ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MabThera 100 mg concentrato per soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Flaconcino monouso contenente rituximab 100 mg/10 ml
Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di rituximab.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano ottenuto con tecniche di ingegneria genetica, costituito da una immunoglobulina glicosilata con le regioni costanti IgG1 di origine umana e con le sequenze della regione variabile della catena leggera e della catena pesante di origine murina.
L’anticorpo viene prodotto utilizzando una coltura di cellule di mammifero in sospensione (ovariche di Hamster Cinese) e purificato con cromatografia affine e scambio ionico, incluse procedure specifiche di inattivazione e rimozione virale.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA Concentrato per soluzione per infusione.
Liquido limpido e incolore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Linfoma non-Hodgkin
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia.
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP.
La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare
ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza MabThera.
MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP.
Vedere paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni.
Artrite reumatoide
MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un’inadeguata risposta o un’intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
4.2 Posologia e modo di somministrazione Modo di somministrazione
La soluzione di MabThera preparata deve essere somministrata per infusione e.v. tramite deflussore dedicato. Non somministrare le soluzioni preparate per l’infusione come push o bolus endovenoso.
Le infusioni di MabThera devono essere somministrate in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione e sotto lo stretto controllo di un medico esperto.
Prima dell'inizio di ogni infusione con MabThera, deve essere sempre effettuata una pre-medicazione con un antipiretico e un antistaminico, quale paracetamolo e difenidramina. Deve essere presa in considerazione anche la pre-medicazione con glucocorticoidi (vedere la posologia).
I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che sviluppano reazioni gravi, soprattutto dispnea grave, broncospasmo o ipossia, deve essere immediatamente interrotta l’infusione. I pazienti con linfoma non-Hodgkin devono poi essere valutati per la presenza di sindrome da lisi tumorale tramite l’effettuazione di idonei esami di laboratorio e per la presenza di infiltrazione polmonare tramite radiografia del torace. In tutti i pazienti, l’infusione non deve essere ripresa fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi e alla normalizzazione dei valori di laboratorio e della radiografia del torace. Soltanto a questo punto l’infusione può essere ripresa a una velocità iniziale ridotta della metà rispetto a quella precedentemente adottata. Qualora dovessero di nuovo verificarsi le stesse reazioni avverse gravi, la decisione di interrompere il trattamento deve essere attentamente considerata caso per caso.
Le reazioni, lievi o moderate, correlate all’infusione (paragrafo 4.8) generalmente rispondono alla riduzione della velocità di infusione. Quando i sintomi migliorano, la velocità di infusione può essere aumentata.
Posologia
Linfoma non-Hodgkin
Per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, la premedicazione con glucocorticoidi deve essere presa in considerazione se MabThera non è somministrato in associazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi (CHOP o CVP).
Linfoma non-Hodgkin follicolare
Il dosaggio raccomandato di MabThera somministrato negli adulti come agente singolo è di 375 mg/m2 di superficie corporea, in infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane.
La dose raccomandata di MabThera in associazione a chemioterapia CVP è 375 mg/m2 di superficie corporea per 8 cicli (ciclo di 21 giorni), somministrati il giorno 1 di ciascun ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione e.v. della componente glucocorticoidea di CVP.
Ritrattamento in seguito a recidiva di linfoma non-Hodgkin
I pazienti che hanno inizialmente risposto a MabThera sono stati trattati di nuovo con MabThera alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, in infusione e.v. una volta alla settimana per quattro settimane (vedere paragrafo 5.1).
Terapia di mantenimento
I pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione possono ricevere la terapia di mantenimento con MabThera somministrato a 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla
progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni.
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
MabThera deve essere impiegato in associazione a chemioterapia CHOP. Il dosaggio raccomandato è di 375 mg/m2 di superficie corporea, con somministrazione il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 8 cicli dopo l’infusione endovenosa della componente glucocorticoidea del CHOP. Non sono ancora state evidenziate la sicurezza e l’efficacia di MabThera in associazione ad altre chemioterapie.
Prima infusione
La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Infusioni successive
Le successive infusioni di MabThera possono essere effettuate con una velocità iniziale di 100 mg/h, incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Aggiustamenti del dosaggio durante il trattamento
Non sono consigliate riduzioni della dose di MabThera. Quando MabThera è somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, per i prodotti medicinali chemioterapici si devono applicare le riduzioni standard del dosaggio.
Artrite reumatoide
Un ciclo di MabThera consiste di due infusioni e.v. da 1000 mg ciascuna. Il dosaggio raccomandato di MabThera è di 1000 mg per infusione e.v., seguita da una seconda infusione e.v. di 1000 mg due settimane dopo.
L’attività della malattia deve essere monitorata regolarmente. Sono disponibili dati clinici limitati relativi alla sicurezza e all’efficacia di ulteriori cicli di terapia con MabThera. In una piccola coorte osservazionale, circa 600 pazienti con evidenza di attività persistente di malattia hanno ricevuto 2-5 cicli ripetuti di trattamento 6-12 mesi dopo il ciclo precedente (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
In alcuni pazienti dopo il primo ciclo di MabThera si sviluppano anticorpi antichimerici umani
(HACA) (vedere paragrafo 5.1). La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi. Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata la mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di terapia. Quindi, il rapporto rischio/beneficio della terapia con MabThera deve essere attentamente valutato prima della somministrazione di cicli successivi di MabThera. Se si considera un ciclo ripetuto di trattamento, esso deve essere somministrato dopo un intervallo di almeno 16 settimane.
Una terapia pre-esistente con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei o analgesici può essere continuata durante il trattamento con MabThera.
