Depuis le 1er janvier 2003, la nouvelle classification TNM/AJCC a introduit des modifications, dont les plus importantes concernent le statut ganglionnaire, impli- quant un reclassement des tumeurs :
– le nombre de ganglions envahis est pris en compte ;
– les nodules tumoraux dans la graisse axillaire en dehors de tout aspect ganglion- naire résiduel sont classée en ganglions métastatiques ;
– le ganglion sentinelle est reconnu avec définition de la taille des métastases et de la méthode pour les mettre en évidence (standard, immuno-histochimie, RTPCR) (1).
Dans ce reclassement, ont été intégrées les propositions de P. Hermanek (40) : – les micro-métastases qui jusqu’alors avaient une taille inférieure ou égale à 2 mm
sont classées PN1mi et mesurent de 0,2 à 2 mm de grand axe ;
– les cellules tumorales isolées (CTI) sont définies comme seules ou groupées en petits amas de cellules inférieures à 0,2 mm de grand axe, identifiées par immuno- histochimie ou RT-PCR. Elles sont classées PN0(i+) ou PN0(mol+). Elles ne doi- vent pas montrer de signes évidents d'agressivité (prolifération, stroma réaction) ; – les macro-métastases ont une taille supérieure à 2 mm.
Comment classer un ganglion comportant plusieurs foyers de CTI ou de micro- métastases ? Il est seulement précisé que si plusieurs ganglions sont le siège de micro-métastases, le stade passe à pN2 si au moins un ganglion présente une méta- stase supérieure à 2 mm. Csemi (79) avec l’EWGBSP (Europe Working Group for Breast Screening Pathology) souligne l’impossible reproductibilité dans la détection entre CTI et micrométastases et le biais que cela génère dans les études.
L'ambiguïté dans l'abondante littérature consacrée au ganglion sentinelle et aux études rétrospectives réside dans le terme de métastases « occultes ». Il ne répond pas à une définition univoque seulement liée à la taille des métastases (2). Il peut s’agir, certes, de micro-métastases, mais D. L. Weaver les définit comme des méta- stases qui ont été « ratées » lors du premier examen standard et qui peuvent être identifiées ultérieurement par des moyens complémentaires (relecture de lames,
Prise en charge des ganglions axillaires par le pathologiste
F. Ettore
recoupes de blocs, immuno-histochimie, biologie moléculaire) (72). D'autres, plus restrictifs, les définissent comme l'envahissement ganglionnaire non détecté par le protocole standard (18).
Le curage axillaire standard (classiquement les premier et deuxième étages de Berg)
Macroscopiquement, il s’examine le plus souvent fixé, mais certains préconisent de le traiter à l'état frais (3).
Il doit permettre d’identifier un nombre égal ou supérieur à 10 ganglions lym- phatiques (2, 6).
Chaque ganglion est identifié et examiné séparément. Selon sa taille, il est traité dif- féremment :
– inférieur à 0,5 mm, il n’est pas coupé ; – supérieur à 5 mm, il est :
- soit coupé en deux selon son grand axe (bivalve) ;
- soit coupé pour obtenir une tranche macroscopique centrale ;
- soit débité en tranches de 2, 3 ou 4 mm d’épaisseur, perpendiculaires à son grand axe, réalisant des coupes macroscopiquement sériées (3, 23).
Plusieurs petits ganglions ou plusieurs tranches uniques centrales peuvent être regroupées dans une même cassette, mais les ganglions coupés en bivalve ou en coupes macroscopiquement sériées sont chacun isolés dans une cassette. Si le gan- glion est très volumineux, plusieurs cassettes pour le même ganglion seront néces- saires. Par contre, s’il est manifestement envahi, une seule tranche de section repré- sentative suffit (23).
Au microtome, on réalise le plus souvent une coupe par cassette (3), mais d'autres en préconisent plus, de 3 à 6 (68). La lame obtenue est colorée à l'héma- toxyline-éosine (HE) coloration standard universelle.
La majorité des équipes ne pratique pas d’immuno-histochimie sur ces gan- glions pour des raisons purement économiques. Les plus volumineuses des micro- métastases et les macro-métastases sont bien repérées.
De nombreuses études rétrospectives pointées par K. Dowlatshahi ont montré que la pratique de coupes sériées et d'immuno-histochimie (IHC) sur des ganglions classés comme non métastatiques en technique conventionnelle retrouve des méta- stases « occultes » dans environ 33 % des cas de présence de ces ganglions (28).
