La migliore terapia contro il dolore oncologico:
linee guida, aderenza e controversie
Marco Maria Aiello
UOC di Oncologia Medica
AOU Policlinico Vittorio Emanuele, Catania
• 33% dei pazienti dopo trattamento curativo
• 59% dei pazienti in trattamento antitumorale
• 64% dei pazienti con malattia avanzata, metastatica e terminale
• 53% dei pazienti in qualunque fase della malattia
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella prevalenza del dolore tra
pazienti in trattamento antitumorale e quelli in fase avanzata o terminale della malattia
Prevalenza del dolore da cancro
Da van den Beuken -van Everdingen MHJ et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years.
Il dolore nel corso della storia naturale del cancro
Fasi cliniche
• Neoadiuvante
• Adiuvante
• Localmente avanzato
• Metastatico
• Terminale
• Lungosopravviventi
Cause
• Dolore acuto procedurale
• Dolore Iatrogeno
• Dolore da comorbidità
• Dolore metastatico
• Dolore terminale
• Dolore nei
lungosopravviventi
Eziopatogenesi
Il dolore oncologico può rappresentare:
•La prima manifestazione di una neoplasia misconosciuta;
•L’espressione di ripresa/progressione della neoplasia;
•Il sintomo di accompagnamento di una malattia in fase avanzata;
•L’espressione di un danno iatrogeno (post-chirurgico, post-attinico, post- chemioterapico).
Manifestazioni cliniche della sintomatologia dolorosa:
•Dolore acuto in senso stretto o Dolore Episodico Intenso;
•Dolore cronico, quale espressione di malattia neoplastica in atto o esito di trattamento (mutilazione chirurgica, esito di trattamento chemio-radiante).
Eziopatogenesi
- Da metastasi ossee;
- Da infiltrazione di plessi o strutture nervose;
- Da ulcerazione di cute o mucose;
- Da infiltrazione di strutture anatomiche quali muscoli o parenchimi;
- Da ostacolo alla canalizzazione intestinale o urinaria;
- Da distensione di organi parenchimatosi.
Il dolore da effetto massa
Il dolore paraneoplastico
- Interrelazione tra citochine tumorali e citochine del sistema monocito-macrofagico;
- Resistenza ai farmaci analgesici o iperalgesia in assenza di effetto massa o iatrogeno.
- Acuto e cronico post-chirurgico;
- Acuto e cronico post-radioterapia;
- Acuto e cronico post-chemioterapia;
- Acuto e cronico da trattamenti integrati (chemio-
radioterapia palliativa, chemio-radioterapia adiuvante o neoadiuvante);
- Da trattamenti di supporto (iperalgesia da oppiacei, fattori di crescita ematopoietici).
Il dolore iatrogeno
Dolore da cancro
Inquadramento patogenetico
• Nocicettivo da invasione/ulcerazione di tessuti;
• Infiammatorio, attraverso la attivazione dei meccanismi propri della flogosi acuta;
• Da spasmo della muscolatura liscia (dolore tipo “colica”);
• Da tensione di capsule parenchimali o fasce muscolari;
• Da insufficienza d’organo;
• Neuropatico periferico;
• Neuropatico centrale.
Raccomandazioni AIOM
-Valutazione del dolore-
Domini individuati come importanti per la valutazione del dolore oncologico:
•L’intensità del dolore
•Frequenza ed esacerbazioni
•Effetti del trattamento (sollievo)
Visual Analogue Scale, VAS
10 cm
no pain worst pain
Verbal Rating Scale, VRS
• No pain 1
• Very mild 2
• Mild 3
• Moderate 4
• Severe 5
• Very severe 6
Numerical Rating Scale, NRS
no pain 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 worst pain
Accordo in letteratura sulla sostanziale analogia riguardo validità ed affidabilità delle tre scale unidimensionali utilizzate per la misurazione dell’intensità del dolore:
Valutazione del dolore
-Intensità del dolore-
L’uso della NRS a 11 livelli è raccomandato:
•Ben tollerata dai pazienti;
•Sensibile al cambiamento come il VAS (scala più potente per questo aspetto);
•Esistono dati di riferimento per l’interpretazione di punteggi e delle variazioni di punteggio pre-post trattamento.