I pazienti con artrite reumatoide devono ricevere un trattamento con 100 mg di metilprednisolone e.v.
30 minuti prima della somministrazione di MabThera al fine di ridurre il tasso e la severità delle reazioni infusionali acute (vedere il modo di somministrazione).
Prima infusione di ciascun ciclo
La velocità di infusione iniziale consigliata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti può essere incrementata di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Seconda infusione di ciascun ciclo
Successive dosi di MabThera possono essere infuse alla velocità iniziale di 100 mg/h ed essere incrementate di 100 mg/h ad intervalli di 30 minuti, fino a raggiungere un massimo di 400 mg/h.
Popolazioni particolari Uso pediatrico
MabThera non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Anziani
Non è necessaria la modifica del dosaggio in pazienti anziani (di età >65 anni).
4.3 Controindicazioni
Controindicazioni all’uso nel linfoma non-Hodgkin
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina.
Controindicazioni all’uso nell’artrite reumatoide
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o alle proteine di origine murina.
Infezioni attive, severe (vedere paragrafo 4.4).
Scompenso cardiaco grave (classe IV NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Linfoma non-Hodgkin
I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 109/l) di cellule neoplastiche circolanti, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela e quando sono state esaurite le altre alternative terapeutiche. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta.
La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia,
iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di LDH e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con
infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare.
L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine. Nel 10 % dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse correlate all’infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.8) accompagnata da ipotensione e broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la
somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline e.v. o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.
In seguito alla somministrazione e.v. di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il
trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.
Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in
considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.
Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris o aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.
Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 109/l e/o con conta delle piastrine
< 75 x 109/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.
Durante il trattamento con MabThera in monoterapia si deve considerare la necessità di effettuare con regolarità l’emocromo completo, con conta piastrinica. Quando MabThera viene somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, si deve effettuare con regolarità l’emocromo completo, secondo l’usuale pratica clinica.
Casi molto rari di riattivazione di epatite B, incluse segnalazioni di epatite fulminante, sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab, sebbene la maggior parte di questi soggetti abbiano ricevuto anche chemioterapia citotossica. Queste segnalazioni hanno due fattori confondenti, lo stato di malattia concomitante e la chemioterapia citotossica. I pazienti con storia di infezione di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni di infezione di epatite B attiva quando rituximab è impiegato in associazione con chemioterapia citotossica.
Casi molto rari di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva sono stati riportati durante l’uso post- marketing di MabThera nel LNH (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche. I medici che trattano pazienti con linfoma non-Hodgkin devono prendere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale di pazienti con sintomi neurologici e richiedere una consulenza neurologica se clinicamente indicata.
La sicurezza della immunizzazione con qualsiasi tipo di vaccino, particolarmente vaccini virali vivi dopo terapia con MabThera non è stata studiata. Anche la capacità di generare, nei confronti di ciascun tipo di vaccino, una risposta umorale primaria o legata alla memoria non è ancora stata studiata.
Artrite rumatoide Reazioni infusionali
MabThera è associato a reazioni infusionali, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con glucocorticoidi e.v. riduce significativamente
l’incidenza e la severità di questi eventi (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte degli eventi infusionali riportati erano di severità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che presentano tali reazioni diminuisce con le infusioni successive. Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina e.v. o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.
Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate in seguito a
somministrazione e.v. di proteine, compreso MabThera, ai pazienti. Medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di
MabThera. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi (vedere paragrafo 5.1).
Negli studi clinici 10 su 990 (1 %) pazienti affetti da artrite reumatoide, che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera a qualsiasi dosaggio, hanno manifestato una reazione seria durante l’infusione (vedere paragrafo 4.8).
Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.
Infezioni
Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di
trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.
Nei pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica, sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B (vedere linfoma non-Hodgkin).
Immunizzazione
Non sono disponibili dati relativi all’impiego di vaccini quando i pazienti presentano deplezione dei linfociti B in seguito a trattamento con MabThera (vedere paragrafo 5.1). I medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente eleggibile per il trattamento con MabThera e seguire le linee guida locali/nazionali per la vaccinazione di soggetti adulti nei confronti delle malattie infettive. La
vaccinazione deve essere completata almeno quattro settimane prima della prima somministrazione di MabThera. Vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con deplezione dei linfociti B.
Impiego concomitante/sequenziale di altri “farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia” (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs)
Non è raccomandato l’impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.
Dagli studi clinici non sono disponibili sufficienti dati per valutare completamente la sicurezza dell’impiego sequenziale di altri DMARD (compresi inibitori del TNF) dopo la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se vengono impiegati agenti biologici e/o DMARD dopo la terapia con MabThera.
Neoplasie
I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) non si può escludere, al momento, un possibile rischio di sviluppo di tumori solidi, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.
Segnalazioni spontanee
Casi fatali di di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva sono stati segnalati in seguito all’uso fuori indicazione di MabThera per il trattamento di determinate patologie autoimmuni, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite. I pazienti con patologie autoimmuni avevano una storia di precedente o concomitante terapia immunosoppressiva ed era stata loro diagnosticata la PML nei 12 mesi dall’ultima infusione di MabThera. Non sono stati riportati casi di PML in pazienti con artrite reumatoide. La PML è stata anche segnalata in pazienti con patologie autoimmuni non trattate con MabThera. I casi riportati avevano fattori multipli di rischio per la PML, quali la patologia di base e la terapia immunosoppressiva a lungo termine. I medici che trattano pazienti con patologie autoimmuni devono prendere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale di pazienti con sintomi neurologici e richiedere una consulenza neurologica se clinicamente indicata.