Le ganglion sentinelle (GS)
Le principe même du ganglion sentinelle (GS) devrait être celui d’une chirurgie sélec- tive. Selon la pratique des chirurgiens, le nombre de ganglions prélevés peut avoisiner la dizaine. Il convenait donc d’essayer de préciser combien de GS étaient suffisants pour éviter au mieux les faux négatifs.
S. L. Wong a démontré que le taux de faux négatifs diminue de 14,3 % à 4,3 % quand on examine un ou plusieurs GS, mais sans en préciser le nombre optimal (74).
P. Schrenk retrouve, dans sa série de 263 patientes, que de prélever plus de trois GS n'augmente pas le degré de précision de retrouver un ganglion métastatique (59).
D. J. Dabbs observe comme S. L. Wong que 98 % de tous les GS métastatiques sont retrouvés dans les trois premiers ganglions. Il propose donc comme attitude la plus raisonnable d’examiner les trois premiers GS de façon sélective et les autres en tech- nique conventionnelle (21). Goyal (80) dans une série de 803 patientes retrouve que 99,6 % des métastases sont détectées dans les 4 premiers GS isolés.
Macroscopiquement, le GS est examiné à l’état frais.
Les deux traceurs qui repèrent le GS, isotopique (colloïde radioactif marqué au Technitium) ou colorimétrique (bleu patent en Europe, iso-sulfan aux Etats-Unis), peuvent être utilisés seuls ou associés. La méthode couplée donne un meilleur taux de détection. Donc, la majorité des GS parvient au pathologiste plus ou moins colorée en bleu et radioactifs. Aucune mesure de protection particulière n’est conseillée pour les personnels médicaux et paramédicaux car la demi-vie du traceur étant très courte, la dose de radioactivité dispensée est faible. Il convient toutefois de bien nettoyer les objets en contact avec le GS après examen de celui-ci (32, 47).
Sa couleur et sa taille sont notées. L’aspect tumoral peut être évident ou se tra- duire par une simple zone d’induration, mais les micro-métastases n’ont aucune tra- duction macroscopique.
Ce ganglion est traité comme les ganglions du curage standards. Chaque ganglion est individualisé et chaque ganglion doit être inclus en totalité :
– inférieur à 0,5 cm, il n’est pas coupé ;
– de 0,5 à 1 cm, si son épaisseur ne dépasse pas 5 mm, il est alors coupé en deux dans son plus grand axe (bivalve) ;
– quand il est supérieur à 1 cm, il est alors débité au bistouri en tranches de 0,2 cm d’épaisseur dans son intégralité (coupes macroscopiquement sériées (23).
Les stratégies de prise en charge spécifiques au GS
L’examen extemporané
Cet examen n’a pour intérêt que de permettre de réaliser le complément du curage axillaire dans le même temps opératoire si le GS est reconnu métastatique. L'ADASP (3) ne le justifie que si ses résultats ont une influence immédiate sur la stratégie thé- rapeutique.
Deux méthodes sont utilisées par les pathologistes, qui donnent des résultats com- parables pouvant faire espérer un traitement en un temps opératoire dans environ 20 % des cas (33) et même plus (10) :
– les empreintes cytologiques semblent retenir le plus grand consensus car elles évi- tent le sacrifice inutile de tissu dans le cryostat. Elles nécessitent un cyto-patholo- giste entraîné. Elles donnent des taux de confiance de 79 à 98 % et des taux de faux négatifs de 9 à 52 % selon les études (18). Elles ne sont pas performantes pour la mise en évidence des micro-métastases et des cellules tumorales isolées (4, 54, 20,
49, 77). Une étude immuno-histochimique des empreintes est possible en cours d'intervention. Certains la trouvent sensible pour détecter les métastases des car- cinomes lobulaires (73), d'autres ne lui reconnaissent qu'une très faible sensibi- lité (5) ;
– les coupes en congélation des tranches ganglionnaires donnent des taux de confiance de 77 à 99 % et des taux de faux négatifs de 50 à 70 % selon les études (18). Certaines équipes ne pratiquent ces coupes que si la métastase est macrosco- piquement évidente ou des cellules suspectes sont observées dans une cytologie d’empreinte (52). Par contre, les coupes en congélation exclusives ont la préfé- rence des pathologistes qui considèrent la cytologie d'interprétation plus délicate.
