Capitolo 3
Studio clinico
L'ostruzione urinaria è una delle patologie più frequenti del gatto ed il medico veterinario si ritrova spesso a dover gestire con urgenza questa condizione.
L'emogasanalisi, il microematocrito e le proteine totali rientrano in quello che viene definito l'Emergency Database (EDB) e nel paziente ostruito, con questa triade, si hanno tutti i dati necessari per impostare una fluidoterapia adeguata e correggere eventuali squilibri elettrolitici.
L'aver a disposizione un protocollo che combini farmaci sedativi ed analgesici per via intramuscolare, ma che allo stesso tempo non generi effetti indesiderati, soprattutto in pazienti non stabili, può essere di grande aiuto nella pratica clinica.
3.1
Scopo del lavoro
Scopo di questo lavoro è stato quello di valutare l'efficacia di un protocollo per la sedazione di gatti con ostruzione urinaria, composto da dexmedetomidina e metadone, somministrati per via intramuscolare rispettivamente alla dose di 5 mcg/kg e 0,5 mg/kg ,
3.2Materiali e Metodi
In questo studio clinico sono stati inclusi 11 gatti maschi, di razza, età e peso variabili, presentati per anuria presso l'Ospedale Didattico Veterinario “Mario Modenato” dell’Università di Pisa e l'Ospedale Veterinario Ardeatino di Roma.
Tutti i pazienti, prima di essere inclusi nello studio, sono stati sottoposti a visita clinica ed è stato annotato il tempo trascorso dall'ultima minzione osservata.
Durante la visita sono stati registrati frequenza cardiaca (FC), frequenza respiratoria (FR), saturazione parziale di ossigeno (SpO2), pressione arteriosa sistolica (PAS), diastolica (PAD) e
media (PAM) e temperatura rettale (T).
Sono stati effettuati esami ematici (comprensivi di profilo ematologico e biochimico) ed un emogas venoso.
Per poter procedere alla disostruzione mediante cateterizzazione uretrale, i gatti sono stati sedati con una somministrazione intramuscolare (IM) di dexmedetomidina (Dexdomitor® 500 mcg/ml, Eli Lilly Italia S.p.a.), al dosaggio di 5 mcg/kg, e metadone (Semfortan®, Eurovet Animal Health B.V., Paesi Bassi) a 0,5 mg/kg nella stessa siringa.
Il grado di sedazione è stato valutato con un punteggio da 0 a 3: 0 nessuna sedazione, 1 lieve , 2 moderata e 3 elevata.
Un catetere venoso da 22 G (Delta Ven®, Delta Med Spa, Viadana, Mantova, Italia) è stato posizionato nella vena cefalica, previa tricotomia e disinfezione della parte, per permettere l'inizio della fluidoterapia.
In alcuni casi si è reso necessario l'uso del propofol (Proposure®, Merial Italia SpA, Milano, Italia), con somministrazione ad effetto. I parametri clinici (FC, FR, SpO2, PAS, PAD, PAM e T) sono stati
registrati al momento della visita iniziale (PRE), al momento della disostruzione (T0) e 2, 4, 8, 12 e 24 ore dopo (T2-T24).
I valori emogasanalitici [pH, pressione parziale di anidride carbonica (PCO2), bicarbonati (HCO3-), eccesso di basi (BE), K+,
Ca++, Cl-, glucosio e lattati] sono stati valutati al momento
dell'accettazione del paziente e 4 ore dopo la disostruzione.
Il protocollo iniziale prevedeva la valutazione a PRE, T4 e T24 di leucociti (WBC), eritrociti (RBC), emoglobina (Hgb), ematocrito (Hct), volume corpuscolare medio (MCV), contenuto cellulare medio di emoglobina (MCH), concentrazione cellulare media di emoglobina (MCHC), ampiezza di distribuzione dei volumi eritrocitari (RDW), piastrine (PLT), albumine, proteine totali, calcio, fosforo, urea e creatinina.
La qualità del risveglio è stata valutata con un punteggio da 0 a 3, dove 0 stava per pessima, 1 discreta, 2 molto buona, 3 ottima.
I dati sono stati analizzati per la distribuzione normale con il Test di D’agostino e Pearson. Un T-test di Student per dati appaiati è stato effettuato per confrontare i valori ottenuti a T0 e quelli ottenuti dopo 4 ore. Per i parametri clinici è stata eseguita l’analisi della varianza ad una via per dati ripetuti con un Tukey test come post hoc. I dati parametrici sono stati espressi con media e deviazione standard mentre quelli non parametrici con mediana e range. Sono stati considerati significativi valori per P<0,05.
3.3Risultati
L'età ed il peso medi dei soggetti sono stati rispettivamente 6 ± 4 anni e 5,4 ± 1,6 kg. I soggetti arruolati nello studio risultavano essere stati tutti sottoposti ad intervento di orchiectomia.
