent une faible affinité pour les récepteurs

gluco- et minéralo-corticoïdes, expliquant ainsi la faible activité minéralo-

corticoïde des glucocorticoïdes.

Régulation de la production des glucocorticoïdes

La production des glucocorticoïdes dépend de l’axe hypothalamo-hypophy- saire.

La production et la sécrétion de cortisol sont principalement stimulées par l’hormone adréno-corticotrope ou ACTH. Ce peptide de trente-neuf acides aminés est produit au niveau de l’antéhypophyse et est obtenu à partir du clivage d’un large précurseur, la pro-opiomélanocortine, qui libère dans le même temps d’autres peptides (β-endorphine, lipotropin, melanocyte-stimulating hormone). À court terme, l’ACTH stimule la production et la sécrétion de cortisol (le stockage intra-surrénalien de cortisol étant faible) ; à long terme, l’ACTH stimule la synthèse des enzymes impliquées dans la synthèse du cortisol, de leur co-facteurs et des récepteurs surrénaliens au LDL-cholestérol.

L’ACTH stimule également la sécrétion des androgènes surrénaliens et, dans une moindre mesure, des minéralo-corticoïdes (1).

La demi-vie de l’ACTH est courte et son action rapide puisqu’une augmen- tation du taux de cortisol dans les veines surrénales est observée quelques minutes après sa sécrétion (3).

La sécrétion de l’ACTH est régulée par de multiples facteurs. Les princi- paux stimulateurs de la sécrétion de l’ACTH sont la corticotropin-releasing hormone (CRH) et l’arginine vasopressine (AVP), toutes deux sécrétées au niveau hypothalamique. L’AVP seule ne stimule que faiblement la sécrétion de l’ACTH, mais elle potentialise fortement l’action de la CRH. Les catéchola- mines, l’angiotensine II, la sérotonine, le vasoactive intestinal peptid (VIP) stimulent également la sécrétion d’ACTH. Enfin, certaines cytokines sécrétées au cours de l’inflammation influencent la sécrétion d’ACTH en exerçant, soit un rôle stimulant – interleukine (IL-1, IL-2, IL-6), tumor necrosis factor α (TNFα) –, soit une action inhibitrice (transforming growth factor β [TGF β]) (3-5).

La CRH est un peptide de 41 acides aminés sécrété au niveau de l’hypo- thalamus ; libéré dans le système porte hypothalamo-hypophysaire, elle stimule la production et la sécrétion de la pro-opiomélanocortine. De nombreux facteurs influencent la sécrétion de la CRH. Les agonistes adrénergiques (nora- drénaline) et la sérotonine stimulent sa production alors que la substance P, les opiacés et l’acide gamma acido-butyrique (GABA) l’inhibent. Les cytokines de l’inflammation (IL-1, IL-2, IL-6, TNF- α) influencent également sa sécrétion (3, 6).

Enfin, les glucocorticoïdes exercent un rétro-contrôle négatif sur l’axe hypo- thalamo-hypophysaire en inhibant à la fois la sécrétion d’ACTH et la transcription du gène de la pro-opiomélanocortine ainsi que la production de CRH et d’AVP.

La sécrétion des hormones de l’axe hypothalamo-hypophysaire (ACTH,

CRH et AVP) se fait, dans un mode pulsatile, selon un rythme circadien à

prédominance matinale. L’amplitude de sécrétion des pulsations varient dans

la journée et atteint un maximum le matin entre six et huit heures pour dimi- nuer ensuite rapidement jusqu’à midi, puis plus lentement jusqu’à minuit (1).

Mécanismes d’action des glucocorticoïdes

Depuis la découverte de la cortisone par Kendall et Reichstein en 1937, le rôle des glucocorticoïdes a été progressivement mis en évidence dans un grand nombre de domaines.

Effets métaboliques

Les glucocorticoïdes jouent un rôle essentiel dans le métabolisme glucidique.

Ils stimulent le néoglucogenèse hépatique et la glycogénolyse, potentialisent l’effet des autres hormones impliquées dans la néoglucogenèse (glucagon et catécholamines), inhibent l’absorption du glucose circulant par les tissus péri- phériques par résistance à l’insuline. La conséquence principale est une augmentation de la glycémie sanguine (7).