Les membres de la Conférence de consensus de Philadelphie recommandent que chaque tranche de ganglion soit coupée sur trois niveaux, sans préciser l’espace- ment des niveaux. Les métastases mises en évidence sont supérieures à 1 mm de grand axe. Le reste des tranches est ensuite fixé et inclus en paraf- fine (60).
Une équipe italienne pratique une technique intensive de coupe complète des GS en congélation, longue et coûteuse, qui a été modulée au fil du temps : le GS est coupé entièrement avec des niveaux de coupe espacés de 50 microns sans technique en paraffine ultérieure, plus ou moins associée à une étude immuno-histochimique avec cytokératine rapide per-opératoire quand le résultat est douteux (68, 69). Mais, là encore, cette méthode est moins performante sur les micro-métastases et les cel- lules tumorales isolées.
L’EWGBSP (Europeen Working Group For Brest Scrining Pathology) précise que ces deux méthodes donnent des résultats similaires sur les plans de la sensibi- lité et de la spécificité, mais est plutôt favorable à l’empreinte cytologique (16), comme d’ailleurs le College of American Pathologists (32).
L’examen définitif
Aucun standard n'est encore établi pour la technique en paraffine du GS.
L’abondante littérature qui lui a été consacrée amène à deux constatations : – l’augmentation du nombre de coupes et de niveaux réalisées augmente le nombre
de métastases diagnostiquées ;
– l’association d’études immuno-histochimiques augmente la découverte de micro- métastases et de cellules tumorales isolées, mais certains recommandent de ne pas utiliser l'IHC (36).
Les expériences diverses dont témoigne la littérature montrent que le nombre de niveaux de coupe à réaliser est encore sujet à controverse. Les espaces entre les niveaux de coupe varient de 10 à 500 microns, mais il faut constater que, plus les coupes sont rapprochées, plus les métastases détectées sont nombreuses, plus le prix de revient en temps de travail et en consommables augmente. Il conviendra donc de rechercher le meilleur équilibre entre une bonne détection et un coût raisonnable.
L'hétérogénéité du problème se perçoit dans les « recommandations » données par les grands groupes de travail qui démontrent la complexité de la prise en charge :
– l’EORTC (Breast Cancer Group) recommande de couper chaque bloc de GS au moins sur trois sections espacées de 500 microns avec, pour chaque niveau, au moins deux lames réalisées l’une pour examen à l’HE, l’autre pour l'IHC à la cyto- kératine. Ce protocole est appliqué aux Pays-Bas, mais aucune information n’est donnée sur le traitement macroscopique du GS (63) ;
– le CAP (College of American Patologists) préconise que le ganglion soit débité en tranches de 2 mm d’épaisseur en fonction de sa taille et inclus en totalité. Un seul niveau de coupe est suffisant par bloc pour l’évaluation du ganglion et l’utilisation de l’immuno-histochimie avec cytokératine ne peut être considérée comme stan- dard car les preuves sont insuffisantes pour une analyse plus poussée (32) ; – le Comité directeur canadien pour la prise en charge et le traitement du cancer du
sein préconise seulement l’étude de coupes en coloration standard et non pas par immuno-histochimie car elle augmente la fréquence des métastases dont on ne connaît pas la signification clinique (7) ;
– les membres de la Conférence de consensus de Philadelphie, sur le rôle du GS dans le cancer du sein, préconisent de débiter le ganglion, entièrement, en tranches de 1,5 à 2 mm selon son axe longitudinal, et de réaliser trois niveaux de coupe par bloc, sans préciser l’espacement des niveaux. Ces niveaux peuvent être augmentés si des images posent problème. L’immuno-histochimie n’est pas une pratique standard tant que la valeur pronostique des micro-métastases et des cellules tumorales isolées n’est pas définie (60) ;
– l’ADAPS (Association of Director of Anatomic and Surgical Pathology) recom- mande de réaliser plus d'une section par bloc si le ganglion n'est pas tumoral macroscopiquement ou s'il est examiné en per-opératoire, sans pouvoir préciser le nombre optimal de sections et sur combien de niveaux dans le bloc (3). Il n'est pas démontré que l'IHC apporte des informations cliniques pertinentes ; – l’EWGBSP recommande des techniques qui identifient les métastases supérieures
à 2 mm comme standard minimum, avec coupes à plusieurs niveaux et l'IHC qui demeure optionnelle (18).
