Timing ottimale e fattori di crescita granulocitari ed eritrocitari: linee guida, aderenza e controversie. Marco Messina

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Timing ottimale e fattori di crescita granulocitari

ed eritrocitari: linee guida, aderenza e

controversie

Marco Messina

U.O.C. Oncologia Medica

Fondazione Istituto San Raffaele

G. Giglio - Cefalù

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

Aspetti generali Emotrasfusioni

Eritropoietine nel paziente con anemia chemioindotta

•Tromboembolismo

•Sopravvivenza e progressione di malattia

•Integrazione con ferro

GESTIONE DELLA NEUTROPENIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

Aspetti generali e impiego dei G-CSF

•Prevenzione secondaria

•Prevenzione primaria o profilassi

•Neutropenia febbrile

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

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Definita come riduzione dei valori di Hb sotto 11g/dl o calo di 2g/dl rispetto ai valori di emoglobina basali

Prevalenza nei pazienti neoplastici 30-90% ⁽¹⁾

I) Fattori legati a comorbidità ⁽²⁾

• Sanguinamento

• Emolisi

• Insufficienza renale

• Malnutrizione

• Anemia da malattia cronica

II) Fattori legati al cancro ⁽³⁾

• Infiltrazione midollare

• Citochine

• Sanguinamento cronico

III) Chemioterapia ⁽⁴⁾ IV) Radioterapia ⁽⁵⁾

1) Knight, Am J Med 2004 4) Ludwig, Eur J Canc 2004 2) Steensma, JCO 2008 5) Groopman, JNCI 1999 3) Wilson, Health Tech Ass 2007

Anemia nel paziente neoplastico

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(10)

Tonia, Cochrane 2012

ESA and variation in FACT-fatigue test for QoL ESA and risk of blood trasfusion

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(12)

Bennett, JAMA 2008

(13)

Tonia, Cochrane 2012

ESA and risk of Trombotic events

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(15)

Tonia, Cochrane Lib 2012

(16)

Bohlius, Lancet 2009 Mortality in chemotherapy trials

(17)

EPOR in Breast cancer cell lines

BCCL Proliferation under Epo stimulation

Acs, Canc Res 2001

(18)

Signallig pathways activated from EPOR on cancer cells

Aapro, Brit J Canc 2012

(19)

Interaction of EPOR ad HER2 pathways

Benjamin, Clin Canc Res 2010

(20)

Liang, Canc Cell 2010 Effect of trastuzumab and rHuEPO coadministration

on murine BCC XENOGRAFT

(21)

Overall Mortality Disease Progression

Glaspy, BJC 2010

(22)

Ludwig, JCO 2012

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(24)

Dosi raccomandate delle diverse fome di ESA disponibili in Italia

Specialità Dosaggio

Eritropoietina Alfa 40.000 U 1 volta a settimana Eritropoietina Beta 30.000 U 1 volta a settimana Eritropoietina Zeta 150U/Kg 3 volte a settimana

450 U/Kg 1 volta a settimana Darbopoietina 150 mcg 1 volta a settimana

500 mcg 1 vota ogni 3 settimane

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(26)

Overall risk of trasfusion – oral vs no Iron

Overall risk of trasfusion – parenteral vs no Iron

Petrelli, J Canc Res Clin Oncol 2011

(27)

AIOM guidelines 2016

(28)

Rizzo, JCO 2010 1. L’impiego di ESA è proponibile a pazienti con anemia chemio-indotta con Hb <10 g/dl

per ridurre il rischio di trasfusioni

2. L’impiego di ESA non è indicato in pazienti oncologici non sottoposti a chemioterapia ad eccezione di pazienti con sindrome mielodisplastica

3. Darbopoietina ed epoietina sono equivalenti in quanto a efficacia e sicurezza

4. La terapia dovrebbe essere continuata sino ai livelli minimi di Hb per evitare l’emotrasfusione

5. L’utilizzo di ESA in paziente con anemia chemioindotta ha dimostrato una riduzione della sopravvivenza e dell’intervallo libero da progressione di malattia in alcuni studi prospettici. I dati sono insufficienti per trarre una conclusione in tal senso.

6. Diversi studi randomizzati riportano un incrementato rischio di eventi tromboembolici in pazienti con anemia chemioindotta in trattamento con ESA. L’indicazione al

trattamento spetta al clinico e va preceduta da un’attenta valutazione dei fattori di rischio per TE: storia di TE, chirurgia, ipomobilità.

7. In pazienti con stato carenziale accertato il supporto con ferro può ottimizzare la risposta ad eritropoietina. Nonostante dati in favore la terapia con ferro endovenosa non può essere considerata uno standard.