L’efficacia e la sicurezza di MabThera nel trattamento di patologie autoimmuni diverse dall’artrite reumatoide non sono state stabilite.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Al momento si hanno dati limitati sulla possibile interazione di farmaci con MabThera.
La co-somministrazione con metotressato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di MabThera nei pazienti con artrite reuamtoide.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-proteine murine o anti-chimerici (HAMA/HACA) possono avere reazioni allergiche o di ipersensibilità quando vengono trattati con altri anticorpi monoclonali diagnostici o terapeutici.
La tollerabilità di associazioni in contemporanea o sequenziali di MabThera con chemioterapia diversa dal CHOP o CVP o agenti capaci di determinare la deplezione di cellule B normali, non è ben definita.
In una piccola coorte di pazienti con artrite reumatoide, 110 pazienti hanno ricevuto successivamente una terapia con altri DMARD (inclusi i biologici). I pazienti hanno ricevuto ulteriori DMARD 4-6 mesi dopo la terapia con MabThera e generalmente durante la deplezione periferica delle cellule B. La percentuale di infezioni clinicamente rilevanti è stata di 7,8 su 100 pazienti per anno.
4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di MabThera in donne in gravidanza. Poiché è noto che le IgG oltrepassano la barriera placentare, il rituximab può causare deplezione delle cellule B nel feto.
Per tali motivi MabThera non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.
Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero. Nella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale. I livelli di cellule B nei neonati
umani, in seguito a esposizione materna a MabThera, non sono stati valutati nel corso degli studi clinici.
Allattamento
Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, anche se l'attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno
indicazione che tali effetti siano probabili.
4.8 Effetti indesiderati Linfoma non-Hodgkin
Linfoma non-Hodgkin follicolare Monoterapia
I seguenti dati sono basati sulla valutazione di 356 pazienti trattati con MabThera, somministrato come agente singolo, in studi con un singolo braccio di trattamento (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera 375 mg/m2 ogni settimana per 4 dosi. Questa casistica include 39 pazienti con malattia bulky (lesioni ≥ 10 cm) e 58 pazienti che hanno ricevuto più di un ciclo di MabThera (60 ritrattamenti). Trentasette pazienti hanno ricevuto 375 mg/m2 per otto dosi e 25 pazienti hanno ricevuto dosi di oltre 375 mg/m2 per quattro dosi e, nella casistica della Fase I, fino a 500 mg/m2 in singola dose.
La tabella seguente mostra gli eventi avversi che sono stati considerati come almeno possibilmente correlati a MabThera durante il trattamento o fino a 12 mesi dopo il trattamento. Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria.
Tabella 1 Riassunto degli eventi avversi riportati in ≥ 1 % di 356 pazienti con linfoma non- Hodgkin che hanno ricevuto MabThera in monoterapia in studi clinici
Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo
Evento avverso % %
Eventi avversi globali 91,0 17,7
Organismo in generale
Febbre 48,3 0,6
Brividi 31,7 2,2
Astenia 18,0 0,3
Cefalea 12,6 0,6
Irritazione delle prime vie aeree 7,6 -
Dolore addominale 7,0 0,6
Dolore alla schiena 4,5 0,3
Dolore 4,2 -
Vampate 4,2 -
Dolore toracico 2,2 -
Malessere 2,0 -
Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo
Evento avverso
% %
Dolore in sede tumorale 1,7 -
Sindrome da freddo 1,4 -
Dolore al collo 1,1 -
Sistema cardiovascolare
Ipotensione 9,8 0,8
Ipertensione 4,5 0,3
Tachicardia 1,4 -
Aritmia 1,4 0,6
Ipotensione ortostatica 1,1 -
Sistema digerente
Nausea 17,1 0,3
Vomito 6,7 0,3
Diarrea 4,2 -
Dispepsia 2,8 -
Anoressia 2,8 -
Disfagia 1,4 0,3
Stomatite 1,4 -
Costipazione 1,1 -
Sangue e sistema linfatico
Leucopenia 12,4 2,8
Neutropenia 11,2 4,2
Trombocitopenia 9,6 1,7
Anemia 3,7 1,1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Angioedema 10,7 0,3
Iperglicemia 5,3 0,3
Edema periferico 4,8 -
Aumento dell’LDH 2,2 -
Ipocalcemia 2,2 -
Edema facciale 1,1 -
Diminuzione del peso 1,1 -
Sistema muscoloscheletrico
Mialgia 8,1 0,3
Artralgia 5,9 0,6
Ipertonia 1,4 -
Dolore 1,1 0,3
Sistema nervoso
Tremori 7,3 -
Parestesie 2,5 -
Ansia 2,2 -
Insonnia 2,2 -
Vasodilatazione 1,7 -
Ipoestesia 1,4 -
Agitazione 1,4 -
Sistema respiratorio
Broncospasmo 7,9 1,4
Rinite 7,3 0,3
Aumento della tosse 5,1 0,3
Dispnea 2,2 0,8
Dolore toracico 1,1 -
Malattia respiratoria 1,1 -
Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo
Evento avverso
% %
Cute e annessi
Prurito 12,4 0,3
Rash cutaneo 11,2 0,3
Orticaria 7,3 0,8
Sudorazioni notturne 2,8 -
Sudorazione 2,8 -
Organi di senso
Disturbi alla lacrimazione 3,1 -
Congiuntivite 1,4 -
Otalgia 1,1 -
Tinnito 1,1 -
Sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi (< 1 %): disordini della coagulazione, asma, disordini polmonari, bronchiolite obliterante, ipossia, aumento della circonferenza addominale, dolore in sede di infusione, bradicardia, linfoadenopatia, nervosimo, depressione, disgeusia.