G. Cserni en 2004 a élaboré un modèle théorique mathématique pour essayer de déterminer la technique optimale d’examen histo-pathologique du GS. Il conclut que les macro-métastases supérieures à 2 mm sont évaluées correctement par des niveaux de coupe espacés de 1 mm et que les micrométastases le sont par des niveaux de coupe espacés de 200 à 250 microns (17).
Il préconise les coupes sériées avec IHC pour évaluer au mieux le GS, mais s'in- terroge sur l'impact clinique des CTI et des micrométastases profondes (14).
Récemment il souligne encore l’hétérogénéité des pratiques (78).
L’immunohistochimie
Elle est de plus en plus utilisée en routine par de nombreuses équipes, mais n’est pas considérée comme standard par les groupes référents, tant que les grands essais n’auront pas évalué la signification pronostique des métastases dépistées.
Classiquement, elle n’est pratiquée avec un ou plusieurs anticorps anti-cytoké- ratines que lorsqu’aucune métastase n’est détectée sur les coupes colorées en HE ou qu’il y a un doute dans le sinus périphérique du ganglion entre histiocytes ou cel- lules tumorales (problème posé souvent par les carcinomes lobulaires) (52).
Elle facilite la reconnaissance des amas de petite taille qui pourraient passer inaperçus en coloration standard classiquement supposés être localisés à la jonction des lymphatiques afférents, dans la région sous-capsulaire (27).
C’est l’association de coupes macroscopiquement et microscopiquement sériées avec immunohistochimie qui donne les meilleurs taux d’identification des méta- stases dans les GS, en sachant toutefois qu’aucune technique d’histo-pathologie ne permet l’examen total d’une pièce opératoire.
D'aucuns ont recherché une technique prenant en compte les critères de bonne évaluation du GS en minimisant les niveaux de coupe pour l'examen standard et immuno-histochimique et les aspects financiers de cette recherche (66, 35).
Arguant de leur rôle dans la survie globale, d'autres préconisent la recherche intensive des micro-métastases (28), avec un acharnement même dans la recherche par lecture en analyse d'image informatisée des plus petits îlots cellulaires que le pathologiste ne peut pas détecter (71).
Identifier chaque cellule tumorale métastatique dans un GS serait un travail her- culéen, extrêmement coûteux, du domaine de l'impossible pour les laboratoires.
Des faux positifs peuvent être observés et l'interprétation des immuno-mar- quages ??? Le pathologiste doit tenir compte des aspects cytologiques des cellules marquées et de leur distribution dans le ganglion. Ont été décrits des cellules réti- culaires et des plasmocytes marqués par les anticorps anti-épithéliaux, (48, 11).
Les autres techniques de détection des métastases ganglionnaires
La Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), conventionnelle ou en temps réel, est une méthode très sensible de détection des cellules tumorales. Elle est dépendante de l'échantillonnage (29) et un panel multimarqueur de gènes semble donner des résultats bien corrélés avec les facteurs pronostiques classiques.
(37). Les marqueurs moléculaires ne sont pas spécifiques de tous les cancers du sein (9). Elle ne permet pas de préciser l'importance de l'atteinte ganglionnaire et (30) tout particulièrement des micro-métastases qui ont un pronostic en cours d'évalua- tion.
Toutes les métastases détectées par cette méthode sont classées pN0 (mol+).
La preuve de la pertinence clinique de cette détection moléculaire n'est pas encore faite. Elle demeure encore du domaine de la recherche (2).
Les questions posées par la pratique du GS
Que doit mentionner le compte-rendu histologique ?
Comme pour les autres prélèvements, il doit donner aux cliniciens tous les éléments qui leurs sont utiles :
– la méthode de détection ;
– la taille et la couleur de chaque ganglion examiné ;
– la technique d'étude : examen extemporané (empreintes ou cryocoupes), tech- nique définitive (inclusion en totalité, niveaux de coupes, pratique ou non de l'IHC et les anticorps utilisés) ;
– les résultats : nombre de GS, nombre de GS métastatiques définis par le type et la taille des métastases ;
– le pN des GS.
Quelle peut être l’origine des micro-métastases et des cellules tumorales isolées en dehors du processus métastatique ?
Certains auteurs incriminent le degré de la manipulation de la tumeur primitive (ponction, micro- ou macro-biopsies, massage) pour expliquer le taux manifeste- ment trop élevé de ces découvertes (39, 28). Des inclusions de tissu mammaire bénin ont été rapportées avec la même explication (8).
Ces données sont contredites par les constatations faites sur les pièces de mam- mectomies prophylactiques sans cancer et qui avaient été biopsiées antérieure- ment (45).
