AIDS e metabolismo glucidico

G It Diabetol Metab 2015;35:69-72

E. Chebat

SSD di Endocrinologia e Diabetologia, Azienda Ospedaliera L. Sacco, Milano

Corrispondenza: dott.ssa Enrica Chebat, SSD di Endocrinologia e Diabetologia, Azienda Ospedaliera L. Sacco, via GB Grassi 74, 20157 Milano

e-mail: chebat.enrica@hsacco.it G It Diabetol Metab 2015;35:69-72 Pervenuto in Redazione il 15-01-2015 Accettato per la pubblicazione il 07-02-2015 Parole chiave: insulino-resistenza, infezione HIV, HAART (terapia antiretrovirale attiva), diabete mellito Key words: insulin resistance, HIV, HAART

(active antiretroviral therapy), diabetes mellitus

Rassegna

AIDS e metabolismo glucidico

RIASSUNTO

La terapia antiretrovirale (HAART) ha migliorato in modo consi- derevole la prognosi dei pazienti affetti da infezione HIV ma ha determinato un aumento delle alterazioni metaboliche quali:

insulino-resistenza (IR), sindrome metabolica, diabete mellito (DM), dislipidemia, lipodistrofia. In alcuni studi c’è evidenza che l’infezione HIV sia un fattore di rischio indipendente per lo svi- luppo di diabete mellito; altri studi sottolineano come determi- nanti siano invece la terapia antiretrovirale e altri fattori correlati direttamente all’infezione HIV. Queste complicanze aggiungono complessità agli standard di cura dell’infezione HIV. Il nuovo obiet- tivo è diventato contenere l’aumento del rischio cardiovascolare aumentato a causa delle complicanze metaboliche attraverso un approccio terapeutico sempre più personalizzato per il paziente.

SUMMARY

AIDS and carbohydrate metabolism

Anti-retroviral therapy (HAART) has substantially improved the prognosis of patients with HIV infection but has resulted in an increase in metabolic disorders such as insulin resistance, meta- bolic syndrome, diabetes-mellitus (DM), dyslipidemia, and lipody- strophy. There is some evidence that HIV infection is an inde- pendent risk factor for the development of DM but other studies stress the importance of the anti-retroviral therapy and other fac- tors directly related to the infection. These complications are adding complexity to the standard of care for HIV infection. The goal now is to contain the increase in cardiovascular risk caused by metabolic complications through a therapeutic approach increasingly tailored to each patient.

Epidemiologia

La prevalenza del diabete mellito (DM) nei pazienti affetti da HIV è stata riportata tra il 2% e il 14%. La variabilità di questo dato è in relazione ai criteri diagnostici utilizzati (glicemia a di- giuno o OGTT)

e al tipo di popolazione studiata. Più com- plesso è il dato relativo alla prevalenza dell’insulino-resistenza (IR) che in alcuni studi raggiunge il 46%

. L’IR viene misurata negli studi con tecniche diverse: glicemia a digiuno, HOMA (glicemia a digiuno-insulinemia a digiuno), OGTT, clamp- euglicemico. Solo quest’ultima risulta avere una sensibilità elevata

ma è non facilmente attuabile nella pratica clinica.

Eziopatogenesi

I meccanismi coinvolti nelle alterazioni del metabolismo glu-

cidico nell’infezione HIV riconoscono nell’IR il punto di parten -

za. È noto che l’attivazione persistente del sistema im muni -

tario e lo stato infiammatorio cronico potrebbero contribuire

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allo sviluppo di IR

. Altri elementi determinanti risultano es- sere la presenza concomitante di epatite C

, il deficit di GH, la possibile disfunzione pancreatica indotta dallo virus stesso

e l’accumulo di tessuto adiposo viscerale

. Con l’in- troduzione della terapia antiretrovirale si è assistito a un au- mento delle alterazioni del metabolismo glucidico. Nei pazienti in trattamento con HAART (active antiretroviral ther- apy, terapia antiretrovirale attiva) il rischio di sviluppare DM di tipo 2 è quattro volte superiore rispetto alla popolazione HIV negativa