Reazioni correlate all'infusione
Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate in oltre il 50 % dei pazienti e sono state osservate soprattutto durante la prima infusione, generalmente entro le prime due ore. Tali eventi erano
principalmente febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi sono sensazione di calore, angioedema, nausea, orticaria/rash cutanei, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, vomito e dolore in sede tumorale. In circa il 10 % dei casi questi sintomi erano accompagnati da ipotensione e broncospasmo.
Meno frequentemente si è riscontrata nei pazienti una esacerbazione di patologie cardiache pre- esistenti come l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza dei sintomi correlati all’infusione diminuisce sensibilmente nel corso delle infusioni successive (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni
MabThera ha indotto una deplezione delle cellule B nel 70-80 % dei pazienti ma tale deplezione è stata associata a diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti. Gli eventi infettivi, indipendentemente dalla definizione della loro causa, si sono verificati nel 30,3 % di 356 pazienti: il 18,8 % dei pazienti ha presentato infezioni batteriche, il 10,4 % infezioni virali, l’1,4 % infezioni fungine e il 5,9 % infezioni di origine sconosciuta. Eventi di infezioni gravi (grado 3 o 4), inclusa la sepsi, si sono verificati nel 3,9 % dei pazienti; nell’1,4 % durante il periodo di trattamento e nel 2,5 % durante il periodo di follow-up. Dato che questi erano studi a un singolo braccio, il
contributo di MabThera o della patologia di base NHL e del suo precedente trattamento nel determinare queste infezioni non può essere quantificato.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di pazienti e sono generalmente lievi e reversibili. Trombocitopenia grave (grado 3 e 4) e neutropenia grave sono state riportate
rispettivamente nell'1,7 % e nel 4,2 % dei pazienti, mentre nell'1,1 % dei pazienti è stata riportata anemia grave. In seguito al trattamento con MabThera sono stati riportati un singolo caso di anemia aplastica (aplasia eritroide pura) transitoria e casi infrequenti di anemia emolitica.
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari sono stati riportati nel 18,8 % dei pazienti durante il periodo di trattamento.Gli eventi riportati più frequentemente sono stati l’ipotensione e l’ipertensione. Due pazienti (0,6 %) hanno presentato aritmia di grado 3 o 4 (compresa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) durante l’infusione di MabThera e un paziente con anamnesi di infarto al miocardio ha presentato angina pectoris, che è evoluta in infarto del miocardio 4 giorni dopo.
Sottopopolazioni Pazienti anziani
(≥ 65 anni): l’incidenza di tutti gli eventi avversi e degli eventi avversi di grado 3 e 4 è stata simile nei pazienti anziani (N= 94) e giovani (N=237) (88,3 % contro 92,0 % per tutti gli eventi avversi e 16,0 % contro 18,1 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4).
Malattia bulky
I pazienti con malattia bulky (N=39) hanno avuto una più alta incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti senza malattia bulky (N=195) (25,6 % contro 15,4 %). L’incidenza di tutti gli eventi avversi è stata simile in questi due gruppi (92,3 % nella malattia bulky contro 89,2 % nella malattia non bulky).
Ritrattamento
La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 dopo ritrattamento (N=60) con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 con la prima esposizione (N=203) (95,0 % contro 89,7 % per tutti gli eventi avversi e 13,3 % contro 14,8 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4).
Reazioni avverse riportate in altri studi clinici con impiego di farmaco in monoterapia
Un caso di malattia da siero è stato riportato in uno studio clinico con impiego di MabThera in monoterapia per il trattatmento di linfoma diffuso a grandi cellule B.
In associazione con chemioterapia CVP
I seguenti dati si basano su 321 pazienti di uno studio clinico di fase III randomizzato che mette a confronto MabThera più CVP (R-CVP) con CVP da solo (162 R-CVP, 159 CVP).
Le differenze tra i gruppi di trattamento rispetto al tipo e all’incidenza di eventi avversi sono state determinate soprattutto dagli eventi avversi tipici della monoterapia con MabThera.
I seguenti eventi avversi clinici di grado 3 e 4 sono stati riportati con un’incidenza piú elevata del
≥ 2 % in pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al gruppo trattato con CVP e perciò possono essere attribuibili a R-CVP. Gli eventi avversi sono stati definiti secondo la scala a quattro gradi del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria:
- Astenia: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP) - Neutropenia: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP) Reazioni correlate all’infusione
I segni e i sintomi di reazioni correlate all’infusione (definite come inizio durante o entro un giorno dall’infusione di MabThera) gravi o che mettono a repentaglio la vita (gradi 3 e 4 NCI CTC) si sono presentati nel 9 % di tutti i pazienti che hanno ricevuto R-CVP. Questi risultati sono in linea con quelli osservati durante la monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8, Effetti indesiderati, monoterapia), e includono rigor, astenia, dispnea, dispepsia, nausea, rash cutaneo DNDD, vampate.
Infezioni
La percentuale globale di pazienti con infezioni o infestazioni durante il trattamento e nei 28 giorni successivi alla fine del trattamento è paragonabile tra i due gruppi (33 % R-CVP, 32 % CVP). Le infezioni più comuni sono state quelle delle prime vie aeree che sono state riportate nel 12,3 % dei pazienti trattati con R-CVP e nel 16,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP; la maggior parte di queste infezioni erano nasofaringiti.