Ils influencent également le métabolisme lipidique en activant la lipolyse et inhibent l’absorption de glucose par les adipocytes.

Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse protéique et activent également la protéolyse dans les différents muscles, les acides aminés ainsi libérés servant de substrat à la néoglucogenèse.

Enfin, ils jouent un rôle important dans le métabolisme phosphocalcique activant les ostéoclastes, inhibant les ostéoblastes, diminuant l’absorption intes- tinale du calcium et augmentant son excrétion urinaire par diminution de sa réabsorption rénale (1).

Effets immunologiques et anti-inflammatoires

Les cellules immunitaires possèdent des récepteurs de haute-affinité pour les glucocorticoïdes. De nombreux effets des glucocorticoïdes sur les réponses inflammatoires et immunitaires ont été décrits in vitro, mais leur relevance clinique reste controversée. Un effet anti-inflammatoire est essentiellement observé à des doses pharmacologiques d’hormones.

Les glucocorticoïdes vont influencer la majorité des acteurs de la réponse

inflammatoire : lymphocytes, natural killer (NK), monocytes, macrophages,

éosinophiles, neutrophiles, mastocytes et basophiles (8). L’administration de

gluco-corticorticoïdes s’accompagne d’une diminution du nombre de lympho-

cytes circulant par redistribution des lymphocytes du secteur intravasculaire

vers les organes lymphoïdes (rate, ganglions, canal thoracique…). L’effet

inverse est observé avec les granulocytes qui s’accumulent dans la circulation

sanguine ; il existe également une inhibition de la migration des neutrophiles

vers les sites inflammatoires (par diminution de la sécrétion des chémokines),

diminuant ainsi la réponse inflammatoire locale. La migration des macro- phages est inhibée par la production du migration inhibitory factor (MIF) (9).

Enfin, les glucocorticoïdes vont stimuler l’apoptose des éosinophiles (10).

Du point de vue de la réponse immunitaire, les glucocorticoïdes, en inhi- bant la production d’IL-12 par les macrophages et les monocytes, vont influencer la différenciation lymphocytaire en agissant sur l’équilibre Th1- Th2. En effet, l’IL-12 est un puissant stimulateur de la sécrétion d’IFN-γ et inhibiteur de la sécrétion d’IL-4. L’inhibition de la sécrétion d’IL-12 et de l’ex- pression de ses récepteurs sur les lymphocytes T et NK va favoriser la production d’IL-4 et déréprimer l’effet suppresseur exercé sur l’activité Th2.

Les activités Th1 et Th2 étant mutuellement inhibitrices, la potentialisation de l’activité Th2 et de l’immunité humorale s’accompagne d’une suppression de l’immunité cellulaire (8). Néanmoins, ces observations in vitro nécessitent d’être confirmées in vivo. L’étude récente de l’expression cytokinique chez 40 patients en choc septique dont 20 traités par faibles doses de glucocorti- coïdes met en évidence une augmentation de la sécrétion de l’IL-12 et ne confirme pas une augmentation de la différenciation Th2 sous glucocorticoïdes (11).

Les glucocorticoïdes vont moduler la réponse cytokinique observée au cours de l’inflammation (fig. 1). Cette action est médiée au plan cellulaire par

Production des cytokines pro-inflammatoires
Inhibition de la synthèse IL-2, IL-3, IL-4 (?), IL-5, IFNγ, GM-CSF par les lymphocytes T

Inhibition de la synthèse IL-1, TNFα, IL-6, IL-8, IL-12, MIF par les macrophages/mono- cytes

Inhibition de la synthèse IL-8 par les neutro- philes

Production des cytokines anti-inflammatoires
Augmentation de la synthèse IL-10, TGFβ et IL-1ra

Migration des cellules inflammatoires
Inhibition de la production des chémokines (MCP-1, IL-8, MIP-1α)

Stimulation de la production du MIF et de la Lipocortine-1par les macrophages

Expression des médiateurs de l’inflammation
Inhibition de la synthèse de PLA2 soluble, Cox2-inductible et NOS inductible Expression des marqueurs de surface
Inhibition de l’expression CD14

membranaire
macrophages/monocytes

Inhibition de l’expression des molécules d’ad- hésion (ICAM-1, ECAM-1, LFA-1, CD2) sur les cellules endothéliales

Apoptose
Activation de l’apoptose des éosinophiles et de

lymphocytes T matures

Fig. 1 – Principaux effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes.