. Alcuni farmaci utilizzati risultano maggiormente implicati. Gli inibitori delle proteasi (atazanvir, darunavir, rito- navir) determinano un aumento dell’IR, riducono la secre- zione insulinica e interferiscono con il trasportatore di membrana del glucosio GLUT 4

. Inoltre risultano avere un’azione indiretta di tipo inibitorio sul recettore del PPAR- gamma con aumento dell’IR e rilascio di acidi grassi liberi

. Altre molecole della stessa classe (nelfinavir, indinavir, lipo- navir, saquinavir) si sono dimostrate in grado di inibire la prima fase di secrezione insulinica espressione di un danno della funzione della beta-cellula pancreatica

. L’altra cate- goria di farmaci antiretrovirali usati sono gli inibitori della tra- scrittasi inversa (stavudina, zidovudina, didanosina). In studi recenti si sono dimostrati in grado di indurre alterazioni me- taboliche e aumentare il rischio di diabete

anche dopo cor- rezione dei fattori di rischio generali. Il meccanismo alla base dell’insorgenza di IR e delle alterazioni metaboliche in questi casi è stato attribuito alla tossicità mitocondriale di questi far- maci e ad alterazioni del rapporto leptina-adiponectina

. Studi futuri dovranno chiarire le caratteriste delle singole mo- lecole per permettere di impostare una terapia antiretrovirale sempre più personalizzata sul singolo soggetto (in relazione ai fattori di rischio aggiuntivi individuali) e limitare gli effetti me- tabolici negativi.

Diagnosi

Nella tabella 1

sono riportati i criteri diagnostici del DM e prediabete secondo l’American Diabetes Association. Il va- lore di emoglobina glicata (HbA

) può non essere efficace nel definire il compenso glicemico nelle situazioni che modi- ficano la vita media dei globuli rossi. Per questo motivo molte osservazioni hanno evidenziato una sottostima del va- lore di HbA

nei soggetti con infezione HIV. Questo dato ri- sulta molto variabile e sembra riconoscere diverse cause:

un aumento del volume corpuscolare medio, l’utilizzo degli inibitori della trascrittasi inversa (abacavir) e un basso valore di CD4

. In considerazione della possibile discordanza tra HbA

e controllo glicemico, è consigliabile fare riferimento alla glicemia a digiuno per la diagnosi di DM o al carico orale di glucosio (OGTT) dove sono presenti le condizioni citate in precedenza. In accordo con le linee guida del Health and Human Services

riprese dall’ultima edizione degli Stan- dard Italiani, lo screening per il diabete deve essere eseguito in tutti i soggetti alla diagnosi di infezione HIV, deve essere ripetuto all’inizio della terapia antiretrovirale (HAART) e dopo 3-6 mesi

.

Prevenzione e trattamento

La prevenzione delle alterazioni del metabolismo glucidico e del DM sono le stesse applicabili alla popolazione generale e com- prendono modificazioni dello stile di vita (dieta ed esercizio fi- sico), sospensione del fumo di sigaretta, trattamento della dislipidemia e dell’ipertensione. In particolare l’aspetto dietetico deve tenere conto di un introito di nutrienti adeguato e bilanciato in relazione allo stato nutrizionale di partenza del paziente

.

Terapia farmacologica

Se i cambiamenti sullo stile di vita non risultano efficaci, è in- dicata una terapia farmacologica. Nell’articolo di Monroe

sono elencati i farmaci per il trattamento del DM con le consi- derazioni del loro utilizzo nei pazienti con infezione HIV (Tab. 2).

La terapia farmacologica di prima scelta è costituita dai far- maci che agiscono sull’IR che rappresenta il meccanismo fi- siopatologico centrale del DM associato a infezione HIV.

Purtroppo questi farmaci sono gravati da molte controindica- zioni per cui la scelta terapeutica risulta difficile. Il primo farmaco è la metformina che ha un’azione insulino-sensibiliz- zante e che è corredato da numerosi studi di lunga data di efficacia e sicurezza. Non provoca ipoglicemia, aumento di peso e ha un basso costo. Gli svantaggi sono rappresentati dagli effetti gastrointestinali (che possono essere minimizzati iniziando da basse dosi) e dalla più temuta acidosi lattica.