•In pazienti con disfunzioni cognitive si consiglia l’uso della verbal rating scale con un limitato numero di livelli.
Valutazione del dolore
-Intensità del dolore-
Valutazione del dolore
-Esacerbazione del dolore-
• il Breakthrough Pain Questionnaire
• l’Alberta Breakthrough Pain Assessment Tool,
entrambi in lingua inglese e purtroppo non ancora validati neanche
nella versione originale.
Valutazione del dolore
-Sollievo del dolore-
Alcune regole semplici e condivise:
•I pazienti devono essere informati sul dolore e sulla sua gestione e devono essere incoraggiati a svolgere un ruolo attivo;
•La terapia per il dolore cronico deve essere prescritta regolarmente e non “al bisogno” con somministrazione a orari fissi (Around-The-Clock ATC)
•Nella modalità meno invasiva e più accettabile;
•Individualizzata (mirare le dosi in base alle caratteristiche del paziente fino alla dose minima efficace) e con attenzione ai dettagli (dettagliare dosi, orari, effetti collaterali);
•Il trattamento analgesico dovrebbe iniziare con i farmaci indicati dalla scala analgesica dell'OMS appropriati per la gravità del dolore;
•Prescrivere “rescue medications” (al bisogno e diverse dalla terapia di base) per il dolore episodico intenso.
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore-
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore-
WHO Analgesic Ladder
DOLORE LIEVE
3 GRADINO NRS 7-10 2 GRADINO NRS 4-6 1 GRADINO NRS 1-3
FANS
PARACETAMOLO
OPPIODI DEBOLI +/-
FANS-PARACETAMOLO DOLORE
LIEVE - MODERATO
DOLORE
MODERATO - SEVERO
• Rivalutazione periodica del dolore.
• Usare rescue medications.
• Se il dolore non è controllato andare al passo successivo
• Rivalutazione periodica del dolore.
• Usare rescue medications.
• Se il dolore non è controllato non cambiare l’oppioide ma andare al passo successivo
Aumentare la dose di oppioidi ogni giorno, considerando le dosi di rescue medications oppioide utilizzate, fino al controllo del dolore o agli effetti collaterali
Effetti collaterali
Persistenza del dolore
Continuare e se necessario, eseguire:
• la rotazione dell’oppioide utilizzando una dose equianalgesica di un oppioide diverso;
• Il cambiamento della via di somministrazione dell’oppioide utilizzando una dose equianalgesica dello stesso oppioide
• Trattamento sintomatico
• Rivaluta l'intensità del dolore e le sue cause
• Rivaluta il tipo e/o le dosi di farmaci adiuvanti
• Considerare la rotazione dell’oppioide o della via di somministrazione dell’oppioide
• Considera l’uso di interventi invasivi
• Decisione del team Usare sempre rescue
medications per trattare il dolore episodico intenso
I farmaci adiuvanti come corticosteroidi, anticonvulsivi e antidepressivi devono essere usati in qualsiasi fase se necessari
-Gestione del dolore-
OPPIODI FORTI +/- FANS-PARACETAMOLO
• I FANS +/- paracetamolo sono efficaci nel trattamento del dolore lieve;
• I FANS +/- paracetamolo sono efficaci per il trattamento di tutte le intensità del dolore, per periodi limitati e a meno che non siano controindicati.
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore lieve-
McNicol ED, et al. NSAIDS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005.
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore lieve-
• Per il dolore lieve-moderato, gli oppioidi deboli come la codeina ed il tramadolo devono essere somministrati in combinazione con gli analgesici non oppioidi;
• In alternativa agli oppioidi deboli si può considerare l’utilizzo di basse dosi di oppioidi forti in combinazione con gli analgesici non oppioidi.
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore lieve-moderato-
Straube C et al, Codeine alone and with paracetamol (acetaminophen), for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2014.
Bandieri E, et al. Randomized Trial of Low-Dose Morphine Versus Weak Opioids in Moderate Cancer Pain. J Clin Oncol. 2016
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore moderato-severo-
Wiffen PJ et al. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013.
Schmidt-Hansen M et al. Oxycodone for cancer-related pain. Cochrane Database Syst Rev. 2015
Pigni A, Brunelli C, Caraceni A. The role of hydromorphone in cancer pain treatment: a systematic review. Palliat Med 2011
Raccomandazioni AIOM
-Gestione del dolore moderato-severo-
Tassinari D et al. Transdermal opioids as front line treatment of moderate to severe cancer pain: a systemic review. Palliat Med 2011.
Tassinari D et al. Adverse effects of transdermal opiates treating moderate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: a meta- analysis and systematic review of the literature. J Palliat Med 2008.
La letteratura sui trials randomizzati per l'efficacia del fentanil e buprenorfina transdermica è limitata, ma attesta che sono farmaci importanti
Raccomandazioni AIOM
-Titolazione oppiodi forti-
Wiffen PJ, Wee B, Moore RA. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013.
• La titolazione degli oppioidi si ottiene partendo da una dose bassa e facendo degli incrementi fino al raggiungimento dell'effetto desiderato;
• La pratica di titolare la morfina orale a rilascio immediato ogni 4 ore si basa sul profilo farmacocinetico di questa formulazione (durata dell'effetto di circa 4 ore);
• L’aggiornamento della Cochrane del 2013 sull’uso della morfina orale nel dolore da cancro rinforza la tesi secondo cui è possibile utilizzare la morfina a rilascio modificato per titolare l’effetto analgesico (Livello di evidenza 1+);
• Gli schemi di titolazione per entrambi i tipi di formulazione dovrebbero essere integrati con rescue medications a rilascio immediato da somministrare al bisogno.
Raccomandazioni AIOM
-Via sottocutanea ed endovenosa-
• La via sottocutanea è la prima scelta per pazienti che non possono ricevere oppioidi per via orale o transdermica;
• l’infusione endovenosa deve essere considerata quando la via sottocutanea è controindicata (edema periferico, disturbi della coagulazione, deficit della circolazione periferica, esigenza di elevati volumi e dosi);
• quando si passa dalla somministrazione orale di morfina a quella sottocutanea o endovenosa, la potenza analgesica relativa è la stessa per entrambe le vie ed è tra 3:1 e 2:1.
Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;
Quigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2002;
Anderson SL, Shreve ST. Continuous subcutaneous infusion of opiates at end-of-life. Ann Pharmacother 2004.
Raccomandazioni AIOM
-Rotazione degli oppioidi-
• La rotazione degli oppioidi è spesso utilizzata quando il dolore non è ben controllato e gli effetti collaterali limitano l'aumento della dose
• Nessuno studio randomizzato sostiene la pratica della rotazione degli oppioidi.
• Per una corretta rotazione è necessario l’utilizzo ragionato di
fattori di conversione per il passaggio da un oppioide ad una altro,
o da una via di somministrazione ad un’altra:
Raccomandazioni AIOM
-Gestione degli eventi avversi da oppiodi-
• I lassativi devono essere regolarmente prescritti sia per la profilassi che per la gestione della stipsi da oppiacei;
• Metoclopramide e antidopaminergici devono essere raccomandati per il trattamento di nausea e vomito da oppioidi;
• Antistaminici per il prurito da oppioidi;
• Antagonisti del recettore mu degli oppioidi (naloxone)
nel controllo della depressione respiratoria indotta da
oppioidi.