Infezioni gravi sono state riportate nel 4,3 % dei pazienti che hanno ricevuto R-CVP e nel 4,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP. Durante questo studio non sono state riportate infezioni che abbiano messo a repentaglio la vita.
Anormalità ematologiche di laboratorio
Il 24 % dei pazienti con R-CVP e il 14 % dei pazienti con CVP hanno presentato neutropenia di grado 3 o 4 durante il trattamento. La percentuale di pazienti con neutropenia di grado 4 è stata paragonabile nei due gruppi di trattamento. Questi rilievi di laboratorio sono stati riportati come eventi avversi e hanno richiesto un intervento medico nel 3,1 % dei pazienti con R-CVP e nello 0,6 % dei pazienti con CVP. Tutte le restanti anomalie di laboratorio non sono state trattate e si sono risolte senza intervento medico. In aggiunta a ciò, la più elevata incidenza di neutropenia nel gruppo R-CVP non è stata associata con una più elevata incidenza di infezioni e infestazioni.
Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi di trattamento rispetto a anemia di grado 3 e 4 (0,6 % R-CVP e 1,9 % CVP) e trombocitopenia (1,2 % nel gruppo R-CVP e assenza di eventi riportata nel gruppo CVP).
Eventi cardiaci
L’incidenza globale di disordini cardiaci nella popolazione valutata per il profilo di sicurezza è stata bassa (4 % R-CVP, 5 % CVP), con assenza di rilevanti differenze tra i gruppi di trattamento.
Terapia di mantenimento
I seguenti dati sono stati ottenuti da uno studio clinico di fase III dove pazienti con linfoma non- Hodgkin follicolare ricaduto o resistente sono stati randomizzati in una prima fase a trattamento di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone) o MabThera più CHOP (R-CHOP). I pazienti che hanno risposto al trattamento di induzione con CHOP o R-CHOP sono stati randomizzati in una seconda fase a ricevere non ulteriore trattamento (osservazione) o trattamento di mantenimento con MabThera. Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito di una singola infusione di MabThera alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi per un periodo massimo di 2 anni o fino alla progressione di malattia.
Nella fase di induzione dello studio, un totale di 462 pazienti (228 con CHOP, 234 con R-CHOP) ha contribuito alla valutazione della sicurezza dei due regimi di induzione.
Tabella 2 Fase di induzione: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel ≥ 2 % di 462 pazienti con linfoma non-Hodgkin in entrambi i gruppi (CHOP o R-CHOP) MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
CHOP R-CHOP
Ogni evento avverso 152 (67) 185 (79)
Patologie gastrointestinali
Nausea* 9 (4) 13 (6)
Vomito 8 (4) 7 (3)
Dolore addominale 6 (3) 4 (2)
Diarrea 5 (2) 6 (3)
Costipazione* 1 (<1) 7 (3)
Stomatite 1 (<1) 4 (2)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia* 108 (47) 129 (55)
Leucopenia 106 (46) 111 (47)
Trombocitopenia 18 (8) 17 (7)
Neutropenia febbrile* 8 (4) 14 (6)
Tossicità ematologica 12 (5) 9 (4)
Anemia 5 (2) 6 (3)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia 10 (4) 5 (2)
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
CHOP R-CHOP
Ogni evento avverso 152 (67) 185 (79)
Febbre 6 (3) 7 (3)
Patologie del sistema nervoso
Disturbi sensitivi 4 (2) 7 (3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia* 15 (7) 30 (13)
Alterazioni della cute 2 (<1) 4 (2)
Infezioni ed infestazioni
Infezione neutropenica 18 (8) 15 (6)
Sepsi 5 (2) 3 (1)
Infezione del tratto urinario 4 (2) 3 (1)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea 6 (3) 3 (1)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alla schiena 1 (<1) 4 (2)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperglicemia 5 (2) 4 (2)
Disturbi del sistema immunitario
Iperreattività* - 10 (4)
Patologie cardiache
Alterazioni cardiache 6 (3) 2 (<1)
*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥ 2 % di differenza) nel gruppo R-CHOP confrontato con CHOP e, perciò, correlabili a MabThera.
Un totale di 332 pazienti (166 osservazioni, 166 rituximab) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza della fase di mantenimento dello studio. MabThera era stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
Tabella 3 Fase di mantenimento: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel
≥ 2 % di 332 pazienti con linfoma non-Hodgkin in entrambi i gruppi (osservazione o mantenimento con MabThera)
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
Osservazione MabThera
Ogni evento avverso 38 (23) 61 (37)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia 4 (2) 1 (<1)
Infezioni ed infestazioni
Polmonite 1 (<1) 3 (2)
Infezione del tratto respiratorio* - 3 (2)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia* 7 (4) 17 (10)
Leucopenia* 4 (2) 8 (5)
Tossicità ematologica 3 (2) 2 (1)
Patologie del sistema nervoso
Disturbi sensitivi 2 (1) 3 (2)
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia* - 3 (2)
Patologie vascolari
Ipertensione 2 (1) 3 (2)
Patologie cardiache
Alterazioni cardiache* 4 (2) 6 (4)
*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥ 2 % di differenza) nel gruppo mantenimento con MabThera confrontato con gruppo osservazione e, perciò, correlabili a MabThera.
Reazioni correlate all’infusione
Durante il trattamento di mantenimento sono stati riportati segni e sintomi non seri, che suggerivano una reazione correlata all’infusione, nel 41 % dei pazienti come alterazioni di carattere sistemico (soprattutto astenia, febbre, sindrome simil-influenzale, dolore) e nel 7 % dei pazienti come alterazioni del sistema immunitario (iperreattività). Reazioni serie correlate all’infusione (definite come eventi avversi seri iniziati durante o entro un giorno da una infusione di rituximab) si sono presentate in meno dell’1% dei pazienti trattati con mantenimento con MabThera.