COX-2 : cylo-oxygénase-2 ; GM-CSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor ; IFN γ :

interféron γ ; IL : interleukine ; MCP-1 : monocyte chemo-attractant protein-1 ; MIF : migration

inhibitory factor ; MIP-1 α : macrophage inflammatory peptide-1α ; NOS : nitric oxide synthase ;

PLA2 : phospholipase A

; TNF- α : tumor necrosis factor α.

l’inhibition de la production et de l’activité des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IFN-γ, TNF-α), des chémokines, des eicosanoïdes, de la bradykinine, du macrophage inhibitory factor (MIF) (4, 9, 12, 13). Cette inhibition est obtenue à la fois par l’interaction directe du complexe hormone- récepteur avec l’ADN au niveau des glucocorticoid-responsive elements et par inhibition des facteurs de transcription en particulier NF-κB (médié par l’in- termédiaire d’un facteur inhibiteur IκB) et AP-1 (activator protein) (2).

Parallèlement, les glucocorticoïdes vont stimuler la production de facteurs anti- inflammatoires tels que l’interleukin -1 receptor antagonist (IL-1ra), le récepteur soluble du TNF, l’interleukine 10 et le transforming growth factor-B (14, 15).

Cette activité anti-inflammatoire est complétée par l’inhibition de la produc- tion de la cylo-oxygénase-2 (Cox-2) et de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), enzymes clés impliquées dans l’inflammation. De même, les gluco- corticoïdes vont induire la production de lipocortine-1 qui va en retour inhiber la synthèse de phospholipase A

(PLA

) enzyme clé de la cascade de l’acide arachidonique et de la synthèse des leucotriènes (3, 16).

Effets cardio-vasculaires

Les glucocorticoïdes sont impliqués dans la réactivité vasculaire. En effet, si l’hypertension artérielle est une complication classique des traitements par corticoïdes, l’hypotension est un maître symptôme des insuffisances surréna- liennes. Le blocage des effets du cortisol endogène sur un modèle animal s’accompagne d’une hypotension artérielle qui semble résulter d’un effet sur les résistances périphériques, le débit cardiaque n’étant pas modifié. Cet effet du cortisol ne semble pas dépendant de l’activité minéralo-corticoïde. Bien que les mécanismes d’action des effets vasculaires ne soient pas complètement identi- fiés, les glucocorticoïdes modulent la réactivité vasculaire à l’angiotensine II et aux catécholamines (adrénaline et noradrénaline). L’augmentation de la trans- cription et de l’expression des récepteurs à ces hormones pourrait être un des mécanismes impliqués (17).

Les glucocorticoïdes modulent également la perméabilité vasculaire et dimi- nuent la production d’oxyde nitrique NO, ainsi que d’autres substances vasodilatatrices (1, 6).

Glucocorticoïdes et stress

Le rôle principal de la réponse au stress est de maintenir l’homéostasie. L’acteur principal de cette réponse au stress est l’axe hypothalamo-hypophysaire qui va agir de concert avec le système sympathique.

Presque toutes les situations d’agression (qu’elles soient physiques ou

psychiques) s’accompagnent d’une augmentation immédiate de la sécrétion

d’ACTH, suivie après quelques minutes d’une augmentation importante de la

cortisolémie (18). Le stress s’accompagne également d’une diminution de la cortisol binding globulin (CBG) conduisant à une augmentation des taux circu- lants de cortisol libre (19). De plus, la concentration en cortisol libre au niveau du site inflammatoire peut être majorée par l’action de l’élastase des neutro- philes qui contribue au clivage entre cortisol et CBG. Enfin, les cytokines pourraient également augmenter l’affinité des récepteurs aux glucocorticoïdes (14). Ces événements s’accompagnent d’une perte du cycle nycthéméral de la sécrétion de cortisol par augmentation de la production de CRH et ACTH stimulée par les cytokines inflammatoires et les afférences vagales et par dimi- nution du rétrocontrôle négatif du cortisol (8, 18).