Il tempo medio di anuria è stato 19 ± 9,8 ore.
Tutti i gatti, all'arrivo presso le strutture, presentavano acidosi metabolica (pH: 7.283 ± 0.08764, BE:-7.745± 3.585 ), iperglicemia (202.7± 41.62), alti livelli ematici di creatinina (5.393± 4.701) e urea (159±68 mg/dL). I parametri registrati con l'esame emocromocitometrico e biochimico all'arrivo non hanno evidenziato alterazioni marcate ad eccezione di albumina e fosforo (Tabella3.3.1).
Parametro Valore (media ± DS) Range
WBC 15,2±8,9 2,87-17,02 K/microL RBC 8,02±1,4 6,54-12,2 M/microL Hgb 11,5±1,8 9,8-16,2 g/dL Hct 37,4±7,4 30,3-52,3 % MCH 15,13±0,8 11,8-17,3 pg MCHC 32,6±0,84 28,1-35,8 g/dL MCV 47,2±3,89 35,9-53,1 fL RDW 20,63±2,86 15,0-27 % Plt 298±141 151-600 K/microL ALB 2,55±0,33 2,8-4,0 g/dL Pt tot 7,68±0,38 5,5-7,8 g/dL P 7,68±1,88 2,5-5,5 mg/dL
Dopo 4 ore dalla disostruzione, solo i valori della glicemia si sono significativamente ridotti rispetto ai valori registrati a T0 (Tab. 3.3.1).
pH PCO2 BE latt
HCO3-T0 7.283 ±
0.08764 38.83± 9.037 -7.745± 3.585 1.705± 0.9340 18.69± 3.079 T4 7.334 ±
0.05301 40.60± 7.975 -4.960± 2.086 1.617± 0.5350 20.20± 2.483
K+ Ca2+ Cl- crea gluc
T0 4.945± 1.3190 1.273± 0.4220 122.0± 6.309 5.393± 4.701 202.7± 41.62 T4 4.355± 0.7118 1.332± 0.3120 121.2± 5.135 4.287± 3.132 156.0± 29.76
Tabella 3.3.2: Valori medi e deviazione standard del pH, PCO2, Eccesso di
Basi, Lattati, Bicarbonati, glucosio, creatinina, potassio, calcio e cloro.
La sedazione ottenuta con il protocollo impiegato è stata considerata da moderata a elevata in tutti i pazienti (mediana 2, range 2-3) e l'agocannula venosa ed il catetere urinario sono stati posizionati in tutti i pazienti con facilità. Dopo un periodo medio di 40 minuti dalla somministrazione dell'associazione dexmedetomidina-metadone in 6 gatti su 11 si è reso necessario l'uso di propofol come conseguenza dell'alleggerimento del livello di sedazione dei soggetti.
La qualità del risveglio è stata considerata da discreta ad ottima in tutti i soggetti (mediana 2, range 1-3), nessuno dei quali ha mostrato segni di disforia.
I valori della frequenza cardiaca (FC) registrati a PRE sono risultati significativamente maggiori rispetto ai valori registrati a T0, T2, T4, T8 e T24; a T0 FC è risultata significativamente inferiore rispetto a T8, T12 e T24. In modo simile, i valori registrati a T2 sono risultati significativamente inferiori rispetto a T8, T12 e T24. Infine i valori di FC a T4 sono stati significativamente inferiori al solo valore di T12 (Grafico 3.3.1).
Grafico 3.3.1 : Valori medi e deviazione standard della FC. * :variazione significativa tra PRE e T0, T2, T4, T8 e T24;
# : variazione significativa tra T0 e T8, T12 e T24; § : variazione significativa tra T2 e T8, T12 e T24;
Per quanto riguarda la pressione arteriosa media sono state
riscontrate differenze significative per PAS, PAD e PAM con valori registrati più bassi ai tempi T0, T2 e T4 come riportato nei grafici (Grafico 3.3.2, 3.3.3, 3.3.4).
Grafico 3.3.2 : Valori medi e deviazione standard della PAS. * : variazione significativa tra PRE e T0, T2 e T4; # : variazione significativa tra T0 e T4, T8, T12 e T24;
Grafico 3.3.3: Valori medi e deviazione standard della PAD. * : variazione significativa tra PRE e T0, T2;
# : variazione significativa tra T0 e T8, T12 e T24; § : variazione significativa tra T2 e T8, T12 e T24.
Grafico 3.3.4 : Valori medi e deviazione standard della PAM. * : variazione significativa tra PRE e T0, T2 e T4; # : variazione significativa tra T0 e T8, T12 e T24;
La frequenza respiratoria (FR) è risultata essere significativamente diminuita tra il tempo PRE e tutti i successivi intervalli (Grafico 3.3.5).
Grafico 3.3.5: Valori medi e deviazione standard della FR. * : variazione significativa tra PRE e T0, T2, T4, T8, T12 e T24.