Infezioni
La percentuale di pazienti con infezione di grado da 1 a 4 è stata del 25 % nel gruppo osservazione e del 45 % nel gruppo MabThera con infezioni di grado 3-4 nel 3 % dei pazienti in osservazione e nell’11 % dei pazienti che ricevevano MabThera come terapia di mantenimento. Le infezioni di grado 3-4 riportate nel ≥ 1 % dei pazienti nel braccio MabThera sono state polmonite (2 %), infezioni del tratto respiratorio (2 %), infezione febbrile (1 %) e herpes zoster (1 %). In una alta percentuale di infezioni (tutti i gradi), l’agente infettivo non è stato specificato o isolato, comunque, dove un agente infettivo è stato specificato, gli agenti indicati più frequentemente riportati sono stati batterici (osservazione 2 %, MabThera 10 %), virali (osservazione 7 %, MabThera 11 %) e fungini
(osservazione 2 %, MabThera 4 %). Non c’è stata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di 2 anni di mantenimento.
Eventi ematologici
Leucopenia (tutti i gradi) si è presentata nel 21 % dei pazienti in osservazione rispetto al 29 % dei pazienti nel braccio MabThera, e neutropenia è stata riportata nel 12% dei pazienti in osservazione e nel 23 % dei pazienti trattati con MabThera. C’è stata una più alta incidenza di neutropenia di grado 3-4 (osservazione 4 %, MabThera 10 %) e leucopenia (osservazione 2 %, MabThera 5 %) nel braccio MabThera confrontato con il braccio osservazione. L’incidenza di trombocitopenia di grado 3-4 (osservazione 1 %, MabThera < 1 %) è stata bassa.
Alterazioni cardiache
L’incidenza di alterazioni cardiache di grado 3-4 è stata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (osservazione 4 %, MabThera 5 %). Gli eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri in meno dell’1 % dei pazienti in osservazione e nel 3 % dei pazienti con MabThera: fibrillazione atriale (1 %), infarto del miocardio (1 %), insufficienza ventricolare sinistra (< 1 %) e ischemia miocardica (< 1 %).
Livelli IgG
Dopo il trattamento di induzione, i livelli mediani di IgG sono stati sotto il limite inferiore della norma (< 7 g/l) sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione il livello mediano di IgG è aumentato successivamente fino a oltre il limite inferiore della norma, ma è rimasto costante durante il trattamento con MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il limite inferiore della norma è stata di circa il 60 % nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo 2 anni).
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
In associazione con chemioterapia CHOP
La tabella seguente mostra gli eventi avversi clinici di grado 3 e 4, inclusi i casi di infezione di grado 2, che si sono verificati in uno studio clinico randomizzato di fase III che ha messo a confronto
MabThera più CHOP (R-CHOP) verso CHOP in una popolazione di 398 pazienti valutati per tossicità.
Gli eventi indicati sono stati riportati con una incidenza maggiore del 2 % nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP e perciò possono essere attribuibili all’R-CHOP (cut off di incidenza assoluta del 2 %). Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria.
Tabella 4 Eccesso di incidenza (≥ 2 %) degli eventi avversi di grado 3 e 4 (inclusi i casi di infezione di grado 2) con R-CHOP rispetto a CHOP (cut off globale del 2 %) in pazienti con linfoma non-Hodgkin
R-CHOP CHOP
N=202 N=196
% %
Infezioni ed infestazioni
Bronchite 11,9 8,2
Herpes zoster 4,0 1,5
Bronchite acuta 2,5 0,5
Sinusite 2,5 -
Patologie respiratorie
Dispnea 8,9 3,6
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Brividi 3,5 1,0
Patologie vascolari
Ipertensione 2,5 0,5
Patologie cardiache
Fibrillazione atriale 2,5 0,5
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni di grado 3 e 4 correlate all’infusione (definite come aventi inizio durante o entro un giorno dall’infusione di MabThera) si sono verificate in circa il 9 % dei pazienti durante il primo ciclo R-CHOP. L’incidenza di reazioni di grado 3 e 4 correlate all’infusione è diminuita fino a meno dell’1 % all’ottavo ciclo di R-CHOP. I segni e i sintomi sono sovrapponibili a quelli osservati con il trattamento in monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8, Effetti indesiderati, monoterapia) e includono febbre, brividi, ipotensione, ipertensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, nausea, vomito, dolore e sintomatologia caratteristica della sindrome da lisi tumorale. In aggiunta a ciò, in casi sporadici, sono stati riportati, durante il trattamento R-CHOP, infarto del miocardio, fibrillazione atriale e edema polmonare.
Infezioni
La percentuale di pazienti con infezioni e/o neutropenia febbrile di grado 2-4 è stata del 55,4 % nel gruppo R-CHOP e del 51,5 % nel gruppo CHOP. La neutropenia febbrile (in particolare neutropenia febbrile di cui non è stata riferita concomitante infezione documentata) è stata riportata solo durante il periodo di trattamento, con una frequenza del 20,8 % nel gruppo R-CHOP e del 15,3 % nel gruppo CHOP. L’incidenza globale di infezioni di grado 2-4 è stata del 45,5 % nel gruppo R-CHOP e del 42,3 % nel gruppo CHOP, con uguale incidenza di infezioni sistemiche batteriche e fungine. Le infezioni fungine di grado 2-4 sono state più frequenti nel gruppo R-CHOP (4,5 % contro 2,6 % nel gruppo CHOP); questa differenza è stata determinata dalla più alta incidenza di infezioni localizzate di Candida durante il periodo di trattamento. L’incidenza di herpes zoster di grado 2-4, incluso l’herpes zoster oculare, è stata più alta nel gruppo R-CHOP (4,5 %) rispetto al gruppo CHOP (1,5 %), con 7 casi, su un totale di 9, riscontrati durante la fase di trattamento nel gruppo R-CHOP.