Comme décrit plus haut, l’augmentation des concentrations en glucocorti- coïdes va être à l’origine de multiples effets visant à maintenir l’homéostasie au cours de l’agression. Les effets métaboliques, et en particulier l’hyperglycémie, contribuent à augmenter les substrats énergétiques dans une période d’hypermétabolisme et à rendre disponible le glucose aux cellules insulino- indépendantes (système nerveux central, cellules inflammatoires). Les effets cardio-vasculaires vont viser à maintenir une réactivité vasculaire normale en période de stress. Enfin, les glucocorticoïdes vont s’opposer quasiment à chaque étape de la cascade inflammatoire, modulant la réponse immune. Ces différents mécanismes s’intègrent donc dans la réponse adaptative au stress.

Ainsi, les cytokines inflammatoires (TNF, IL-6, IL-1…) activent de manière aiguë l’axe hypothalamo-hypophysaire permettant de freiner la réponse inflammatoire, mais le cortisol va en retour exercer un rétro-contrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire permettant de limiter dans le temps les effets immunosuppresseurs et cataboliques des glucocorticoïdes (5).

Néanmoins, au cours du temps, l’exposition prolongée aux cytokines peut conduire à une altération de la réponse de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Ainsi des niveaux bas d’ACTH circulantes ont été décrits chez des patients présentant un sepsis sévère ou un SIRS (13, 20). De même, l’augmentation chronique d’IL-6 peut diminuer la production d’ACTH et le TNF-α peut être à l’origine d’une diminution de la fonction surrénalienne et de la stimulation par la CRH de la production d’ACTH (6, 21).

Le seuil de normalité de l’élévation de la cortisolémie en réponse au stress reste controversé. Il est néanmoins habituel de considérer qu’une concentration

> à 18 à 20 µg/dl est normale (22). Ces valeurs sont basées sur la réponse

observée au cours d’une stimulation par injection d’ACTH exogène (250 µg)

et par test d’hypoglycémie induite par injection d’insuline chez des sujets

stables. La pertinence de ces valeurs chez des patients en situation de stress aigu

reste donc à démontrer. Une augmentation de la cortisolémie est observée aussi

bien chez les patients présentant des sepsis sévères que chez les patients ayant

subi une intervention chirurgicale (13, 23-26). L’élévation de la cortisolémie de

base semble corrélée avec la sévérité de l’infection. Ainsi, Rothwell et Lawler

(27), mesurant la cortisolémie à l’admission de 260 patients en réanimation,

ont observé des taux significativement plus élevés chez les patients non survi-

vants. La cortisolémie de base est un facteur prédictif de survie, reflétant

l’intensité de l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et la sévérité du facteur « stressant ».

La réponse au stress s’accompagne donc d’une augmentation de la cortiso- lémie, mais la valeur absolue correspondant à une réponse appropriée n’est pas connue. Elle varie probablement en fonction de l’affection présentée (selon l’importance de l’intervention chirurgicale, s’il s’agit d’un traumatisme ou d’un sepsis sévère) (18, 28). De plus, l’évaluation dynamique de la fonction surrénalienne est nécessaire pour apprécier l’intégrité de l’axe hypothalamo- hypophysaire. Mais elle repose sur les tests de stimulation par l’ACTH dont la principale limite est d’explorer les réserves surrénaliennes sans évaluer la fonc- tionnalité hypothalamo-hypophysaire. Néanmoins les explorations par hypoglycémie provoquée semblent de réalisation difficile chez des patients instables. La réponse dynamique de la cortisolémie après stimulation va donc définir une réponse appropriée ou non de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La réponse « normale » au stress n’est pas connue et un seuil d’augmentation de 9 µg/dl a été arbitrairement choisi sur des arguments cliniques pour définir une réponse appropriée (29, 30).

Glucocorticoïdes et sepsis

La phase initiale du sepsis s’accompagne d’une activité inflammatoire intense, liée à une reconnaissance par le système immunitaire des composants des espèces infectieuses.