Le controindicazioni della metformina riflettono le situazioni cliniche dove il rischio di acidosi lattica è già presente: insuf- ficienza renale cronica, ipossia, epatopatia scompensata, scompenso cardiaco, abuso di alcolici, terapia antiretrovirale (stavudina, abacavir, lamivudina e tenofovir). Particolare at- tenzione deve essere posta con l’utilizzo di metformina e do- lutegravir (inibitore delle integrasi virali) che è in grado di aumentare le concentrazioni circolanti di metformina

. La se- conda linea di trattamento prevede differenti opzioni terapeu- tiche. I tiazolidinedioni agiscono migliorando l’azione tessutale dell’insulina agendo sul recettore PPAR-gamma. Non provo- cano ipoglicemia, hanno effetti positivi sul profili lipidico (au- mento delle HDL, riduzione dei trigliceridi e del grasso epatico);

riducono il rischio cardiovascolare

. Alcuni studi hanno evi- denziato un blando effetto benefico sulla lipodistrofia

.

Tabella 1 Definizione di prediabete e diabete* (linee guida ADA).

HbA

** Glicemia Glicemia OGTT a digiuno random

Diabete ≥ 6,5% ≥ 126 mg/dl ≥ 200 mg/dl ≥ 200 mg/dl Prediabete 5,7-6,4% 100-125 mg/dl – 140-199 mg/dl Normale < 5,7% ≤ 99 mg/dl – ≤ 139 mg/dl

*Tutti i valori devono essere confermati con test ripetuti.

**Il valore di HbA

può non essere accurato in pazienti affetti da HIV,

per questa ragione non è raccomandabile per la diagnosi di diabete

in questi pazienti.

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Gli svantaggi sono rappresentati dall’aumento di peso, dal- l’elevato costo, dalla ritenzione idrica, dall’aumento del rischio di frattura e dall’aumento del rischio di neoplasia vescicale

. Il trattamento con tiazolidinedioni comporta una riduzione di HbA

di circa 1% ma alcuni studi hanno segnalato una ri- sposta terapeutica ridotta nei pazienti diabetici con infezione da HIV

. Sulfoniluree e glinidi agiscono stimolando la secre- zione insulinica e pertanto non rappresentano farmaci di prima scelta. Inoltre possono causare ipoglicemia, incremento pon- derale e accelerano l’esaurimento della beta-cellula pancrea- tica. Alcuni studi sottolineano come le glinidi potrebbero essere indicate per contrastare l’effetto di alcuni inibitori delle proteasi che agiscono negativamente sulla prima fase della secrezione insulinica

. L’utilizzo di farmaci che agiscono sul- l’asse delle incretine (analoghi del GLP-1 e DPP-4) non è ancora supportato da studi consistenti. Alcuni dubbi sull’uti- lizzo dei DPP-4 sono sorti dopo l’individuazione di recettori di queste molecole sulle cellule del sistema immunitario.

Comunque uno studio iniziale non ha evidenziato alterazioni della conta dei CD4 o del HIV-RNA nei pazienti HIV trattati con sitagliptin

. Da segnalare è invece la necessità di ridurre la dose del saxagliptin quando viene utilizzato in associazione con ritonavir (potente inibitore del citocromo P450)

. Proprio in considerazione di tutte queste problematiche connesse al- l’utilizzo degli ipoglicemizzanti orali, gli Standard Italiani di Cura del Diabete Mellito 2014 considerano l’insulina la terapia di ri- ferimento in pazienti con infezione da HIV

. La terapia insu- linica non ha interazione con farmaci, non ha controindicazioni in caso di insufficienza renale ed epatica. Il trattamento può essere iniziato con una dose serale di analogo lento e suc- cessivamente integrato con dosi di analogo rapido prima dei pasti se gli obiettivi terapeutici non sono raggiunti.

