Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Linfoma non-Hodgkin

I pazienti con elevata massa tumorale o con elevato numero (≥ 25 x 10⁹/l) di cellule neoplastiche circolanti, che possono essere esposti a un rischio maggiore di sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, devono essere trattati con estrema cautela e quando sono state esaurite le altre alternative terapeutiche. Questi pazienti devono essere monitorati molto attentamente per tutto il corso della prima infusione. In questi pazienti deve essere preso in considerazione, per la prima infusione, l’utilizzo di una velocità di infusione ridotta.

La sindrome grave da rilascio di citochine è caratterizzata da dispnea grave, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremito, orticaria e angioedema. Questa sindrome può essere associata ad alcune caratteristiche della sindrome da lisi tumorale come iperuricemia,

iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, concentrazione elevata di LDH e può essere associata ad insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali l’infiltrazione interstiziale polmonare o l’edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta frequentemente entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza polmonare o con

infiltrazione tumorale del polmone possono essere esposti a un rischio superiore di scarsi risultati e devono essere trattati con maggiore cautela. Ai pazienti che sviluppano sindrome grave da rilascio di citochine deve essere immediatamente sospesa l’infusione (vedere paragrafo 4.2) e deve essere somministrato un trattamento sintomatico aggressivo. Poiché il miglioramento iniziale dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento, questi pazienti devono essere monitorati attentamente fino alla risoluzione o all’esclusione della sindrome da lisi tumorale e dell’infiltrazione polmonare.

L’ulteriore trattamento dei pazienti dopo la completa risoluzione di sintomi e segni ha raramente portato al ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine. Nel 10 % dei pazienti trattati con MabThera sono state osservate reazioni avverse correlate all’infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.8) accompagnata da ipotensione e broncospasmo. Questi sintomi sono generalmente reversibili con l’interruzione dell'infusione di MabThera e con la

somministrazione di farmaci antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzioni saline e.v. o farmaci broncodilatatori, e glucocorticoidi se necessario. Per le reazioni gravi vedere la sindrome da rilascio di citochine descritta sopra.

In seguito alla somministrazione e.v. di proteine sono state riportate nei pazienti reazioni di tipo anafilattico e altre reazioni di ipersensibilità. Diversamente dalla sindrome da rilascio di citochine, le reazioni di ipersensibilità si verificano tipicamente entro minuti dall’inizio dell’infusione. In caso di reazione allergica nel corso della somministrazione di MabThera, i prodotti medicinali per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l'uso immediato. Le manifestazioni cliniche

dell’anafilassi possono apparire simili alle manifestazioni cliniche della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate con minor frequenza rispetto a quelle attribuite al rilascio di citochine.

Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in

considerazione la sospensione di medicinali anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Nei pazienti trattati con MabThera si sono verificati casi di angina pectoris o aritmia cardiaca, come flutter atriale e fibrillazione, insufficienza cardiaca o infarto miocardico. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca e/o chemioterapia cardiotossica devono essere attentamente monitorati.

Sebbene MabThera non sia mielosoppressivo in monoterapia, deve essere posta particolare attenzione nel considerare il trattamento di pazienti con neutrofili < 1,5 x 10⁹/l e/o con conta delle piastrine

< 75 x 10⁹/l, poiché per questo tipo di popolazione si ha una limitata esperienza clinica. MabThera è stato utilizzato in 21 pazienti che avevano effettuato trapianto di midollo osseo autologo e in altri gruppi a rischio con una presumibile ridotta funzionalità midollare senza indurre mielotossicità.

Durante il trattamento con MabThera in monoterapia si deve considerare la necessità di effettuare con regolarità l’emocromo completo, con conta piastrinica. Quando MabThera viene somministrato in associazione a chemioterapia CHOP o CVP, si deve effettuare con regolarità l’emocromo completo, secondo l’usuale pratica clinica.

Casi molto rari di riattivazione di epatite B, incluse segnalazioni di epatite fulminante, sono stati riportati in soggetti che hanno ricevuto rituximab, sebbene la maggior parte di questi soggetti abbiano ricevuto anche chemioterapia citotossica. Queste segnalazioni hanno due fattori confondenti, lo stato di malattia concomitante e la chemioterapia citotossica. I pazienti con storia di infezione di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni di infezione di epatite B attiva quando rituximab è impiegato in associazione con chemioterapia citotossica.

Casi molto rari di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva sono stati riportati durante l’uso post-marketing di MabThera nel LNH (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in associazione a chemioterapia o come parte di un programma trapiantologico con cellule staminali ematopoietiche. I medici che trattano pazienti con linfoma non-Hodgkin devono prendere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale di pazienti con sintomi neurologici e richiedere una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

La sicurezza della immunizzazione con qualsiasi tipo di vaccino, particolarmente vaccini virali vivi dopo terapia con MabThera non è stata studiata. Anche la capacità di generare, nei confronti di ciascun tipo di vaccino, una risposta umorale primaria o legata alla memoria non è ancora stata studiata.

