1.3
Ruolo
fisiologico
dell’adenosina
nei
vari
distretti
dell’organismo
L’adenosina, quale modulatore omeostatico paracrino, svolge un ruolo complesso e le risposte fisiologiche dipendono dal sottotipo recettoriale attivato, dalla specie, dal tipo di tessuto interessato e dal suo stato metabolico.
1.3.1 Sistema nervoso centrale in generale
Il SNC rappresenta il distretto con la più elevata concentrazione di recettori adenosinici. Questo avvalora l’ipotesi di uno specifico contributo purinergico ai processi di neurotrasmissione. L’attività dell’adenosina si traduce in un aumento del tono inibitorio sul SNC;[9] ciò trova conferma nei numerosi dati relativi agli effetti inibitori dell’adenosina sul rilascio di neurotrasmettitori[10] e nell’osservazione dell’effetto di stimolazione psicomotoria dei suoi antagonisti xantinici.
L’ipotesi relativa all’azione deprimente dell’adenosina nel rilascio dei neurotrasmettitori quali il GABA (acido γ-aminobutirrico) è avvalorata dalla localizzazione dei recettori A1 sulle terminazioni assoniche dei neuroni inibitori.
E’ stato inoltre dimostrato il suo coinvolgimento a livello del SNC nella modificazione dei flussi ionici di membrana[11] e nella modulazione dei diversi tipi di secondi messaggeri.[12] Il legame dell’adenosina con il proprio recettore influenza anche l’affinità di altri mediatori per la propria specie recettoriale. E’ importante sottolineare il rilascio di adenosina nel tessuto cerebrale durante gli attacchi epilettici[14] e quindi il suo ruolo come anticonvulsivante endogeno. Un altro importante effetto dell’adenosina nel SNC è recentemente emerso studiando la liberazione di aminoacidi (glutammato e aspartato) da parte di regioni ischemiche nel cervello di ratto.
1.3.2 Adenosina e neuro protezione
E’ stato visto che i livelli di adenosina aumentano notevolmente in risposta a ipossia, ischemia, infiammazione, eccitazione. L’adenosina così rilasciata a livello extracellulare agisce da un lato come protezione da tali condizioni, ma dall’altro lato, può anche contribuire alla neurotossicità, danno e morte cellulare. Infatti l’attivazione del recettore A1 attivazione blocca il rilascio del glutammato,
l’attivazione A1 inibisce la conduttanza al potassio a livello post sinaptico,
portando a iperpolarizzazione neuronale. E’ stato visto che l’aumentato del livello di glutammato nel vallo sinaptico porta a tossicità neuronale e contribuisce al danno in patologie neurodegenerative. Così, è chiaro che l’inibizione del suo rilascio tramite agonisti A1 ha attività protettiva. Ciò che sappiamo sul ruolo
dell’A2A nel modulare la funzione neuronale è, invece, meno chiaro. Questo è
dovuto soprattutto al fatto che la maggior parte degli studi si è focalizzata sul ruolo di tale recettore nei gangli della base, dove risulta maggiormente concentrato. Comunque, al di fuori di tale zona, nelle regione extra-striatali, presenta una preponderante localizzazione presinaptica ed ha quindi un ruolo di controllo nel rilascio dei neurotrasmettitori. La loro stimolazione facilita il rilascio di molti neurotrasmettitori come glutammato, GABA, glicina, acetilcolina, noradrenalina e serotonina. Il ruolo dell’adenosina nel cervello è, quindi, il risultato di un equilibrio che si ha tra l’attivazione dei recettori A1 e
A2A.[27] Recenti studi hanno contribuito a capire come il recettore A2A
dell’adenosina moduli la morte neuronale nel Parkinson, nell’Alzheimer, nella corea di Huntington, la sclerosi multipla, l’ischemia e nelle lesioni emorragiche cerebrali, nell’epilessia e nella demenza associata all’HIV.[28] Molti studi si sono focalizzati sugli effetti a lungo termine che stimoli dannosi provocano sulla densità e sull’efficienza dei recettori A2A, in particolare nello striato.