Gli obiettivi glicemici sono gli stessi applicabili ai pazienti dia- betici non HIV. Nel monitoraggio glicemico va considerata una sottostima del valore dell’HbA

che rende necessario un controllo glicemico più stretto. Nei soggetti giovani, senza Tabella 2 Trattamento del diabete in pazienti HIV.

Classe Meccanismo d’azione Principio attivo Avvertenze in HIV

Biguanidi Riduzione della produzione epatica Metformina Dolutegravir aumenta la

di glucosio concentrazione di insulina

Incremento della sensibilità insulinica

Sulfoniluree Stimola la secrezione insulinica Glibenclamide Glimepiride Gliclazide

Tiazolidinedioni Migliora la risposta tessutale all’insulina Pioglitazone Quando usato in associazione con inibitori del CYP2C8 i livelli del farmaco possono aumentare Monitorare attentamente INCRETINE

GLP-1 analoghi Stimolano la secrezione insulinica Liraglutide

glucosio-dipendente Exenatide

Inibiscono la secrezione di glucagone Exenatide LAR Aumentano la crescita e replicazione

della β-cellula

Rallentano lo svuotamento gastrico

DPP-4 inibitori Stimolano la secrezione insulinica Sitagliptin Recettori delle gliptine sono presenti glucosio-dipendente Saxagliptin sulle cellule immunitarie

Inibiscono la secrezione di glucagone Vildagliptin ma non ci sono evidenze Inibiscono la produzione epatica Linagliptin di modifiche dei CD4 o HIV-RNA

di glucosio Il saxagliptin interagisce con gli

inibitori del CYP3A4/5: ridurre la dose quando usato con ritonavir Glifozine Riduce il riassorbimento del glucosio Dapagliflozin Aumentare la dose di canaglifozin se

renale aumentando la sua escrezione Canaglifozin utilizzato con farmaci stimolanti la glucorosil-transferasi (ritonavir) Glinidi Stimolano la secrezione insulinica Repaglinide Quando usata con gli inibitori di

CYP3A4/CYP2C8 le concentrazioni

di repaglinide possono aumentare

Monitorare attentamente

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complicanze (sia in relazione all’infezione HIV che al DM) è au- spicabile il raggiungimento di un valore di HbA

tra 6,0-6,5%.

Nei soggetti anziani, con comorbilità e a rischio di ipoglicemia, può essere sufficiente raggiungere un valore di HbA

tra 7,5%

e 8%

.

Conclusioni

La terapia antiretrovirale ha ridotto la mortalità associata all’infe- zione da HIV, ma ha aperto nuove problematiche nel trattamento globale del paziente HIV. Questo risulta essere in relazione ai se- guenti aspetti: l’invecchiamento della popolazione, gli effetti do- vuti alla cronicizzazione dell’infezione HIV e gli effetti metabolici delle terapie. Emerge sempre più la necessità di individualizzare la terapia antiretrovirale per limitare gli effetti negativi metabolici in relazione ai rischi specifici del paziente. La stessa “persona- lizzazione” risulta necessaria nella gestione dell’iperglicemia. Sa- ranno necessari ulteriori studi che chiariscano i meccanismi fisiopatologici alla base di queste “complicanze” metaboliche per individuare approci terapeutici sempre più specifici.

Conflitto di interessi

Nessuno.

Bibliografia

1. DE Wit S, Sabin CA, Weber R, Worm SW, Reiss P, Cazanave C et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV- infected patients. The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008;31:1224-9.

2. Beherens G, Dejam A, Schimdt H, Balks HJ, Brabant G, Körner T et al. Impaired glucose tolerance, beta cells function and lipid metabolism in HIV patients under treatment with protease in- hibitors. AIDS 1999;13:F63-70.

3. El-Sadr WM, Mullin CM, Carr A, Gilbert C, Rappaport C, Visne- garwala F et al. Effects of HIV disease on lipid, glucose and insulin levels: results from large antiretroviral-naïve cohort. HIV Med 2005;6:114-21.

4. Matthews DR, Hosker JP, Rudensky AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell-function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-9.

