4. INFORMAZIONI CLINICHE 1 Indicazioni terapeutiche
4.8 Effetti indesiderati Linfoma non-Hodgkin
Linfoma non-Hodgkin follicolare Monoterapia
I seguenti dati sono basati sulla valutazione di 356 pazienti trattati con MabThera, somministrato come agente singolo, in studi con un singolo braccio di trattamento (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera 375 mg/m2 ogni settimana per 4 dosi. Questa casistica include 39 pazienti con malattia bulky (lesioni ≥ 10 cm) e 58 pazienti che hanno ricevuto più di un ciclo di MabThera (60 ritrattamenti). Trentasette pazienti hanno ricevuto 375 mg/m2 per otto dosi e 25 pazienti hanno ricevuto dosi di oltre 375 mg/m2 per quattro dosi e, nella casistica della Fase I, fino a 500 mg/m2 in singola dose.
La tabella seguente mostra gli eventi avversi che sono stati considerati come almeno possibilmente correlati a MabThera durante il trattamento o fino a 12 mesi dopo il trattamento. Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria.
Tabella 1 Riassunto degli eventi avversi riportati in ≥ 1 % di 356 pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto MabThera in monoterapia in studi clinici
Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo
Evento avverso
% %
Eventi avversi globali 91,0 17,7
Organismo in generale
Febbre 48,3 0,6
Brividi 31,7 2,2
Astenia 18,0 0,3
Cefalea 12,6 0,6
Irritazione delle prime vie aeree 7,6 -
Dolore addominale 7,0 0,6
Dolore alla schiena 4,5 0,3
Dolore 4,2 -
Vampate 4,2 -
Dolore toracico 2,2 -
Malessere 2,0 -
Dolore in sede tumorale 1,7 -
Sindrome da freddo 1,4 -
Dolore al collo 1,1 -
Tutti i gradi Grado 3 e 4
Ipotensione ortostatica 1,1 -
Sistema digerente
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Malattia respiratoria 1,1 -
Cute e annessi
Prurito 12,4 0,3
Rash cutaneo 11,2 0,3
Tutti i gradi Grado 3 e 4 Sistema corporeo
Evento avverso
% %
Orticaria 7,3 0,8
Sudorazioni notturne 2,8 -
Sudorazione 2,8 -
Organi di senso
Disturbi alla lacrimazione 3,1 -
Congiuntivite 1,4 -
Otalgia 1,1 -
Tinnito 1,1 -
Sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi (< 1 %): disordini della coagulazione, asma, disordini polmonari, bronchiolite obliterante, ipossia, aumento della circonferenza addominale, dolore in sede di infusione, bradicardia, linfoadenopatia, nervosimo, depressione, disgeusia.
Reazioni correlate all'infusione
Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate in oltre il 50 % dei pazienti e sono state osservate soprattutto durante la prima infusione, generalmente entro le prime due ore. Tali eventi erano
principalmente febbre, brividi e rigidità. Altri sintomi sono sensazione di calore, angioedema, nausea, orticaria/rash cutanei, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, vomito e dolore in sede tumorale. In circa il 10 % dei casi questi sintomi erano accompagnati da ipotensione e broncospasmo.
Meno frequentemente si è riscontrata nei pazienti una esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti come l'angina pectoris o l'insufficienza cardiaca congestizia. L'incidenza dei sintomi correlati all’infusione diminuisce sensibilmente nel corso delle infusioni successive (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni
MabThera ha indotto una deplezione delle cellule B nel 70-80 % dei pazienti ma tale deplezione è stata associata a diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti. Gli eventi infettivi, indipendentemente dalla definizione della loro causa, si sono verificati nel 30,3 % di 356 pazienti: il 18,8 % dei pazienti ha presentato infezioni batteriche, il 10,4 % infezioni virali, l’1,4 % infezioni fungine e il 5,9 % infezioni di origine sconosciuta. Eventi di infezioni gravi (grado 3 o 4), inclusa la sepsi, si sono verificati nel 3,9 % dei pazienti; nell’1,4 % durante il periodo di trattamento e nel 2,5 % durante il periodo di follow-up. Dato che questi erano studi a un singolo braccio, il
contributo di MabThera o della patologia di base NHL e del suo precedente trattamento nel determinare queste infezioni non può essere quantificato.
Reazioni avverse ematologiche
Anormalità ematologiche sono state riscontrate in una minoranza di pazienti e sono generalmente lievi e reversibili. Trombocitopenia grave (grado 3 e 4) e neutropenia grave sono state riportate
rispettivamente nell'1,7 % e nel 4,2 % dei pazienti, mentre nell'1,1 % dei pazienti è stata riportata anemia grave. In seguito al trattamento con MabThera sono stati riportati un singolo caso di anemia aplastica (aplasia eritroide pura) transitoria e casi infrequenti di anemia emolitica.