Enfin, une source d'erreur peut correspondre aux rares ectopies de tissu mam- maire dans les ganglions (50).
Quelle est la signification des métastases « occultes » pour prédire l’enva- hissement des autres ganglions et en conséquence assurer le contrôle régional du cancer du sein ?
Les nombreuses études réalisées varient considérablement sur le nombre de patientes, sur les méthodes d'études plus ou moins extensives du GS et sur les méthodes statistiques employées.
Classiquement, le GS apparaît comme le seul ganglion métastatique dans 40 % des cas, variant selon les études entre 25 et 77 % (18, 35). Des essais sont en cours pour essayer de savoir s'il convient ou non de compléter le curage axillaire après découverte d'un GS métastatique (75).
Les facteurs retrouvés, plus ou moins associés, comme impliqués dans la proba- bilité de métastases dans les GNS sont : la taille tumorale (22, 65, 67), le grade tumoral (26), la présence d'emboles tumoraux vasculaires dans la tumeur (72, 65),
la taille de la métastase dans le GS (67, 34, 70, 53, 38, 15), le nombre de GS envahis (76, 67) et l'extension extra-ganglionnaire de la métastase du GS (43, 58, 42).
L'abstention de curage complémentaire (72, 81) est actuellement contre-carrée par la possibilité de survenue de macro-métastases dans les GNS quand le GS est micro-métastatique, quand la tumeur est petite et quand le grade tumoral est bas (26, 52).
C. Marin, dans sa série de 201 cancers du sein, montre qu'un tiers des métastases dans les GS étaient des micro-métastases, que deux tiers d'entre elles n'étaient révé- lées que par l'IHC, et que, dans un tiers des cas, ces micro-métastases étaient corré- lées à des métastases dans des GNS (51).
G. Viale retrouve 22 % de métastases dans le curage complémentaire de GS micro-métastatiques, avec 16 % de macro-métastases dans les GNS, mais les événe- ments sont bien moindres dans les métastase inférieures à 1 mm (70), ce qui l'amène à déconseiller le curage complémentaire dans cette sous-catégorie de méta- stases.
Quelle est la signification des métastases « occultes » en terme de pro- nostic et, en conséquence, dans l’indication d’un traitement adjuvant sys- témique ?
Le pronostic des métastases ganglionnaires est connu essentiellement à partir des données du traitement standard des curages axillaires. H. S. Cody constate que les patientes dont les GS sont négatifs après recherche intensive de métastases ont un meilleur pronostic que celles qui étaient classées ultérieurement « ganglions néga- tifs ».
L'identification des métastases « occultes », longue et onéreuse, n'a pas encore généré de nombreuses études pointant leur signification pronostique. Il semble que les plus grandes séries avec le plus long suivi sont en faveur d'un désavantage, au moins pour certaines catégories de patientes (29). Avec un recul de quinze ans, B.
Susnik retrouve que les micro-métastases de définition actuelle sont associées de façon significative au développement de métastase à distance dans les tumeurs clas- sées T1 (62). M. C. Cummings (19) observe, dans le cas de métastases « occultes », une action significative sur la survie globale chez les femmes pré- et péri-ménopau- sées, mais pas chez les post-ménopausées, alors que R. J. Cote avait antérieurement retrouvé le contraire pour les métastases détectées par IHC (13).
L'analyse statistique est source de divergences dans les résultats, car peu d'études recourent à une analyse multivariée. Dans l’une d'entre elles, R. R. Millis ne retrouve pas de différence en terme de survie chez les patients ayant des métastases
« occultes » et celles qui n'en ont pas. La survie est fonction de la taille tumorale et du grade histo-pathologique (55).
Les travaux bordelais mettent l'accent sur l'importance de la longueur du suivi pour évaluer la valeur des métastases détectées par IHC (23, 24).
L'orientation des travaux indique que la présence de micrométastases paraît être identifiée comme un facteur significatif de mauvais pronostic, avec une incidence
sur la survie globale et la survie sans récidive, sur le risque de rechute et de méta- stases.
La taille des micrométastases n'étant pas toujours définie, une stratification cli- nique n'a pas été démontrée avec certitude (46, 57). Il est raisonnable, en accord avec le TNM, d'ignorer la présence des cellules tumorales isolées et des amas de moins de 0,2 mm pour éviter de sur-stadifier une tumeur et éviter un traitement systémique adjuvant abusif. (18)
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