5. El-Zayadi A, Anis M. Hepatitis C virus induced insulin resistance impairs response to anti-viral therapy. World J Gastroenterol 2012;18:212-24.

6. Dube MP. Disorders of glucose metabolism in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2000;31:

1467-75.

7. Stanley TL, Grinspoon SK. GH/GHRH axis in HIV lipodystrophy.

Pituitary 2009;12:143-52.

8. Brown TT, Cole SR, Li X, Kingsley LA, Palella FJ, Riddler SA et al.

Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of dia- betes in a multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med 2005;

165:1179-84.

9. Hertel J, Struthers H, Horj CB, Hruz PW. A structural basis for

the acute defect of HIV protease inhibitors on GLUT 4 intrinsic ac- tivity. J Biol Chem 2004;279:55147-52.

10. Lee Ga, Rao M, Greenfeld C. The effects of the protease in- hibitors on carbohydrate and lipid metabolism. Curr Infect Dis Respir 2004;6:471-82.

11. Worle HJ, Mariuz PR, Meyer C, Reichman RC, Popa EM, Dostou JM et al. Mechanism of deterioration in glucose tolerance asso- ciated with HIV protease inhibitors regimens. Diabetes 2003;52:

918-25.

12. Fleishman A, Johensen S, Systrom DM, Hrovat M, Farrar CT, Frontera W et al. Effects of nucleoside reverse transcriptase in- hibitor, stavudine, on glucose disposal and mitochondrial function in muscle of healthy adults. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E1666-73.

13. Samaras K, Wand H, Law M, Emery S, Cooper D, Carr A. Preva- lence of metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving highly active therapy using International Diabetes Foundation and Adult Treatment Panel III criteria: associations with insulin resist- ance, disturbed body fat compartmentalization, elevated C- reactive protein, and [corrected] hypoadiponectinemia. Diabetes Care 2007;30:113-9.

14. Monroe AK, Glesby MJ, Brown TT. Diagnosing and managing di- abetes in HIV-infected patients: current concepts. Clin Infect Dis 2015;60:453-62.

15. Kim PS, Woods C, Geogoff P, Crum D, Rosenberg A, Smith M et al. Hemoglobin A1c understimates glycemia in HIV infection.

Diabetes Care 2009;32:1591-3.

16. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.

Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Serv- ices. Table 3 Disponibile su: http://aidsinfo.nih.gov/Content- Files/AdultandAdolescentGL.pdf.Accessed 25 July 2014 17. Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito 2014.

18. Tivicay (dolutegravir) prescribing information. Disponibile su:

http://www.viivhealthcare .com/media/58599/us_tivicay.pdf (ul- timo accesso 21 marzo 2014).

19. Deeg MA, Buse JB, Goldberg RB, Kendall DM, Zagar AJ, Ja- cober SJ et al. Pioglitazone and rosiglitazone have different ef- fects on serum lipoprotein particle concentrations and size in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2007;30:2458-64.

20. Tungsiripat M, El Bejjani D, Rizk N, O’riordan MA, Ross AC, Hile- man C et al. Rosiglitazone improves lipoatrophy in patients re- ceiving thymidine-sparing regimens. AIDS 2010;24:1291-8.

21. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesen- berry CP Jr et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 2011;34:916-22.

22. Carr A, Workman C, Carey D, Rogers G, Martin A, Baker D et al.; the Rosey Investigators. No effect of rosiglitazone for treat- ment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet 2004;363:429-38.

23. Agency for Healthcare Research and Quality. Clinician summary guide: comparing oral medications for adults with type 2 dia- betes. Rockville, Maryland: Agency for Healthcare Research of Quality 2007.

24. Godwin SR, Reez DN, Royal M, Struthers H, Laciny E, Yarasheski KE. Dipeptidyl peptidase 4 inhibition does not adversely affect immune or virological status in HIV infected men and women: a pilot safety study. J Clin Endocrinol Metab 2012;98:743-51.

25. Onglyza (saxagliptin) prescribing information. Disponibile su:

http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf (ultimo ac-

cesso 21 marzo 2014).