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2. ALLIL OSSIRANI DERIVATI DAL D-GLUCALE
2.1 Struttura e reattività.
I glicosidi insaturi in posizione 2,3, detti anche pseudoglicali, rappresentano degli interessanti intermedi sintetici, dal momento che l’insaturazione in essi presente può essere ulteriormente ed opportunamente elaborata per dare unità strutturali presenti in molti composti biologicamente attivi. Gli pseudoglicali rappresentano, infatti, gli intermedi chiave nella sintesi di glicolipidi, acidi uronici, carboidrati modificati, nucleosidi e oligosaccaridi. I glicosidi 2,3-insaturi sono comunemente ottenuti mediante il riarrangiamento di Ferrier di glicali,condotto in presenza di un catalizzatore acido, normalmente un acido di Lewis, come mostrato nello Schema 2.1 nel caso del tri-O-acetil-D-glucale.
Nel laboratorio dove ho svolto la presente tesi, recentemente erano stati sintetizzati per la prima volta due semplici sistemi ossiranici precedentemente non descritti costituiti dagli epossidi diastereoisomeri 2.1α ed 2.1β.5-7
L’interesse per 2.1αααα ed 2.1β era scaturito dal fatto che questi epossidi sono al tempo stesso dei glicali per la presenza del doppio legame in 1,2 in un sistema piranosidico, e degli
O OAc AcO AcO 1 2 tri-O-acetil-D-glucale O AcO AcO Nu Nu Acido di Lewis (LA) uno pseudoglicale α αα α O O 2.1αααα O O 2.1ββββ BnO BnO
Schema 2.1. Riarrangiamento di Ferrier di glicali in presenza di un catalizzatore acido.
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allil ossirani. Come allil ossirani, 2.1α ed 2.1β sono caratterizzati da una tipica doppia reattività in reazioni di addizione nucleofila, come mostrato, per semplicità, per il solo epossido 2.1β nello Schema 2.2: a) un nucleofilo infatti può attaccare la posizione corrispondente al carbonio C(1) come mostrato in a a dare glicosidi 2,3-insaturi sia di tipo α che di tipo β attraverso un processo che viene definito addizione 1,4 o addizione coniugata o processo SN2’ per dare prodotti che chiameremo prodotti di addizione 1,4-α o β, rispettivamente.
b) alternativamente il nucleofilo può attaccare il carbonio ossiranico allilico corrispondente al carbonio C(3) come mostrato in b a dare in questo caso glicali sostituiti. Poiché un attacco diretto da parte di un nucleofilo su un ossirano di questo tipo procede normalmente in modo anti, i composti ottenuti hanno configurazione relativa trans ed il processo nel suo insieme viene chiamato addizione 1,2-anti o processo SN2 per dare prodotti
di addizione 1,2-anti.
È interessante notare, inoltre, come la posizione C(1) del sistema coniugato corrisponda al classico sito reattivo di qualsiasi sistema di tipo glicale.
Poiché gli epossidi 2.1α ed 2.1β sono ancora fondamentalmente dei glicali, le reazioni di addizione di specie nucleofile a questi sistemi possono essere correttamente viste anche come la reazione di un glicosil donatore, il glicale epossido, con un glicosil accettore, il nucleofilo di volta in volta impiegato. Così gli epossidi 2.1α ed 2.1β possono essere definiti genericamente come glicosil donatori, mentre ciascun nucleofilo può essere chiamato semplicemente come glicosil accettore.
O BnO O O BnO HO Nu b 1 addizione 1,2-anti (processo SN2 ) 4 3 addizione 1,4 (addizione coniugata) o processo SN2' 2 Nu Nu b a a (α e/o β) glicosidi 2,3-insaturi glicali sostituiti 2 3 prodotto di addizione 1,4 αααα o ββββ prodotto di addizione 1,2-anti O BnO HO 2.1ββββ Nu
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Gli epossidi 2.1α e 2.1β non sono stabili o quanto meno non possono essere conservati, ma devono essere preparati in situ, di volta in volta, per ciclizzazione con t-BuOK del loro immediato precursore, l’idrossi mesilato 2.2α e 2.2β, rispettivamente per 2.1α ed 2.1β (Schema 2.3). Questa è infatti la procedura che è stata costantemente utilizzata nel nostro laboratorio per la sintesi di 2.1α ed 2.1β che sono stati poi sottoposti a reazioni di addizione con nucleofili, facendo uso di due distinti protocolli:
-Protocollo A, nel caso in cui il nucleofilo sia anche il solvente della reazione, quindi in condizioni di reazione caratterizzate dalla presenza di una grossa quantità di nucleofilo,
-Protocollo B, nel caso in cui il nucleofilo sia aggiunto in quantità controllata (3-4 equivalenti) all’epossido preparato in un solvente non nucleofilo quale benzene, toluene, THF o acetonitrile. O OH MsO BnO 2.2ββββ t-BuOK (1 equiv) solvente O O 2.1ββββ
solvente: benzene, toluene, Et2O, THF, MeCN O OH BnO 2.2αααα t-BuOK (1 equiv) solvente O O 2.1αααα MsO BnO BnO
Schema 2.3. Formazione in situ degli epossidi 2.1β e 2.1α per ciclizzazione dell’idrossimesilato trans 2.2β e 2.2α con t-BuOK.