Artrite rumatoide Reazioni infusionali

MabThera è associato a reazioni infusionali, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La premedicazione con glucocorticoidi e.v. riduce significativamente

l’incidenza e la severità di questi eventi (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte degli eventi infusionali riportati erano di severità da lieve a moderata. La percentuale di pazienti che presentano tali reazioni diminuisce con le infusioni successive. Le reazioni riportate erano generalmente reversibili con la riduzione della velocità dell’infusione o interruzione della somministrazione di MabThera e la somministrazione di antipiretici, antistaminici e, occasionalmente, ossigeno, soluzione salina e.v. o broncodilatatori, e glucocorticoidi, se necessario. Nella maggior parte dei casi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità al 50 % (per esempio da 100 mg/h a 50 mg/h), quando i sintomi sono stati completamente risolti.

Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate in seguito a

somministrazione e.v. di proteine, compreso MabThera, ai pazienti. Medicinali per il trattamento delle

reazioni di ipersensibilità, ad es. epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi, devono essere disponibili per l’uso immediato, in caso di reazioni allergiche durante la somministrazione di

MabThera. La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi clinici 10 su 990 (1 %) pazienti affetti da artrite reumatoide, che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera a qualsiasi dosaggio, hanno manifestato una reazione seria durante l’infusione (vedere paragrafo 4.8).

Non ci sono dati relativi alla sicurezza di MabThera nei pazienti con scompenso cardiaco moderato (classe III NYHA) o malattia cardiaca grave e non controllabile. Nei pazienti trattati con MabThera, si è osservato che condizioni preesistenti di ischemia cardiaca, quali l’angina pectoris, sono divenute sintomatiche, così come fibrillazione e flutter atriale. Inoltre, nei pazienti con anamnesi di cardiopatia, prima del trattamento con MabThera deve essere considerato il rischio di complicanze cardiovascolari conseguenti alle reazioni infusionali e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione. Durante l’infusione di MabThera si può verificare ipotensione, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima dell’infusione di MabThera.

Infezioni

Infezioni gravi, inclusi eventi fatali, possono verificarsi durante la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.8). MabThera non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche, vedere paragrafo 4.3) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). I medici devono prestare attenzione nel considerare l’impiego di MabThera nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni sottostanti che possono ulteriormente predisporre i pazienti a gravi infezioni (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano segni e sintomi di infezione in seguito a trattamento con MabThera, devono essere prontamente valutati e adeguatemente trattati. Prima di iniziare un ciclo successivo di

trattamento con MabThera, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi rischio potenziale di infezioni.

Nei pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto rituximab in associazione con chemioterapia citotossica, sono stati riportati casi molto rari di riattivazione di epatite B (vedere linfoma non-Hodgkin).

Immunizzazione

Non sono disponibili dati relativi all’impiego di vaccini quando i pazienti presentano deplezione dei linfociti B in seguito a trattamento con MabThera (vedere paragrafo 5.1). I medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente eleggibile per il trattamento con MabThera e seguire le linee guida locali/nazionali per la vaccinazione di soggetti adulti nei confronti delle malattie infettive. La

vaccinazione deve essere completata almeno quattro settimane prima della prima somministrazione di MabThera. Vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con deplezione dei linfociti B.

Impiego concomitante/sequenziale di altri “farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia” (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs)

Non è raccomandato l’impiego concomitante di MabThera e di terapie antireumatiche diverse da quelle specificate nell’indicazione e nella posologia relative all’artrite reumatoide.

Dagli studi clinici non sono disponibili sufficienti dati per valutare completamente la sicurezza dell’impiego sequenziale di altri DMARD (compresi inibitori del TNF) dopo la terapia con MabThera (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se vengono impiegati agenti biologici e/o DMARD dopo la terapia con MabThera.

Neoplasie

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie. Sulla base dell’esperienza limitata con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.8) non si può

escludere, al momento, un possibile rischio di sviluppo di tumori solidi, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.

Segnalazioni spontanee

Casi fatali di di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva sono stati segnalati in seguito all’uso fuori indicazione di MabThera per il trattamento di determinate patologie autoimmuni, quali il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e la vasculite. I pazienti con patologie autoimmuni avevano una storia di precedente o concomitante terapia immunosoppressiva ed era stata loro diagnosticata la PML nei 12 mesi dall’ultima infusione di MabThera. Non sono stati riportati casi di PML in pazienti con artrite reumatoide. La PML è stata anche segnalata in pazienti con patologie autoimmuni non trattate con MabThera. I casi riportati avevano fattori multipli di rischio per la PML, quali la patologia di base e la terapia immunosoppressiva a lungo termine. I medici che trattano pazienti con patologie autoimmuni devono prendere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale di pazienti con sintomi neurologici e richiedere una consulenza neurologica se clinicamente indicata.

L’efficacia e la sicurezza di MabThera nel trattamento di patologie autoimmuni diverse dall’artrite reumatoide non sono state stabilite.