Le puissant rôle anti-inflammatoire des glucocorticoïdes a naturellement fait envisager leur utilisation dans le sepsis. Les premières évaluations de la corticothérapie dans le sepsis sévère ont été réalisées à des doses élevées de corti- cothérapie et ne retrouvaient pas d’amélioration de la durée de l’état de choc ni de la mortalité (31, 32). Une méta-analyse regroupant neuf études prospectives randomisées contrôlées concluait à l’absence d’amélioration de la morbi- mortalité du sepsis par la corticothérapie et suggérait même un effet délétère des corticoïdes dans cette situation avec une tendance à une surmortalité par augmentation des complications infectieuses (33).

L’émergence du concept de la participation d’une insuffisance rénale rela- tive comme facteur aggravant au cours du sepsis et du choc septique a conduit à reconsidérer le rôle des corticoïdes.

De nombreux facteurs peuvent interférer avec la réponse de l’axe hypotha-

lamo-hypophysaire au cours du sepsis. L’existence préalable d’une pathologie

hypophysaire ou surrénalienne peut être à l’origine d’une décompensation

aiguë à la faveur du sepsis. L’utilisation de certains médicaments interférent

avec la fonction surrénalienne, soit en inhibant les enzymes impliquées dans la

synthèse du cortisol (étomidate, kétokénazole…), soit en augmentant le méta-

bolisme du cortisol (dilantin, phénobarbital) (18). Enfin, les séries autopsiques

des chocs septiques ont permis d’observer des hémorragies surrénaliennes bila- térales ou des lésions de nécrose jusqu’à 30 % des cas (13, 18).

De nombreuses études mettent en évidence la fréquence d’une insuffisance surrénalienne avec une réponse glucocorticoïde inappropriée au cours du sepsis, dont la fréquence dépend largement des seuils utilisés (13, 20, 24, 29, 30, 34-36). Cette réponse inappropriée de l’axe hypothalamo-hypophysaire et des glucocorticoïdes à l’inflammation est probablement attribuable à la conju- gaison d’une insuffisance surrénalienne et d’une résistance périphérique aux glucocorticoïdes (fig. 2).

Fig. 2 – Activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au cours d’un stress aigu. Les effets activateurs sont indiqués par les flèches continues, les effets inhibiteurs par les flèches en pointillés. Les cibles indiquent les mécanismes potentiels imputés dans le dysfonctionnement de l’axe au cours du sepsis, soit par insuffisance de production, soit par résistance périphérique aux glucocorticoïdes.

ACTH : hormone adréno-corticotrope ; AVP : arginine vasopressine ; CBG : cortisol binding

globulin ; CRH : corticotropin releasing hormone ; GRE : glucocorticoïd responsive element ;

IFN- γ : interféron-γ ; IL : interleukine ; R : récepteur aux glucocorticoïdes ; SNA : système

nerveux autonome ; Th1 : lymphocytes Th1 ; Th2 : lymphocytes Th2 ; TNF- α : tumor necrosis

factor α.

Insuffisance surrénalienne

Briegel et al. (37) en étudiant la fonction surrénalienne au cours du choc septique et après récupération chez 20 malades ont mis en évidence chez 13 d’entre eux une insuffisance surrénalienne résolutive après guérison du sepsis.

Marik et al. retrouvent également chez 59 patients septiques une insuffisance surrénalienne primitive dans 25 % des cas et une défaillance de l’axe hypotha- lamo-hypophysaire dans 17 % des cas (35).

Dans une étude regroupant 189 patients présentant des sepsis sévères, environ 10 % des patients présentaient une insuffisance surrénalienne absolue définie par une cortisolémie toujours inférieure à 20 µg/dl (30). Sur cette même cohorte, environ 50 % des patients présentaient une insuffisance surré- nalienne relative avec une cortisolémie de base élevée, mais une réponse émoussée à la stimulation par ACTH. La présence d’une insuffisance surréna- lienne est associée de façon significative à une surmortalité.

Résistance périphérique aux glucocorticoïdes

La réponse inappropriée à l’inflammation peut être majorée par l’existence d’une résistance tissulaire aux glucocorticoïdes. Marik et al. (35) retrouvent chez 59 patients septiques une incidence de 19 % de résistance à l’ACTH.

Plusieurs facteurs probablement intriqués peuvent être évoqués :

– une diminution de l’accès du cortisol au site inflammatoire par déplétion en CBG ;

– une modulation de la concentration locale en cortisol par une diminution du découplage du complexe CBP-cortisol au niveau tissulaire (activité anti- élastase) ;

– une diminution de l’affinité et du nombre de récepteurs aux glucocorti- coïdes, mise en évidence après incubation de lymphocytes avec différentes cytokines ;

– une augmentation de la conversion du cortisol en cortisone inactif par une augmentation de l’activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 2 stimulée par IL-2, IL-4 et IL-13.

Effet d’une corticothérapie substitutive dans le sepsis

Effets anti-inflammatoires

L’administration de faibles doses d’hydrocortisone chez des patients en choc

septique (300 mg pendant cinq jours) s’accompagne d’une diminution de la

température et de la fréquence cardiaque à laquelle était associée une diminu-

tion des marqueurs de l’inflammation (phopholipase A2 et protéine C

réactive), des taux circulants de cytokines pro-inflammatoires et des complexes solubles d’adhésions et une augmentation de cytokines anti-inflammatoires (16). Keh et al. (11) ont récemment étudié l’effet de l’hydrocortisone à faibles doses (240 mg/j IVSE après une dose de charge de 100 mg) chez 40 patients en choc septique et ont mis en évidence une diminution de la production de cytokines inflammatoires (IL-6 et IL-8) associée à une diminution de l’activa- tion endothéliale et neutrophile. La production d’IL-10 et des récepteurs solubles au TNF-α (facteurs anti-inflammatoires) était également diminuée. À l’interruption du traitement, un effet rebond a été observé avec tous ces média- teurs.

Effets cardio-vasculaires

Chez le volontaire sain, l’administration locale de LPS (endotoxine) s’accom- pagne d’une diminution de la réponse contractile à la noradrénaline. Lorsque les sujets sont préalablement traités par hydrocortisone, cet effet n’est plus observé après administration de LPS. L’administration simultanée ou immé- diatement avant l’administration de LPS d’hydrocortisone prévient la survenue d’une hypotension artérielle, d’une augmentation de la fréquence cardiaque et des taux circulants d’adrénaline (38, 39).

L’utilisation clinique d’une corticothérapie à des doses substitutives a permis de constater dans un certain nombre de cas de choc septique l’obten- tion d’une amélioration de l’hémodynamique et de la réponse aux vasopresseurs (16, 40-42). L’administration au cours du choc septique d’un bolus unique de 50 mg d’hydrocortisone permet d’observer une amélioration significative de la pression artérielle sous amines (43, 44).

L’étude multicentrique de 300 patients en choc septique comparant les effets d’un traitement par hydrocortisone à doses substitutives (50 mg IV toutes les six heures) associée à la fludrocortisone contre placebo pendant sept jours a permis de mettre en évidence une diminution de la durée du choc et de l’utilisation des catécholamines chez les sujets traités non répondeurs au test de stimulation. Ces effets s’associaient à une amélioration significative de la survie chez les sujets traités (40). Keh et al. (11), étudiant en double aveugle les effets d’un traitement par hydrocortisone à faibles doses (240 mg/j IVSE après une dose de charge de 100 mg) chez 40 patients en choc septique, retrouvent égale- ment une amélioration des paramètres hémodynamiques chez les patients traités avec une diminution de la durée du choc et une récidive de la dépen- dance en catécholamines à l’arrêt brutal du traitement cortisonique.

L’augmentation de la pression artérielle moyenne (PAM) s’accompagnait d’une augmentation des résistances systémiques et d’une réduction de l’index cardiaque et de la fréquence cardiaque suggérant un effet portant essentielle- ment sur le tonus vasculaire périphérique.

Plusieurs mécanismes possibles de l’effet vasculaire des glucocorticoïdes au

cours du sepsis ont été évoqués. L’inhibition de la production de NO,

substance vasodilatatrice, pourrait résulter d’une inhibition directe de la production de NO synthase inductible par les glucocorticoïdes (11). Les gluco- corticoïdes pourraient être à l’origine d’une augmentation de l’expression des récepteurs adrénergiques, désensibilisés par l’augmentation des catécholamines circulantes par effet de rétrocontrôle négatif (45). Enfin, l’inhibition d’une stimulation directe de la guanylate cyclase ou d’une production locale de facteurs de l’inflammation pourrait également être impliquée.

Effets sur la survie

Si les études sur la corticothérapie à doses pharmacologiques n’ont montré aucun bénéfice sur la survie des patients en sepsis sévère ou en choc septique, il existe actuellement des arguments en faveur d’une opothérapie à doses substitutives pendant au moins cinq jours chez les patients en choc septique.

L’administration de 200 mg quotidien d’hydrocortisone chez 18 patients en choc septique s’accompagne d’une amélioration de leur taux de survie (90 % vs 13 %) (46). Dans une étude randomisée en double aveugle s’intéressant à 41 patients en choc septique, une amélioration significative de la survie chez les patients traités était observée à J28 (63 % vs. 32 %) (42). Enfin, sur la cohorte de 300 patients en choc septique suivie dans l’étude de phase III multi- centrique randomisée en double aveugle comparant opothérapie substitutive versus placebo pendant sept jours, une amélioration significative de la survie à vingt-huit jours était observée chez les patients traités et se maintenait à la sortie de l’hôpital et à un an (40).

Perspectives thérapeutiques

Du fait de sa participation à l’instabilité hémodynamique et à la pérennisation de l’inflammation, la présence d’une insuffisance surrénalienne absolue ou rela- tive doit être recherchée chez les patients présentant un sepsis. La persistance d’une instabilité hémodynamique, d’une dépendance aux catécholamines malgré le contrôle de l’infection, la survenue d’hypoglycémie et d’une hyper- éosinophilie sont autant de points d’appel qui doivent faire évoquer une insuffisance surrénalienne.

Le dosage de la cortisolémie complété par une stimulation par 250 µg d’ACTH permettent d’évaluer la fonction surrénalienne avec mesure de la cortisolémie à trente et soixante minutes.

Le dosage de la cortisolémie plasmatique permet dans un premier temps de

distinguer des insuffisances surrénaliennes absolues chez les patients présentant

des taux circulants < 15 µg/dl. Les patients présentant un taux > 15 µg/dl vont

être distingués par leur réponse au synacthène, une augmentation < 9 µg/dl

étant évocatrice d’insuffisance surrénalienne relative. Enfin, une réponse

appropriée (> 9 µg/dl) chez des patients présentant une cortisolémie élevée

(> 34 µg/dl) associée à un tableau évocateur d’insuffisance surrénalienne doivent faire évoquer une résistance tissulaire aux glucocorticoïdes (fig. 3).

La mise en évidence d’une insuffisance surrénalienne absolue ou relative plaide pour la mise en œuvre d’une opothérapie substitutive. Un traitement substitutif par hydrocortisone (à la dose de 200 à 300 mg/j) associé le cas échéant à de la 9 α-fludrocortisone (à la dose de 50 µg/dl) pourra être entre- pris pour une durée de sept à onze jours afin d’améliorer l’hémodynamique et la réponse aux amines vasopressives en réduisant la durée du choc et en amélio- rant la survie à court et long terme (voir Annexe 1).

Compte tenu de la fréquence des anomalies de la fonction surrénalienne et de l’axe hypothalamo-hypophysaire au cours du choc septique, une mise sous traitement d’emblée peut être envisagée en attendant les résultats biologiques qui permettront de décider de la poursuite ou non de l’hormonothérapie substitutive.

L’amélioration du diagnostic d’insuffisance surrénalienne chez le patient en sepsis reste un challenge, la place des tests de stimulation à faibles doses d’ACTH (1 µg) et des méthodes d’exploration de l’intégrité de l’axe hypotha- lamo-hypophysaire (test à la métopirone, hypoglycémie provoquée) est à déterminer.

Le dépistage et la prise en charge des insuffisances surrénaliennes au cours du sepsis sévère et du choc septique semblent donc destinés à devenir partie intégrante de l’arsenal thérapeutique du sepsis.

Fig. 3 – Conduite à tenir pour dépistage de l’insuffisance rénale au cours du sepsis.

Références

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