Conducendo la trasformazione dell’idrossimesilato 2.2α o 2.2β nei corrispondenti epossidi 2.1α o 2.β con t-BuOK in benzene deuterato (C6D6) distillato e registrando lo
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spettro 1H NMR dopo 10 minuti dall’aggiunta della base, era stato possibile verificare che gli epossidi 2.1α e 2.1β si formavano effettivamente in modo pulito e quantitativo nel mezzo di reazione e che quindi tutti i risultati successivamente ottenuti nelle reazioni di addizione nucleofila erano da attribuire al loro effettivo intervento.5-7
2.2 Aspetti generali del comportamento degli allil epossidi 2.1αααα e 2.1β.
Gli epossidi 2.1αααα e 2.1ββββ erano stati sottoposti ad approfondita indagine con vari nucleofili (O-, C-, N-, ed S-nucleofili) ottenendo una diversa regioselettività e stereoselettività dipendentemente dal nucleofilo impiegato e dalle condizioni di reazione.
O BnO BnO O X OH HO MsO O BnO O
R= Me, Et, i-Pr, t-Bu
2.2ββββ 2.1ββββ t-BuOK ROH o RLi O BnO BnO O X OH HO MsO O BnO O 2.2αααα 2.1αααα t-BuOK ROH o RLi X= OR O-glicosidi X= R C- glicosidi ββββ-glicosidi α αα α-glicosidi
Schema 2. 4. Comportamento degli epossidi 2.2α e 2.2β in reazioni di addizione con O- e C-nucleofili.
I risultati migliori erano stati ottenuti con gli O-nucleofili (alcooli e monosaccaridi) ed i
C-nucleofili (alchilitio) con i quali si otteneva una completa 1,4-regioselettività ed una
stereoselettività che dipendeva strettamente dalla natura dell’epossido di partenza: α-stereoselettività con l’epossido 2.1α , e β-stereoselettività con l’epossido 2.1ββββ (Schema 2.4).
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I risultati ottenuti erano stati razionalizzati ammettendo l’intervento di un processo di coordinazione tra l’ossigeno ossiranico ed il nucleofilo come mostrato nelle strutture 2.3-2.4 a,b dello Schema 2.5.
O OBn O O R OBn OH O OR OBn OH d+ α αα α-O-glicosidi 2.1a δ+ δ− H O R Li R
ROH= MeOH, EtOH, i-PrOH, t-BuOH, di-O-isopropilidene-α-D-monosaccaride
RLi= MeLi, BuLi, s-BuLi, t-BuLi, PhLi
α αα α-C-glicosidi Et2O RLi C6H6 ROH 2.3a 2.3b O O OBn O O OBn O O OBn O OBn O O R OBn OH O OR OBn OH δ+ ββββ-O-glicosidi 2.1b d + δ−
ROH= MeOH, EtOH, i-PrOH, t-BuOH, di-O-isopropilidene-a-D-monosaccaride
RLi= MeLi, BuLi, s-BuLi, t-BuLi, PhLi
ββββ-C-glicosidi Et2O RLi C6H6 ROH 2.4a 2.4b O O OBn O H R Li R
Schema 2. 5. Razionalizzazione della regio- e stereo selettività delle reazioni di addizione di O- e C-nucleofili agli epossidi 2.1α e 2.1β.
In tale modo il nucleofilo, così trasportato sulla faccia α (con 2.1αααα) o β (con 2.1ββββ) del sistema ossiranico, risulta essere adeguatamente orientato per un suo efficace attacco sul carbonio C(1) del sistema vinil ossiranico, necessariamente in direzione α con 2.1αααα (come
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rappresentato in 2.3 a,b), o in direzione ββββ (con 2.1ββββ come rappresentato in 2.4 a,b), a costituire l’unico processo di addizione osservato, secondo un attacco che, nel caso dell’epossido 2.1αααα reagente nella conformazione 2.1α' risulta essere di tipo pseudoassiale, mentre nel caso dell’epossido 2.1β reagente nella sua unica conformazione 2.1β' corrisponde ad un attacco pseudoequatoriale.