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari sono stati riportati nel 18,8 % dei pazienti durante il periodo di trattamento.Gli eventi riportati più frequentemente sono stati l’ipotensione e l’ipertensione. Due pazienti (0,6 %) hanno presentato aritmia di grado 3 o 4 (compresa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) durante l’infusione di MabThera e un paziente con anamnesi di infarto al miocardio ha presentato angina pectoris, che è evoluta in infarto del miocardio 4 giorni dopo.
Sottopopolazioni Pazienti anziani
(≥ 65 anni): l’incidenza di tutti gli eventi avversi e degli eventi avversi di grado 3 e 4 è stata simile nei pazienti anziani (N= 94) e giovani (N=237) (88,3 % contro 92,0 % per tutti gli eventi avversi e 16,0 % contro 18,1 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4).
Malattia bulky
I pazienti con malattia bulky (N=39) hanno avuto una più alta incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti senza malattia bulky (N=195) (25,6 % contro 15,4 %). L’incidenza di tutti gli eventi avversi è stata simile in questi due gruppi (92,3 % nella malattia bulky contro 89,2 % nella malattia non bulky).
Ritrattamento
La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 dopo ritrattamento (N=60) con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi globali e eventi avversi di grado 3 e 4 con la prima esposizione (N=203) (95,0 % contro 89,7 % per tutti gli eventi avversi e 13,3 % contro 14,8 % per gli eventi avversi di grado 3 e 4).
Reazioni avverse riportate in altri studi clinici con impiego di farmaco in monoterapia
Un caso di malattia da siero è stato riportato in uno studio clinico con impiego di MabThera in monoterapia per il trattatmento di linfoma diffuso a grandi cellule B.
In associazione con chemioterapia CVP
I seguenti dati si basano su 321 pazienti di uno studio clinico di fase III randomizzato che mette a confronto MabThera più CVP (R-CVP) con CVP da solo (162 R-CVP, 159 CVP).
Le differenze tra i gruppi di trattamento rispetto al tipo e all’incidenza di eventi avversi sono state determinate soprattutto dagli eventi avversi tipici della monoterapia con MabThera.
I seguenti eventi avversi clinici di grado 3 e 4 sono stati riportati con un’incidenza piú elevata del
≥ 2 % in pazienti che hanno ricevuto R-CVP rispetto al gruppo trattato con CVP e perciò possono essere attribuibili a R-CVP. Gli eventi avversi sono stati definiti secondo la scala a quattro gradi del National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria:
- Astenia: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP) - Neutropenia: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP) Reazioni correlate all’infusione
I segni e i sintomi di reazioni correlate all’infusione (definite come inizio durante o entro un giorno dall’infusione di MabThera) gravi o che mettono a repentaglio la vita (gradi 3 e 4 NCI CTC) si sono presentati nel 9 % di tutti i pazienti che hanno ricevuto R-CVP. Questi risultati sono in linea con quelli osservati durante la monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8, Effetti indesiderati, monoterapia), e includono rigor, astenia, dispnea, dispepsia, nausea, rash cutaneo DNDD, vampate.
Infezioni
La percentuale globale di pazienti con infezioni o infestazioni durante il trattamento e nei 28 giorni successivi alla fine del trattamento è paragonabile tra i due gruppi (33 % R-CVP, 32 % CVP). Le infezioni più comuni sono state quelle delle prime vie aeree che sono state riportate nel 12,3 % dei pazienti trattati con R-CVP e nel 16,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP; la maggior parte di queste infezioni erano nasofaringiti.
Infezioni gravi sono state riportate nel 4,3 % dei pazienti che hanno ricevuto R-CVP e nel 4,4 % dei pazienti che hanno ricevuto CVP. Durante questo studio non sono state riportate infezioni che abbiano messo a repentaglio la vita.
Anormalità ematologiche di laboratorio
Il 24 % dei pazienti con R-CVP e il 14 % dei pazienti con CVP hanno presentato neutropenia di grado 3 o 4 durante il trattamento. La percentuale di pazienti con neutropenia di grado 4 è stata paragonabile nei due gruppi di trattamento. Questi rilievi di laboratorio sono stati riportati come eventi avversi e
hanno richiesto un intervento medico nel 3,1 % dei pazienti con R-CVP e nello 0,6 % dei pazienti con CVP. Tutte le restanti anomalie di laboratorio non sono state trattate e si sono risolte senza intervento medico. In aggiunta a ciò, la più elevata incidenza di neutropenia nel gruppo R-CVP non è stata associata con una più elevata incidenza di infezioni e infestazioni.
Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi di trattamento rispetto a anemia di grado 3 e 4 (0,6 % R-CVP e 1,9 % CVP) e trombocitopenia (1,2 % nel gruppo R-CVP e assenza di eventi riportata nel gruppo CVP).
Eventi cardiaci
L’incidenza globale di disordini cardiaci nella popolazione valutata per il profilo di sicurezza è stata bassa (4 % R-CVP, 5 % CVP), con assenza di rilevanti differenze tra i gruppi di trattamento.
Terapia di mantenimento
I seguenti dati sono stati ottenuti da uno studio clinico di fase III dove pazienti con linfoma non-Hodgkin follicolare ricaduto o resistente sono stati randomizzati in una prima fase a trattamento di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone) o MabThera più CHOP (R-CHOP). I pazienti che hanno risposto al trattamento di induzione con CHOP o R-CHOP sono stati randomizzati in una seconda fase a ricevere non ulteriore trattamento (osservazione) o trattamento di mantenimento con MabThera. Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito di una singola infusione di MabThera alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi per un periodo massimo di 2 anni o fino alla progressione di malattia.
Nella fase di induzione dello studio, un totale di 462 pazienti (228 con CHOP, 234 con R-CHOP) ha contribuito alla valutazione della sicurezza dei due regimi di induzione.
Tabella 2 Fase di induzione: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel ≥ 2 % di 462 pazienti con linfoma non-Hodgkin in entrambi i gruppi (CHOP o R-CHOP) MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia 10 (4) 5 (2)
Febbre 6 (3) 7 (3)
Patologie del sistema nervoso
Disturbi sensitivi 4 (2) 7 (3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Infezione neutropenica 18 (8) 15 (6)
Sepsi 5 (2) 3 (1)
Infezione del tratto urinario 4 (2) 3 (1)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea 6 (3) 3 (1)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alla schiena 1 (<1) 4 (2)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Iperglicemia 5 (2) 4 (2)
Disturbi del sistema immunitario
Iperreattività* - 10 (4)
Patologie cardiache
Alterazioni cardiache 6 (3) 2 (<1)
*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥2% di differenza) nel gruppo R-CHOP confrontato con CHOP e, perciò, correlabili a MabThera.
Un totale di 332 pazienti (166 osservazioni, 166 rituximab) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza della fase di mantenimento dello studio. MabThera era stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
Tabella 3 Fase di mantenimento: riassunto degli eventi avversi di grado 3 e 4 riportati nel
≥ 2 % di 332 pazienti con linfoma non-Hodgkin in entrambi i gruppi (osservazione o mantenimento con MabThera)
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
Osservazione MabThera
Ogni evento avverso 38 (23) 61 (37)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia 4 (2) 1 (<1)
Infezioni ed infestazioni
Polmonite 1 (<1) 3 (2)
Infezione del tratto respiratorio* - 3 (2)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia* - 3 (2)
Patologie vascolari
Ipertensione 2 (1) 3 (2)
MedDRA
Classificazione per sistemi e organi Evento avverso
Incidenza N (%)
Patologie cardiache
Alterazioni cardiache* 4 (2) 6 (4)
*Eventi avversi segnalati con più alta incidenza (≥ 2 % di differenza) nel gruppo mantenimento con MabThera confrontato con gruppo osservazione e, perciò, correlabili a MabThera.
Reazioni correlate all’infusione
Durante il trattamento di mantenimento sono stati riportati segni e sintomi non seri, che suggerivano una reazione correlata all’infusione, nel 41 % dei pazienti come alterazioni di carattere sistemico (soprattutto astenia, febbre, sindrome simil-influenzale, dolore) e nel 7 % dei pazienti come alterazioni del sistema immunitario (iperreattività). Reazioni serie correlate all’infusione (definite come eventi avversi seri iniziati durante o entro un giorno da una infusione di rituximab) si sono presentate in meno dell’1% dei pazienti trattati con mantenimento con MabThera.