Eventi ematologici
Dopo ciascun ciclo di trattamento, leucopenia di grado 3 e 4 (88 % contro 79 %) e neutropenia (97 % contro 88 %) si sono riscontrate più frequentemente nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP.
Non c’è stata evidenza che la neutropenia fosse più prolungata nel gruppo R-CHOP. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due bracci di trattamento in termini di anemia di grado 3 e 4 (19 % nel gruppo CHOP contro 14 % nel gruppo R-CHOP) e di trombocitopenia (16 % nel gruppo CHOP contro 15 % nel gruppo R-CHOP). Il tempo per la normalizzazione di tutti i parametri ematologici è stato sovrapponibile nei due gruppi di trattamento.
Disturbi cardiaci
L’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie cardiache sovraventricolari quali tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte le aritmie si sono verificate nel contesto
dell’infusione di MabThera o in presenza di condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare pre-esistente. Non è stata osservata alcuna differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 quali insufficienza cardiaca, miocardiopatie e sintomi di coronaropatia.
Disturbi neurologici
Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2 %) nel gruppo R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno manifestato eventi cerebrovascolari tromboembolici durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno presentato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, tutti accaduti nel periodo di follow-up.
Artrite reumatoide
L’efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato (MTX), è stata studiata in tre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite
reumatoide. Più di 1000 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento durante il periodo di follow up.
I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione e.v. di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni. Le reazioni, che sono state riportate da almeno l’1 % dei pazienti e più frequentemente dai pazienti che avevano ricevuto almeno un’infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella 5.
Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di 2 dosi da 1000 mg di MabThera negli studi di fase II e III, sono state le reazioni infusionali acute. Le reazioni infusionali si sono verificate nel 15 % dei pazienti in seguito alla prima infusione di rituximab e nel 5 % dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni infusionali sono diminuite al 2 % in seguito alla seconda infusione sia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo.
Tabella 5 Reazioni avverse che si sono verificate in almeno l’1 % dei pazienti con artrite reumatoide e più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto MabThera durante studi clinici in cieco di fase II e III.
Studio di popolazione combinata di fase II
Studio di popolazione di fase III
MTX +
Placebo N = 189 n (%)
Rituximab + MTX N = 232
n (%)
MTX + Placebo N = 209 n (%)
Rituximab + MTX N = 308
n (%) Reazioni infusionali acute*
Ipertensione 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%)
Nausea 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%)
Rash 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%)
Piressia 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%)
Prurito 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%)
Orticaria 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%)
Rinite 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%)
Irritazione delle prime vie aeree
0 5 (2%) 0 6 (2%)
Vampate 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%)
Ipotensione 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%)
Brividi 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%)
Infezioni ed infestazioni
Qualsiasi infezione 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%) Infezioni del tratto urinario 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%) Infezione delle vie aeree
superiori
28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%) Infezione delle vie aeree
inferiori/polmonite
10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%)
Patologie sistemiche
Astenia 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%)
Patologie gastrointestinali
Dispepsia 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%)
Dolore addominale dei quadranti superiori
3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipercolesterolemia 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico Artralgia/ dolore muscoloscheletrico
8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%)
Spasmi muscolari 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%)
Osteoartrite 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%)
Patologie del sistema nervoso
Parestesia 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%)
Emicrania 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%)
*Reazioni che si verificano entro 24 ore dall’infusione
In aggiunta agli eventi elencati nella precedente tabella, gli eventi clinicamente significativi riportati non frequentemente nella popolazione di pazienti trattati con rituximab e le reazioni al trattamento considerate potenziali comprendono:
Alterazioni generali: edema generalizzato
Alterazioni respiratorie: broncospamo, dispnea, edema della laringe Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, prurito generalizzato Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi, reazione anafilattoide
Cicli ripetuti
I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di eventi avversi simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. Comunque, sulla base dei dati disponibili, il peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche e la mancata deplezione delle cellule B dopo trattamento con rituximab non possono essere esclusi in pazienti HACA positivi dopo esposizioni ripetute a rituximab. L’incidenza di reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all’incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera.
Reazioni infusionali acute
Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, con o senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15 %) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera. In uno studio che confronta l’effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3 %) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab placebo e in 42 su 192 (22 %) pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione di 1000 mg di rituximab. La premedicazione con glucocorticoidi e.v. ha ridotto significativamente l’incidenza e la severità di questi eventi. Dei pazienti che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab senza premedicazione con glucocorticoidi, 18 su 65 (28 %) hanno manifestato una reazione infusionale acuta, rispetto a 24 su 127 (19 %) pazienti che hanno ricevuto la premedicazione con glucocorticoidi e.v., rispettivamente.
Infezioni
L’incidenza di infezioni era circa dello 0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera. Le infezioni comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario.
L’incidenza delle infezioni clinicamente significative, alcune delle quali sono state fatali, era dello 0,05 per paziente/anno nel gruppo trattato con MabThera.