L’esame comparato del risultato delle reazioni di addizione di alcooli e litio alchili condotte su 2.1α con quelli ottenuti nelle medesime condizioni con il diastereomero epossido 2.1β aveva poi permesso di constatare come fossimo in presenza di nuovi processi di O-glicosilazione e C-glicosidazione stereospecifici, ovvero in presenza di reazioni che procedevano in modo completamente stereoselettivo e la cui direzione di attacco α o β dipendeva ed era strettamente legata alla configurazione α o β del substrato di partenza, l’epossido 2.1α e l’epossido 2.1β. Erano cioè stati costruiti nuovi processi di O-glicosilazione e C-glicosidazione substrato-dipendenti (Schema 2.4).8
Sulla base dei risultati fin’ora descritti nelle reazioni di apertura dei vinil ossirani 2.1α e 2.1β si potevano trarre semplici conclusioni ed osservazioni di seguito riassunte:
- Quando il nucleofilo, o attraverso un suo opportuno protone (legame a idrogeno) o attraverso il metallo cui è legato, nel caso di composti organometallici (processi di coordinazione/chelazione), è in grado di coordinarsi con il sistema ossiranico attraverso l’ossigeno ossiranico e/o gli altri ossigeni presenti in questi sistemi, si ottiene invariabilmente un attacco da parte del nucleofilo coordinato, con conseguente, necessario, attacco sul carbonio C(1) ed in direzione della faccia del sistema su cui insiste l’epossido e su cui il nucleofilo stesso già si trova. Considerato il modo in cui si forma, il
prodotto di addizione 1,4 così ottenuto potrebbe essere ragionevolmente indicato quale prodotto di coordinazione.
- Se invece il nucleofilo non è in grado in alcun modo di coordinarsi con il sistema allil ossiranico, esso potrà reagire solo quale specie libera su un epossido questa volta anch’esso libero. In queste condizioni l’attacco nucleofilo avverrà di preferenza sul carbonio ossiranico allilico C(3) che in assenza di altri fattori, quale la coordinazione epossido-nucleofilo, rimane comunque la posizione più reattiva in questi sistemi allil ossiranici e quindi preferenzialmente soggetta all’attacco nucleofilo. Poiché il legame C(3)-O non è preventivamente rotto ma solo parzialmente allentato, l’attacco nucleofilo procederà con meccanismo completamente anti, in osservanza di un classico meccanismo
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SN2. Sulla base del meccanismo proposto, l’addotto 1,2-anti così ottenuto potrebbe essere quindi definito quale prodotto di non-coordinazione.7
2.3 Analisi conformazionale degli allil ossirani 2.1α e 2.1β.
Appropriati studi di analisi conformazionale eseguiti attraverso processi di calcolo computazionale, hanno indicato chiaramente come l’epossido 2.1β esista, almeno allo stato fondamentale, nella sola conformazione 2.1β', in cui l’ossigeno ossiranico e l’ossigeno piranosidico endociclico si trovano alla minima distanza possibile ed il braccio sostituente, -CH2OR, occupa la meno ingombrata posizione equatoriale. L’altra possibile conformazione 2.1β" non risulta, invece, in alcun modo presente. Il motivo della inaspettata assenza di quest’ultimo conformero è da ricondurre non tanto al fatto che questo imporrebbe alla catena laterale sostituente di occupare una posizione assiale, quanto al fatto che in essa sia presente una sfavorevole tensione torsionale tra il legame ossiranico C(4)-H(4) ed il legame C(5)-H(5) come qui sotto mostrato.
2.1ββββ' 2.1ββββ'' BnO O O = O O O O OBn H5 BnO H4 H5 H4 2.1αααα' 2.1αααα'' BnO O O = O O O O OBn H5 BnO H5 H4 H4 (30%) (70%)
Per quanto riguarda invece l’epossido 2.1α, gli stessi studi avevano indicato come questo esista in equilibrio, 70:30, tra i due suoi possibili conformeri 2.1α’ e 2.1α’’,con decisa prevalenza quindi del conformero 2.1α’. In questo,mentre il gruppo –CH2OBn è assiale, il
legame C(4)-H(4) è sfalsato rispetto all’adiacente legame C(5)-H(5) e C(5)-C(6) come nell’unico conformero trovato per l’epossido 2.1β.
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Questo risultato indicherebbe come il fattore determinante in questi sistemi, non sia la posizione (assiale od equatoriale) della catena –CH2OBn, quanto la presenza della tensione
torsionale tra il C(4)-H(4) ed il legame C(5)-C(6) e C(5)-H(5). Da notare inoltre che in entrambi i conformeri più stabili 2.1β’ e 2.1α’ l’ossigeno endociclico del sistema glicale e l’ossigeno ossiranico si trovano dalla stessa parte del piano individuato dalla molecola.