Infezioni
La percentuale di pazienti con infezione di grado da 1 a 4 è stata del 25 % nel gruppo osservazione e del 45 % nel gruppo MabThera con infezioni di grado 3-4 nel 3 % dei pazienti in osservazione e nell’11 % dei pazienti che ricevevano MabThera come terapia di mantenimento. Le infezioni di grado 3-4 riportate nel ≥ 1 % dei pazienti nel braccio MabThera sono state polmonite (2 %), infezioni del tratto respiratorio (2 %), infezione febbrile (1 %) e herpes zoster (1 %). In una alta percentuale di infezioni (tutti i gradi), l’agente infettivo non è stato specificato o isolato, comunque, dove un agente infettivo è stato specificato, gli agenti indicati più frequentemente riportati sono stati batterici (osservazione 2 %, MabThera 10 %), virali (osservazione 7 %, MabThera 11 %) e fungini
(osservazione 2 %, MabThera 4 %). Non c’è stata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di 2 anni di mantenimento.
Eventi ematologici
Leucopenia (tutti i gradi) si è presentata nel 21 % dei pazienti in osservazione rispetto al 29 % dei pazienti nel braccio MabThera, e neutropenia è stata riportata nel 12 % dei pazienti in osservazione e nel 23 % dei pazienti trattati con MabThera. C’è stata una più alta incidenza di neutropenia di grado 3-4 (osservazione 4 %, MabThera 10 %) e leucopenia (osservazione 2 %, MabThera 5 %) nel braccio MabThera confrontato con il braccio osservazione. L’incidenza di trombocitopenia di grado 3-4 (osservazione 1 %, MabThera < 1 %) è stata bassa.
Alterazioni cardiache
L’incidenza di alterazioni cardiache di grado 3-4 è stata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (osservazione 4 %, MabThera 5 %). Gli eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri in meno dell’1% dei pazienti in osservazione e nel 3 % dei pazienti con MabThera: fibrillazione atriale (1 %), infarto del miocardio (1 %), insufficienza ventricolare sinistra (< 1 %) e ischemia miocardica (< 1 %).
Livelli IgG
Dopo il trattamento di induzione, i livelli mediani di IgG sono stati sotto il limite inferiore della norma (< 7 g/l) sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera. Nel gruppo osservazione il livello mediano di IgG è aumentato successivamente fino a oltre il limite inferiore della norma, ma è rimasto costante durante il trattamento con MabThera. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il limite inferiore della norma è stata di circa il 60 % nel gruppo MabThera nei 2 anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36 % dopo 2 anni).
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
In associazione con chemioterapia CHOP
La tabella seguente mostra gli eventi avversi clinici di grado 3 e 4, inclusi i casi di infezione di grado 2, che si sono verificati in uno studio clinico randomizzato di fase III che ha messo a confronto
MabThera più CHOP (R-CHOP) verso CHOP in una popolazione di 398 pazienti valutati per tossicità.
Gli eventi indicati sono stati riportati con una incidenza maggiore del 2 % nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP e perciò possono essere attribuibili all’R-CHOP (cut off di incidenza assoluta del 2 %). Gli eventi avversi sono stati classificati secondo la scala a 4 gradi di gravità del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria.
Tabella 4 Eccesso di incidenza (≥ 2 %) degli eventi avversi di grado 3 e 4 (inclusi i casi di infezione di grado 2) con R-CHOP rispetto a CHOP (cut off globale del 2 %) in pazienti con linfoma non-Hodgkin
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Brividi 3,5 1,0
Patologie vascolari
Ipertensione 2,5 0,5
Patologie cardiache
Fibrillazione atriale 2,5 0,5
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni di grado 3 e 4 correlate all’infusione (definite come aventi inizio durante o entro un giorno dall’infusione di MabThera) si sono verificate in circa il 9 % dei pazienti durante il primo ciclo R-CHOP. L’incidenza di reazioni di grado 3 e 4 correlate all’infusione è diminuita fino a meno dell’1 % all’ottavo ciclo di R-CHOP. I segni e i sintomi sono sovrapponibili a quelli osservati con il trattamento in monoterapia (vedere paragrafo 4.4 e 4.8, Effetti indesiderati, monoterapia) e includono febbre, brividi, ipotensione, ipertensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, nausea, vomito, dolore e sintomatologia caratteristica della sindrome da lisi tumorale. In aggiunta a ciò, in casi sporadici, sono stati riportati, durante il trattamento R-CHOP, infarto del miocardio, fibrillazione atriale e edema polmonare.