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

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FN incidence is 8 cases for 1000 patients receiving CT 60.000 patients hospitalized annually for FN

Death in FN patients ranges between 6.8% and 9.6%

Mean costs for hospitalization $ 13,370

Kuderer, Cancer 2006

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Bennett, NEJM 2013

(33)

GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(34)

(35)

Vogel CJ, JCO 2005

Solid bars: Pegfilgrastim * p<0.01 Open bars: Placebo

N=928

465 463

1 vs 17 1 vs 14 2 vs 10

Primary EP: Incidence of FN

Secondary EP: - Hospitalization rate - Anti-Infactives infusion - Planned CT Dose on Time

D 100 mg/mq x 4

80 vs 78%

78 (67% at 1° cycle)

6

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GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

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GH Lyman, Am J Med 2002 Odds ratio for Febrile Neutropenia Reduction of Chemotherapy Dosage

8 trials – 1144 pts

Solid Tumors/Lymphomas No peg

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Kuderer, J Clin Oncol 2007

Solid Tumors/Lymphomas

(39)

Kuderer, J Clin Oncol 2007

Solid Tumors/Lymphomas

(40)

8 Randomised controlled trials – 2156 patients

G-CSF Prophilaxis vs placebo in Breast Cancer any stage

Febrile Neutropenia RR 0.27 (95% CI, 0.11 to 0.70 – NNTB 12) Early Mortality RR 0.32 (95% CI, 0.13 to 0.77 – NNTB 79) Risk of Ospitalisation RR 0.14 (95% CI, 0.06 to 1.30 – NNTB 13) Infection Related Mortality RR 0.14 (95% CI 0.02 to 1.29)

Cochrane Database Syst Rev 2012

(41)

Lyman, Ann Oncol 2013

All cause Mortality

(42)

Aapro, EJC 2011

(43)

1

2 3

(44)

Parametri decisionali per profilassi con G-CSF

• Fattori legati al paziente

• Fattori legati alla chemioterapia

• Intento del trattamento

(45)

Incidence of FN by risk group

N=3760 - Prospective Solid tumors-Lymphomas 4 cicles of chemotherapy

Lyman, Cancer 2011

(46)

Aapro, EJC 2011

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(48)

Parametri decisionali per profilassi con G-CSF

• Fattori legati al paziente

• Fattori legati alla chemioterapia

• Intento del trattamento

(49)

x x

x

x x

(50)

x x x

x

x x

x

(51)

Parametri decisionali per profilassi con G-CSF

• Fattori legati al paziente

• Fattori legati alla chemioterapia

• Intento del trattamento

(52)

Aapro, EJC 2011

(53)

Aapro, EJC 2011

(54)

Pinto L, Curr Med Res Opin 2007

(55)

Risk of Febrile Neutropenia Peg vs non-peg

KL Cooper, BMC 2011

(56)

Weycker, BMC 2014 Chemotherapy induced neutropenic complication

(57)

Tossicità e fenomeno di ‘Overlap

^’

(58)

Lyman, Supp Care 2017

(59)

(60)

(61)

(62)

Efficacia di Lenograstim e N. di somministrazioni

(63)

GESTIONE DELL’ANEMIA IN CORSO DI CHEMIOTERAPIA

(64)

Lenght of hospitalization by G-CSF

Time to neutrophil recovery by G-CSF

Clark, J Clin Onc 2005 13 trials

(65)

Infection-related Mortality by G-CSF

Overall Mortality by G-CSF

Clark, J Clin Onc 2005

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Conclusioni

• L’utilizzo del G-CSF in profilassi secondaria, riduce l’incidenza di nuovi episodi di neutropenia febbrile e le complicanze associate, migliora la compliance al trattamento.

• La profilassi primaria riduce l’incidenza di neutropenia febbrile, i costi legati all’ospedalizzazione, permette di rispettare la dose intensity e si associa ad un potenziale vantaggio in sopravvivenza.

• L’indicazione alla profilassi primaria va posta dopo valutazione di tre ordini di fattori (rischio legato al paziente, allo schema chemioterapico, intento del trattamento) ed è assolutamente indicata per pazienti con rischio ≥20%.

• I vari G-CSF sono sostanzialmente equiefficaci. Il loro impiego deve

tenere conto dei parametri di safety in base alle schedule di trattamento utilizzate.

• Non ci sono dati a supporto dell’impiego terapeutico del G-CSF nei pazienti con neutropenia febbrile. Questo andrebbe riservato a casi ad alto rischio, valutato secondo il MASCC risk index.

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Barni, Med oncol 2014

(70)

Fagnani, Tumori 2012

(71)

Vitolo, Med Oncol 2016 Description of suboptimal use of G-CSF

G-CSF Use

(72)

Vitolo, Med Oncol 2016 Neutropoenia and chemotherapy delivery outcomes

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(76)

Tabernero, BMJ 2016

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(78)

(79)