Neoplasie
I dati clinici, in particolare il numero dei cicli ripetuti, sono troppo limitati per valutare l’incidenza potenziale di neoplasie in seguito a esposizione a rituximab, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio. Le valutazioni di sicurezza a lungo termine sono in corso.
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiaci sono stati osservati nell’11 % dei pazienti negli studi clinici con MabThera. Negli studi controllati verso placebo, eventi cardiaci gravi sono stati riportati in ugual misura nei pazienti trattati con MabThera e con placebo (2 %).
Esperienza dopo la commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse gravi sono state registrate mediante la farmacosorveglianza continua sulla sicurezza di MabThera dopo la commercializzazione:
Linfoma non-Hodgkin
Tabella 6 Reazioni avverse severe osservate durante il periodo di sorveglianza successivo alla commercializzazione
Infezioni ed infestazioni
Molto raro (< 1/10.000): Infezioni virali serie1 Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000): Neutropenia tardiva2 Molto raro (< 1/10.000): Pancitopenia
Anemia aplastica
Aumento transitorio dei livelli di IgM sieriche3 Patologie cardiache
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000): *Eventi cardiaci severi4 Molto raro (< 1/10.000): *Insufficienza cardiaca4
*Infarto del miocardio4 Patologie dell'orecchio e del labirinto
Molto raro (< 1/10.000): †Perdita dell’udito Patologie dell'occhio
Molto raro (< 1/10.000): †Grave perdita della vista
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro (< 1/10.000): *Insufficienza multi-organo Disturbi del sistema immunitario
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100): Reazioni correlate all’infusione Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000): Anafilassi
Molto raro (< 1/10.000): *Sindrome da lisi tumorale
*Sindrome da rilascio di citochine Malattia da siero
Riattivazione di epatite B5 Patologie del sistema nervoso
Molto raro (< 1/10.000): Neuropatia dei nervi cranici Neuropatia periferica
†Paresi del nervo facciale
†Perdita di altri sensi Patologie renali e urinarie
Molto raro (< 1/10.000): *Insufficienza renale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000): *Broncospasmo
Molto raro (< 1/10.000): *Insufficienza respiratoria Infiltrati polmonari Polmonite interstiziale Patologie gastrointestinali
Molto raro (< 1/10.000): Perforazione gastrointestinale6 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro (< 1/10.000): Severe reazioni bollose della cute Necrolisi epidermica tossica7 Patologie vascolari
Molto raro (< 1/10.000): Vasculite (soprattutto cutanea) Vasculite leucocitoclastica
*Associati a reazioni correlate all’infusione. Raramente sono stati riportati casi fatali
† Segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici. Si è verificata a tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera
1 Altre infezioni virali serie, sia nuove, sia riattivazioni o esacerbazioni, alcune delle quali sono state fatali, sono state riportate durante il trattamento con rituximab. La maggior parte dei pazienti avevano ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di queste infezioni virali serie sono infezioni causate da herpes virus
(Citomegalovirus, virus Zooster della varicella e virus Herpes Simplex), virus JC (virus della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’epatite C.
2 Neutropenia che si è verificata a più di quattro settimane dall’ultima infusione di MabThera
3 In studi post-marketing con impiego di rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli di IgM sieriche seguenti all’inizio del trattamento che possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati. L’aumento transitorio delle IgM
generalmente ritorna almeno ai livelli basali in 4 mesi
4 Osservati soprattutto in pazienti con precedenti problemi cardiaci e/o trattati con chemioterapia cardiotossica ed erano soprattutto associati a reazioni correlate all’infusione
5 Sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali in soggetti che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica
6 Perforazione gastrointestinale, che in alcuni casi ha portato a morte, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto rituximab per il trattamento del linfoma non-Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi rituximab era somministrato con chemioterapia.
7 Inclusi casi fatali 4.9 Sovradosaggio
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell'uomo nel corso degli studi clinici. Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 1000 mg in studi clinici controllati.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, codice ATC: L01X C02
Rituximab si lega in modo specifico all'antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi. L'antigene viene espresso su oltre il 95 % di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali. L'antigene non viene
internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare. Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
Il dominio Fab del rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e il dominio Fc può attivare le funzioni effettrici del sistema immunitario con lo scopo di provocare la lisi delle cellule B. I meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’effettore comprendono la citotossicità
complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. E’ stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.
La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento, ritornando ai livelli di normalità tra i mesi 9 e 12 dopo il completamento della terapia. Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni. La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato.
Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin
Linfoma non-Hodgkin follicolare Monoterapia
Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi
Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane. La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’intent to treat analysis (ITT) è stata del 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) con un 6 % di risposte complete (CR) e un 42 % di risposte parziali (PR). La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi. In un’analisi per sottogruppi, l’ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo
istologico IWF A (58 % contro 12 %), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53 % contro 38 %) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50 % contro 22 %).
L’ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78 % contro il 43 % dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT. Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (Fisher’s exact test) sulla risposta a MabThera. Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la
percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo. Il 40 % dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59 % dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186). Questo risultato non è stato supportato dall’analisi cosidetta “stepwise logistic regression”
nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ultima chemioterapia e malattia bulky.
Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi
In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi. La ORR è stata del 57 % (CI95 % 41 % – 73 %; CR 14 %, PR 43 %) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).
Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi
In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. La ORR è stata del 36 % (CI95 %
21 % – 51 %; CR 3 %, PR 33 %) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi).
Ritrattamento, settimanale per 4 dosi
In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trtattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi. Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio. Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio. Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38 % (CI95 % 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6). Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).
Trattamento iniziale, in associazione con CVP
In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con LNH a cellule B a basso grado o follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosmamide 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/m2/die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/m2 in