Contrariamente a ciò che accade per gli A1, i quali, in molte condizioni
patologiche tendono a desensibilizzare a lungo termine, stimoli di stress cronico a livello dei gangli della base causano un aumento dell’espressione degli A2A, come
osservato in modelli animali di Parkinson e in pazienti con la stessa patologia. Lo stesso fenomeno si è osservato in regioni extra-striatali. Un recente studio ha osservato che una crisi convulsiva causa a lungo termine un aumento dei livelli del recettore A2A nella regione corticale, che contrasta con la diminuzione
dell’espressione dell’A1. Anche in pazienti con Alzheimer e Corea di Huntigton è
stata osservata una up-regulation dei recettori A2A. Inoltre tale fenomeno è stato
riscontrato anche in pazienti schizofrenici. In conclusione, l’equilibrio dell’espressione dei recettori A1 e A2A sembra essere modificato da stimoli di
malattia degenerativa caratterizzata da morte neuronale dopaminergica nella zona del nucleo striato, è stata osservata una sovra espressione dei recettori A2A che
può contribuire ad una degenerazione nigro-striatale. E’ stato visto che la morte neuronale dopaminergica data dalla somministrazione di malonato è attenuata dal blocco dei recettori A2A. Vi è, inoltre, un’ interazione inibitoria tra i recettori post
sinaptici della dopamina e il recettore A2A dell’adenosina. Infatti l’attivazione di
tale recettore riduce l’affinità degli agonisti D2 e porta a diminuzione dell’attività
locomotoria mediata dalla dopamina. Il blocco del recettore A2A è una valida
strategia per il Parkinson in cui si può cos’ avere diminuzione della rigidità muscolare e potenziamento degli effetti della L-DOPA. Nel morbo di Alzheimer, patologia anch’essa neurodegenerativa, il ruolo dell’adenosina risulta importante nella deposizione della ß amiloide; proprio l’A2A è essenziale nell’espressione
della ß amiloide e quindi il blocco del recettore A2A rafforza la resistenza delle
cellule neuronali agli insulti, diminuisce la progressione della malattia e può facilitare i meccanismi di memorizzazione e apprendimento.[28] Vi sono quindi diversi meccanismi e diverse situazioni in cui è possibile evidenziare il ruolo dei recettori A2A quali target terapeutici. Dall’evidenza del fatto che in condizioni di
stress si abbia una up-regulation degli A2A, appare logico concepire che la
manipolazione degli effetti di tali recettori possa influenzare le conseguenze sul danno neuronale. Molti gruppi di studio, usando differenti stimoli dannosi, hanno sistematicamente confermato l’abilità del blocco dell’A2A nel conferire robusta
neuro protezione nelle zone striatali, corticali e dell’ippocampo, dovuto al fatto che gli effetti mediati dall’A2A regolano il rilascio di glutammato. Un aspetto
interessante collegato con la neuro protezione dovuta al blocco dell’A2A è che gli
effetti di tale recettore non sembrano desensibilizzarsi con la prolungata somministrazione di antagonisti. Questo mantenimento a lungo termine degli effetti degli antagonisti A2A probabilmente si riferisce alla sovra espressione di tali
recettori durante condizioni di stress. Questo rende tali recettori un importante target per la manipolazione del danno cellulare. Così l’uso di antagonisti A2A
sembra essere la più promettente strategia neuro protettiva basata sul sistema modulatorio dell’adenosina.[27]
1.3.3 SISTEMA CARDIOVASCOLARE
L’adenosina, oltre ad agire sui centri vasomotori bulbari, agisce a vari livelli del sistema cardiovascolare. Il bilancio tra richiesta e apporto di ossigeno al cuore può regolare la produzione di adenosina.[15] Una inadeguata ossigenazione del tessuto cardiaco può essere causata da un decremento di apporto di ossigeno (ischemia) o da un aumento della richiesta (eccessiva attività). La conseguente bassa pressione parziale di ossigeno causa a sua volta una caduta nella carica energetica della cellula, soprattutto in compartimenti sensibili come i mitocondri. Tale caduta energetica, processo che coinvolge l’ATP, si riflette in un aumento dei livelli locali di adenosina, la quale a sua volta tende a ripristinare la normale ossigenazione del tessuto. Tale scopo viene raggiunto dalla combinazione degli effetti che l’adenosina produce per interazione con i diversi sottotipi recettoriali. In particolare l’effetto A1 mediato porta a diminuzione della
richiesta di ossigeno e l’effetto A2A dà aumento dell’apporto. Inoltre l’effetto
sull’A2A induce vasodilatazione e inibizione dell’aggregazione piastrinica [23] che
determinano un aumento del flusso sanguigno e quindi dell’apporto di ossigeno. Figura 1.3.1.
L’adenosina quindi può assumere un ruolo fisiologico come autacoide nella regolazione del flusso coronarico.[16,17] Infatti durante ipossia o ischemia i suoi livelli aumentano e in caso di aumentato apporto di ossigeno (somministrazione di nitroglicerina) i suoi livelli diminuiscono. Questo meccanismo di feed-back permette al cuore di regolare il flusso coronarico ad ogni variazione di richiesta energetica. Anche a livello periferico l’adenosina è un potente vasodilatatore per azione sui recettori A2B localizzati sull’endotelio dei vasi.[18,19] A livello cardiaco
si osservano, inoltre, potenti effetti cronotropi (frequenza), inotropi (forza di contrazione), dromotropi (flusso del potenziale atrio-ventricolare) negativi,mediati dal recettore A1, che vanno a diminuire la frequenza di scarica delle cellule
pace-maker.[20,21] Oltre a questi effetti diretti, l’adenosina svolge anche un controllo indiretto sulla funzione cardiovascolare antagonizzando le azioni stimolanti dei recettori ß-adrenergici. E’ stato proposto un ruolo dell’adenosina nella regolazione del flusso ematico cerebrale e dei muscoli scheletrici,[22] ma le prove sono meno convincenti che per il flusso coronarico.