Infezioni
La percentuale di pazienti con infezioni e/o neutropenia febbrile di grado 2-4 è stata del 55,4 % nel gruppo R-CHOP e del 51,5 % nel gruppo CHOP. La neutropenia febbrile (in particolare neutropenia febbrile di cui non è stata riferita concomitante infezione documentata) è stata riportata solo durante il periodo di trattamento, con una frequenza del 20,8 % nel gruppo R-CHOP e del 15,3 % nel gruppo CHOP. L’incidenza globale di infezioni di grado 2-4 è stata del 45,5 % nel gruppo R-CHOP e del 42,3 % nel gruppo CHOP, con uguale incidenza di infezioni sistemiche batteriche e fungine. Le infezioni fungine di grado 2-4 sono state più frequenti nel gruppo R-CHOP (4,5 % contro 2,6 % nel gruppo CHOP); questa differenza è stata determinata dalla più alta incidenza di infezioni localizzate di Candida durante il periodo di trattamento. L’incidenza di herpes zoster di grado 2-4, incluso l’herpes zoster oculare, è stata più alta nel gruppo R-CHOP (4,5 %) rispetto al gruppo CHOP (1,5 %), con 7 casi, su un totale di 9, riscontrati durante la fase di trattamento nel gruppo R-CHOP.
Eventi ematologici
Dopo ciascun ciclo di trattamento, leucopenia di grado 3 e 4 (88 % contro 79 %) e neutropenia (97 % contro 88 %) si sono riscontrate più frequentemente nel gruppo R-CHOP rispetto al gruppo CHOP.
Non c’è stata evidenza che la neutropenia fosse più prolungata nel gruppo R-CHOP. Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i due bracci di trattamento in termini di anemia di grado 3 e 4 (19 % nel gruppo CHOP contro 14 % nel gruppo R-CHOP) e di trombocitopenia (16 % nel gruppo CHOP contro 15 % nel gruppo R-CHOP). Il tempo per la normalizzazione di tutti i parametri ematologici è stato sovrapponibile nei due gruppi di trattamento.
Disturbi cardiaci
L’incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie cardiache sovraventricolari quali tachicardia e flutter/fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9 %) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5 %). Tutte le aritmie si sono verificate nel contesto
dell’infusione di MabThera o in presenza di condizioni predisponenti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare pre-esistente. Non è stata osservata alcuna differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 quali insufficienza cardiaca, miocardiopatie e sintomi di coronaropatia.
Disturbi neurologici
Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2 %) nel gruppo R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno manifestato eventi cerebrovascolari tromboembolici durante il primo ciclo di trattamento. Non c’è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, tre pazienti (1,5 %) hanno presentato eventi cerebrovascolari nel gruppo CHOP, tutti accaduti nel periodo di follow-up.
Artrite reumatoide
L’efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato (MTX), è stata studiata in tre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite
reumatoide. Più di 1000 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento durante il periodo di follow up.
I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/settimana). Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione e.v. di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni. Le reazioni, che sono state riportate da almeno l’1 % dei pazienti e più frequentemente dai pazienti che avevano ricevuto almeno un’infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella 5.
Le reazioni avverse più frequenti ritenute dovute all’assunzione di 2 dosi da 1000 mg di MabThera negli studi di fase II e III, sono state le reazioni infusionali acute. Le reazioni infusionali si sono verificate nel 15 % dei pazienti in seguito alla prima infusione di rituximab e nel 5 % dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni infusionali sono diminuite al 2 % in seguito alla seconda infusione sia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo.
Tabella 5 Reazioni avverse che si sono verificate in almeno l’1 % dei pazienti con artrite reumatoide e più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto MabThera durante studi clinici in cieco di fase II e III.
Studio di popolazione combinata di fase II
Studio di popolazione di fase III
*Reazioni che si verificano entro 24 ore dall’infusione
In aggiunta agli eventi elencati nella precedente tabella, gli eventi clinicamente significativi riportati non frequentemente nella popolazione di pazienti trattati con rituximab e le reazioni al trattamento considerate potenziali comprendono:
Alterazioni generali: edema generalizzato
Alterazioni respiratorie: broncospamo, dispnea, edema della laringe Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, prurito generalizzato Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi, reazione anafilattoide
Cicli ripetuti
I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di eventi avversi simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione. Comunque, sulla base dei dati disponibili, il peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche e la mancata deplezione delle cellule B dopo trattamento con rituximab non possono essere esclusi in pazienti HACA positivi dopo esposizioni ripetute a rituximab. L’incidenza di reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all’incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera.
Reazioni infusionali acute
Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, con o senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15 %) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera. In uno studio che confronta l’effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3 %) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab
Sintomi suggestivi di una reazione infusionale acuta (prurito, febbre, orticaria/rash, brividi, piressia, rigidità, starnuti, edema angioneurotico, irritazione delle prime vie aeree, tosse e broncospamo, con o senza ipotensione o ipertensione associate) sono stati osservati in 79 su 540 (15 %) pazienti in seguito alla prima esposizione a MabThera. In uno studio che confronta l’effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3 %) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab