La scelta della migliore terapia contro l’emesi: linee guida, aderenza e controversie

LA SCELTA DELLA MIGLIORE TERAPIA CONTRO L’EMESI:

LINEE GUIDA, ADERENZA E

CONTROVERSIE

Ivana Puliafito

Evoluzione del problema CINV in clinica

CHEMIOTERAPIA CITOTOSSICA

Danno cellulare-Infiammazione-Necrosi

CELLULE ENTEROCROMOAFFINI RECETTORI 5-HT₃ RECETTORI

NK1

RECETTORI DELLA DOPAMINA RILASCIO DI SEROTONINA

AFFERENZE VAGALI

AFFERENZE VAGALI CENTRO

DEL VOMITO

AREA POSTREMA

(CTZ) centri corticali superiori

Fisiopatologia dello stimolo emetogeno

•A seguito del danno cellulare indotto dalla

chemioterapia le cellule enterocromoaffini situate a livello gastrointestinale rilasciano serotonina, dando inizio allo stimolo emetico che viene propagato attraverso gli afferenti vagali addominali (attivazione gastrointestinale)

•I recettori situati a livello dell’area postrema (CTZ=Chemoreceptor Trigger Zone) sono attivati da diversi neurotrasmettitori che comprendono principalmente la serotonina, la dopamina e la sostanza P. Il consolidamento del segnale

emetogeno avviene a livello del complesso vagale dorsale composto dal centro del vomito, dall’area postrema e dalle terminazioni vagali afferenti (amplificazione centrale)

•L’impulso uscente dalle terminazioni vagali afferenti stimola i muscoli addominali, il diaframma e lo stomaco generando il riflesso emetogeno

RIFLESSO DEL VOMITO

Tipi di CINV

CINV ACUTA

La nausea e il vomito da chemioterapia si definiscono di FASE ACUTA quando insorgono nelle prime 24 ore post-chemioterapia.

La nausea e il vomito acuti compaiono generalmente 2-6 ore dopo la somministarzione della chemioterapia

CINV RITARDATA

chemioterapia

CINV ANTICIPATORIA

CINV REFRATTARIA

CINV NON CONTROLLATA

SI verifica durante i successivi cicli di trattamento quando sia la terapia antiemetica che quella di salvataggio hanno fallito

Si verifica nei cinque gg successivi alla chemioterapia nonostante la terapia antiemetica e richiede la somministrazione di una terapia di salvataggio

CINV: fattori di rischio associati al paziente

Fattore di rischio Effetto sul rischio di CINV

Sesso Rischio aumentato nelle donne

Età Rischio aumentato se età <50 anni

Consumo di alcol CINV pregressa

Rischio aumentato per pazienti astemi o con consumo saltuario di alcol

Cinetosi Anamnesi positiva denota rischio aumentato Iperemesi in gravidanza Anamnesi positiva denota rischio aumentato

Ansia Elevati livelli di ansia correlano con rischio aumentato Precedenti trattamenti

chemioterapici

Scarso controllo dei sintomi nei precedenti trattamenti aumenta la probabilità di CINV e di nausea e vomito anticipati

Wickham R. J Support Oncol 2010; 8(suppl 1):10-15

A L T O

B

A

S

S

O

CINV: fattori di rischio associati alla chemioterapia

 Potenziale emetico dei singoli antiblastici

(classificazione dei farmaci in base al rischio emetico).

 Dose somministrata (rischio maggiore con impiego di alte dosi).

 Uso in associazione di antiblastici (es. antraciclina + ciclofosfamide nel ca. mammario).

Wickham R. J Support Oncol 2010; 8(suppl 1):10-15

Potenz iale Emeto geno

Incidenza di emesi in assenza di profilassi

Esempi di antiblastici endovenosi

Esempi di antiblastici orali

Alto >90% Cisplatino Dacarbazina

Ciclofosfamide (1500mg/m

) Carmustina

Procarbazina

Moder ato

30-90% Carboplatino Doxorubicina, Epirubicina

Ciclofosfamide (1500mg/m

) Irinotecan

Oxaliplatino

Temozolomide Ciclofosfamide Vinorelbina

Basso 10-30% Fluorouracile Gemcitabina Paclitaxel, Docetaxel

Capecitabina Sunitinib Everolimus

Minimo <10% Vinorelbina Bevacizumab Gefitinib Erlotinib Sorafenib

Emetogenicità degli antiblastici endovenosi e orali

2016 MASCC/ESMO guideline update. Ann Oncol 2016; 27:v119-v133

Cronologia dei progressi nella farmacologia per la CINV

Rojas C et al. Cancer Treat Rev 2015; 41:904-913

PRIMO ED UNICO ANTIEMETICO DI COMBINAZIONE A DOSE FISSA

INDICAZIONE TERAPEUTICA EMA/AIFA

CHEMIOTERAPIA ALTAMENTE EMETIZZANTE CHEMIOTERAPIA MODERATAMENTE EMETIZZANTE

Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia

oncologica a base di cisplatino altamente emetizzante

Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetizzante

NETUPITANT/PALONOSETRON

(AKYNZEO ^ )

Akynzeo: profilo farmacologico

La prima associazione precostituita di netupitant, nuovo NK

antagonista, e palonosetron, unico antagonista 5-HT

di seconda generazione

recettore 5-HT 3

•Inibizione della risposta del recettore NK₁ alla sostanza P attraverso cross- talk NK1 5HT3

3

NE ^TUPITANT

•Elevata affinità di legame ed elevata selettività per il recettore

NK-1 umano

•Buona capacità di penetrazione nel sistema nervoso centrale dopo somministrazione orale

•Elevato e prolungato grado di occupazione del recettore NK-1

PA LONOSETRON

•Affinità di legame fino a 100 volte

superiore agli antagonisti della serotonina di prima generazione

•Interazione allosterica cooperativa positiva con internalizzazione del

NEPA (Akynzeo ^ ): gli studi registrativi

1

2

3 4

Da cosa dipende la scelta della

migliore terapia antiemetica ?

LINEE GUIDA AIOM 2016

LINEE GUIDA AIOM 2016

Linee guida internazionali:

categorie di rischio alto e moderato

Rischio emetico

Linea guida Fase acuta (giorno 1)

Fase ritardata (giorni 2-5)

Alto

(cisplatino)

MASCC/ESMO ASCO, NCCN

5-HT₃RA + DEX + NK-1RA

DEX nei giorni 2-4 +

aprepitant nei giorni 2-3 (se anche al giorno 1)

Alto (AC)

ASCO/NCCN 5-HT₃RA + DEX + NK-1RA

Nessuna profilassi oppure

aprepitant nei giorni 2-3 (se anche al giorno 1)

Moderato (carboplatino)

MASCC/ESMO 5-HT₃RA + DEX + NK-1RA

Nessuna profilassi oppure

aprepitant nei giorni 2-3 (se anche al giorno 1) Moderato ASCO, NCCN PALONOSETRON

+ DEX ( NK-1RA) DEX nei giorni 2-3 Moderato MASCC/ESMO 5-HT₃RA + DEX Nessuna profilassi

(DEX nei giorni 2-3 può essere considerato per oxaliplatino, antraciclina o ciclofosfamide)

-

- Per regimi a rischio moderato, ASCO e NCCN raccomandano un NK-1RA in casi selezionati trattati con carboplatino, antraciclina, ifosfamide o irinotecan.

- Per regimi a rischio alto o moderato, NCCN prevede olanzapina come ulteriore opzione.

MASCC/ESMO Ann Oncol 2016; ASCO J Clin Oncol 2011;

ASCO J Clin Oncol 2016; NCCN v2.2016 online

Complessità nella gestione del rischio clinico

Sicurezza e gestione del rischio clinico

Sicurezza nella standardizzazione della terapia

AIOM - 2015

Popolazioni di pazienti trattate con chemio con elevato potenziale di CINV, hanno spesso rischio cardiovascolare non trascurabile

PAZIENTI CON CARCINOMA POLMONARE TRATTATI CON ANALOGHI DEL PLATINO

PAZIENTI CON CARCINOMA MAMMARIO TRATTATE CON COMBINAZIONE AC

PAZIENTI FUMATORI, SPESSO ANZIANI ED IPERTESI

SI IMPIEGANO FARMACI CON RILEVANTE POTENZIALE CARDIOTOSSICO COME LE ANTRACICLINE

NEPA NON ALTERA IL TRATTO QT

Applicazione delle linee guida nella pratica clinica:

un obiettivo ancora da conseguire

SCARSA ADESIONE ALLE LINEE GUIDA

SOPRATTUTTO IN FASE RITARDATA

Aapro M et al. Ann Oncol 2012; 23:1986-1992

HEC= highly emetogenic chemotherapy AC= anthracycline + cyclophosphamide MEC= moderately emetogenic chemotherapy

CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting;

GCCP, guideline-consistent CINV prophylaxis;

GICP, guideline-inconsistent CINV prophylaxis;

Complete response (no vomiting, and no rescue medication

Adesione Non Adesione

L’ADESIONE ALLE LINEE GUIDA MIGLIORA

IL CONTROLLO DELLA CINV

Importanza dell’adesione alle linee guida nella pratica clinica

Aapro M et al. Ann Oncol 2012; 23:1986-1992

Overall Phase

Studio: pazienti valutabili Linee Guida di

riferimento Fase di analisi

Profilassi aderenti alle raccomandazioni delle linee guida (%)

HEC AC MEC LOW MIN

Studio PEER 991 pazienti da 8 paesi europei (Italia compresa)

MASCC 2006 Acuta 43,0% 32,0% 91,0% NR NR

Tardiva 12,0% 63,0% 42,0% NR NR

Complessiva 11,0% 29,0% 39,0% NR NR

Studio INSPIRE 1295 pazienti da 4 centri statunitensi

NCCN 2011 v2 Acuta 90,7% 73,1% NR NR

Tardiva 28,9% 98,9% NR NR

Complessiva 28,7% 73,1% NR NR

Studio CINV-DAY 502 pazienti arruolati in Italia (26 centri) Pastorelli et al

MASCC 2011 Acuta 23,0% 15,0% 21,0% 9,0%

Aderenza alle raccomandazioni delle linee guida

Raccomandazioni delle linee guida nella pratica clinica

•Come dimostrato in diversi studi, l’aderenza alle raccomandazioni delle linee guida è in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa l’incidenza di nausea e vomito da chemioterapia

•Numerosi studi, condotti negli Stati Uniti e in Europa hanno mostrato che l’aderenza alle raccomandazioni delle linee guida nella pratica clinica non è ancora ottimale

HEC: chemioterapie ad alto impatto emetogeno; AC: associazioni antraciclina-ciclofosfamide MEC:

chemioterapie a moderato impatto emetogeno

% di pazienti 39

22 34 33

17 12

50

0 10 20 30 40 50 60 70

Nausea Acuta

Vomito Acuto

Nausea Tardiva

Vomito Tardivo

Previsioni da parte di Medici e Infermieri Esperienza dei Pazienti (N=298)

Regimi Altamente Emetogeni Regimi Moderatamente Emetogeni

24 24

15 37

13 13

52

28

0 10 20 30 40 50 60 70

Nausea Acuta

Vomito Acuto

Nausea Tardiva

Vomito Tardivo

% di pazienti

Dati modificati da Grunberg et al. 2004; Cancer 100:2261-8

Percezione di nausea e vomito in corso di terapia: la CINV è sottostimata

Controversie nella profilassi della CINV

Problemi legati ad eccessiva ampiezza della categoria di rischio emetico moderato

Moderately Emetogenic Chemotherapy

CONTROVERSIE NELLA PROFILASSI DELLA CINV

Un Criterio di scelta può essere quello di impiegare la strategia che consente di

limitare il numero di somministrazioni in fase acuta e soprattutto tardiva

L’impiego di strategie di prevenzione antiemetica aderenti alle raccomandazioni delle linee guida con un ridotto numero di somministrazioni garantisce una più semplice adesione alla profilassi prescritta con un miglioramento del controllo della CINV ed una riduzione dei costi sanitari

Bibliografia

1)Navari,Aapro, Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting N Engl J Med 2016 Apr 7; 374(14): 1356-67

2)Ettinger NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Antiemesis V 2016

3)Aapro etal The effect of guideline consistent antiemetic therapy on chemotherapy –induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER) Ann Oncol 2012 Aug 23

4) Hesketh Antiemetics : ASCO guideline update JCO 2016 1; 34(4):381-6

5)Gilmore Antiemetic Guideline Consistency and incidence of chemotherapy induced nausea and vomiting in us community oncology practice :INSPIRE study J Oncol Prac 2014

6)Pastorelli et al The Pan European emesis registry (PEER): a critical appraisal of the Italian

GRAZIE PER L’ATTENZIONE