1.3.4 RENE
Nella regolazione dell’attività renale l’adenosina svolge un complesso ruolo fisiologico:
- Interviene nel controllo emodinamico con un’azione di costrizione (A1
mediata) o di dilatazione (A2 mediata) delle arteriole afferenti renali;[24]
- Agisce sulle cellule juxtaglomerulari inibendo la secrezione di renina (A1
mediata) da cui deriva un minor lavoro speso dal rene nel riassorbimento di sodio (sistema renina-angiotensina-aldosterone) che risulta in una minore vasocostrizione vasale. Inoltre inibisce la diuresi e la filtrazione glomerulare (ancora effetto A1 mediato). Valutando tali effetti, si intuisce
il potenziale impiego di antagonisti di tale recettore come diuretici e protettivi in casi di insufficienza renale grave.[24]
1.3.5 APPARATO RESPIRATORIO
L’adenosina e i suoi analoghi di sintesi sono in grado di modificare il tono della muscolatura liscia bronchiale producendo transitoria bronco costrizione seguita da prolungato rilassamento (A1).[25] Nei soggetti non asmatici la somministrazione di
adenosina per inalazione non ha effetti significativi sul calibro delle vie aeree mentre nei soggetti asmatici provoca potente bronco costrizione (sistema NANC: non adrenergico-non colinergico). La capacità dei derivati xantinici di provocare broncodilatazione non sembra tuttavia legata all’antagonismo sull’adenosina. Questo non preclude il suo potenziale ruolo di mediatore anche nell’asma.
1.3.6 METABOLISMO
L’adenosina svolge le seguenti funzioni metaboliche:
- Inibisce la lipolisi ( effetto A1 mediato); questo effetto contribuisce alla
riduzione della richiesta di ossigeno dal cuore determinando una minore disponibilità di acidi grassi quali substrati catabolici;
- Stimola la gluconeogenesi epatica (effetto A2 mediato);
- Aumenta la sensibilità dei tessuti all’insulina (effetto A1 mediato);
- Stimola la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.
1.3.7 SISTEMA IMMUNITARIO
L’adenosina ha importanza nelle funzioni immunitarie ed è un modulatore endogeno dell’infiammazione. Il metabolismo purinico riveste un ruolo importante nella risposta immunitaria e la prova di ciò è stata ottenuta osservando che l’attività ridotta o assente dell’ADA (adenosina deaminasi) nell’uomo è stata associata ad una forma autosomica di una grave immunodeficienza combinata. In questa malattia, il massiccio accumulo intracellulare di adenosina a livello delle cellule immunitarie provoca alterazioni dell’equilibrio energetico e l’attivazione di vie di morte con conseguente apoptosi dei linfociti che risulta letale entro pochi anni di vita. Nel morbo di Hodgin sono ridotte sia l’attività dell’ADA che delle
linfociti T sono prevalentemente A2; è stato suggerito che i recettori adenosinici
giochino un ruolo importante nel limitare le risposte degli auto-antigeni, cosa che accade nei tessuti danneggiati da ischemia o processi infiammatori. Infatti l’adenosina, rilasciata dalle cellule anossiche o dall’endotelio vascolare danneggiato, è capace di inibire tramite i recettori A2 le reazioni immuno
fisiologiche relativamente deboli causate da antigeni non molto potenti come gli auto-antigeni, mentre la sua azione immunosoppressiva non è tale da inibire risposte immunitarie causate da antigeni potenti quali virus e batteri. C’è da precisare che la concentrazione di adenosina nel sangue (da 3x10-7 M a 3x10-6 M) o nei tessuti ben ossigenati non è tale da causare soppressione dell’azione linfocitaria, mentre i suoi livelli nelle aree di infiammazione o ischemiche sono tali da inibire la funzione dei linfociti T e prevenire lo sviluppo di una reazione autoimmune. Un importante ruolo dell’adenosina sulla funzione immunitaria si può capire osservando la sua azione sul recettore A2A. Infatti, a livello periferico
l’attivazione dell’A2A attenua la risposta infiammatoria. Infatti essa è un potente
agente antiinfiammatorio che “spegne” (triggers off) i segnali nelle cellule immunitarie attivate. Gli agonisti A2A sono conosciuti essere i più potenti agenti
antiinfiammatori mai conosciuti. E’ stato visto che l’attivazione dell’A2A
conferisce robusta protezione nei confronti del danno tissutale da riperfusione ischemica in diversi organi quali cuore, vasi, fegato, rene, pelle. In più, gli studi fatti indicano che l’attivazione dell’A2A inibisce il rilascio di citochine
pro-infiam-matorie dalle cellule attivate come macrofagi, cellule dendritiche, monociti, cellule T e che il blocco di tale recettore in periferia esacerba il danno tissutale. Inoltre l’adenosina, ad alta concentrazione, come quella che si ha nei tessuti danneggiati, inibisce la produzione di specie reattive dell’ossigeno, potenzialmente tossiche, conferendo protezione.[27]