• Temporanea esacerbazione del dolore che si verifica su un dolore cronico di base;
• Il paziente è già in trattamento con oppioidi a orari fissi;
• Dolore scatenato da fattori come il movimento o spontaneo (in assenza di uno specifico fattore scatenante);
• Rapida insorgenza, intensità elevata, auto-limitantesi (durata media 30 min).
• 40% all’ 80% dei pazienti con dolore cancro.
Raccomandazioni AIOM
-Dolore Episodico Intenso-
Nella pratica clinica l’approccio terapeutico al DEI è basato sull’utilizzo di una dose addizionale (rescue medications) di farmaci oppioidi.
Idealmente la rescue medication dovrebbe avere:
-Effetto rapido,
-Breve durata di azione, -Effetti collaterali limitati,
-Facilità di assunzione (specie nell’ambiente domiciliare), -Costi contenuti.
Raccomandazioni AIOM
-Dolore Episodico Intenso-
Storicamente l’uso della morfina a pronto rilascio ha rappresentato per molti anni lo standard terapeutico nonostante l’assenza di trial randomizzati che ne supportassero l’utilizzo
Raccomandazioni AIOM
-Dolore Episodico Intenso-
Mercadante S, et al: A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomized, crossover trial. Current Medical Research and Opinion 2009.
Vissers D, et al: efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010
DOLORE LIEVE
3 GRADINO NRS 7-10 2 GRADINO NRS 4-6 1 GRADINO NRS 1-3
FANS
PARACETAMOLO
OPPIODI DEBOLI +/-
FANS-PARACETAMOLO DOLORE
LIEVE - MODERATO
DOLORE
MODERATO - SEVERO
• Rivalutazione periodica del dolore.
• Usare rescue medications.
• Se il dolore non è controllato andare sul passo successivo
• Rivalutazione periodica del dolore.
• Usare rescue medications.
• Se il dolore non è controllato non cambiare l’oppioide ma andare sul passo successivo
Aumentare la dose di oppioidi ogni giorno, considerando le dosi di rescue medications oppioide utilizzate, fino al controllo del dolore o agli effetti collaterali
Effetti collaterali
Persistenza del dolore
Continuare e se necessario, eseguire:
• la rotazione dell’oppioide utilizzando una dose equianalgesica di un oppioide diverso;
• Il cambiamento della via di somministrazione dell’oppioide utilizzando una dose equianalgesica dello stesso oppioide
• Trattamento sintomatico
• Rivaluta l'intensità del dolore e le sue cause
• Rivaluta il tipo e/o le dosi di farmaci adiuvanti
• Considerare la rotazione dell’oppioide o della via di somministrazione dell’oppioide
• Considera l’uso di interventi invasivi
• Decisione del team Usare sempre rescue
medications per trattare il dolore episodico intenso
I farmaci adiuvanti come corticosteroidi, anticonvulsivi e antidepressivi devono essere usati in qualsiasi fase se necessari
-Gestione del dolore-
OPPIODI FORTI +/- FANS-PARACETAMOLO
Nonostante l’applicazione delle procedure previste dal WHO, il 3- 20% dei pazienti non ottiene un adeguato controllo del dolore;
Oppioidi e/o anestetici locali intrarachidei
Le correnti indicazioni al trattamento invasivo sono:
-La persistenza di dolore refrattario ai trattamenti sistemici -La manifestazione di effetti collaterali non tollerabili.
Raccomandazioni AIOM
-Interventi antalgici invasivi-
Kurita GP, et al. Spinal opioids in adults with cancer pain: a systematic review : a European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) opioid Guideline Project. Palliat Med 2011
Neurolisi del plesso celiaco
Raccomandazioni AIOM
-Interventi antalgici invasivi-
Wong GY, et al. Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief, quality of life and survival in patients with unresectable pancreatic cancer. JAMA 2004