La temperatura rettale si è rivelata significativamente inferiore a T0 rispetto a T4, T8, T12 e T24, così come è risultata significativamente diminuita a T2 rispetto a T4, T8, T12 e T24 (Grafico 3.3.6).
Grafico 3.3.4 : Valori medi e deviazione standard della Temperatura. # : variazione significativa tra T0 e T4, T8, T12 e T24;
3.4
Discussione
Il protocollo, che ha visto l'associazione di dexmedetomidina e metadone, si è rivelato molto efficace per la sedazione dei gatti con ostruzione urinaria: la somministrazione per via intramuscolare, che lo rende idoneo anche ai pazienti poco collaborativi ed il suo essere completamente antagonizzabile, sono due indubbi vantaggi. Inoltre, i gatti a cui è stato somministrato questo protocollo sono risultati moderatamente sedati, altresì hanno mostrato indifferenza verso l'ambiente circostante in associazione a una buona tollerabilità alle manipolazioni.
La qualità del risveglio registrata si è mostrata molto buona nel 64 % dei gatti ed ottima 27% di essi.
In letteratura sono riportate diverse tecniche anestesiologiche per la gestione dell'ostruzione urinaria nel gatto. Recentemente le tecniche di anestesia loco-regionale stanno suscitando interesse in quanto il miorilassamento che si ottiene mediante l'utilizzo di queste tecniche favorisce la cateterizzazione dei soggetti con un minimo impiego di farmaci per via sistemica che potrebbere peggiorare il quadro clinico del soggetto (O'Hearn & Wright, 2011; Adami et al., 2013). Queste tecniche però prevedono l'impiego di attrezzature specialistiche (ecografo) e richiedono un grado di esperienza elevato. Inoltre in soggetti poco/per nulla collaborativi può essere
contempo sono stati osservati tempi più lunghi per il ripristino dei valori di azotemia. La differenza maggiore dal punto di vista clinico tra i due protocolli è relativa alla via di somministrazione per cui il propofol può essere somministrato solo previa cateterizzazione venosa dei soggetti. Nel nostro studio è stato preso in considerazione solo un protocollo per via IM e, a differenza del lavoro di Freitas et al., non sono stati impiegati anestetici propriamente detti , bensì un sedativo ed un analgesico. La scelta di queste molecole è stata basata sulla valutazione della fisiopatogenesi dell'ostruzione urinaria, secondo la quale lo spasmo ed il dolore sono due componenti molto importanti. La dexmedetomidina è un sedativo α2-agonista che, oltre agli effetti sul
SNC, provoca miorilassamento sistemico e, grazie al blocco dei recettori α1 a livello uretrale, facilita la risoluzione dello spasmo in
questa sede. Nonostante sia riportato in letteratura che gli α2
-agonisti provochino una consistente diminuzione della gittata cardiaca, è stato dimostrato che la GFR rimane inalterata (Kushiro-Banker et al., 2013).
Gli effetti secondari della somministrazione di α2 comportano:
aumento della glicemia per inibizione del rilascio nel torrente ematico di insulina. Nel nostro studio è stata osservata una diminuzione significativa della glicemia dopo 4 ore dalla disostruzione , nonostante i valori non fossero completamente rientrati nei range; questo risultato può esser stato inficiato dell'effetto iperglicemizzante della dexmedetomidina impiegata. Ulteriori studi potrebbero essere esplicativi della durata e degli effetti dell'iperglicemia a diversi dosaggi di dexmedetomidina; aumento della diuresi per inibizione della secrezione dell'ormone antidiuretico (ADH). Questo effetto dell'α2
-agonista,risulta positivo in quanto permette di aumentare l'eliminazione di cataboliti per via urinaria ma deve essere tenuto in
considerazione là dove non si riuscisse a risolvere l'ostruzione, in quanto potrebbe essere deleterio.
L'introduzione del metadone del protocollo in studio è giustificata dall'elevato potere sedativo, oltre che analgesico, della molecola, che ha permesso di ridurre il dosaggio della dexmedetomidina. L'uso del metadone è di recente impiego nel gatto, in quanto era la buprenorfina ad esser considerato l'oppioide di elezione in questa specie. Da un recente lavoro, in cui sono stati messi a confronto gli effetti sedativi ed analgesici di metadone, butorfanolo e buprenorfina non sono state evidenziate differenze tra i farmaci impiegati (Bortolami et al., 2013); le uniche differenze che possono essere clinicamente rilevanti sono relative al fatto che il metadone, essendo un μ-agonista puro, può essere completamente antagonizzato e risulta avere effetti anche sui recettori NMDA che gli conferiscono una attività anti-iperalgesica.
L'analisi dell'andamento dei parametri clinici ha evidenziato una diminuzione complessiva di FC, FR, T e pressione arteriosa in seguito alla sedazione che è persistita per circa 4 ore. La tipologia e la durata degli effetti cardiovascolari e respiratori registrati sono compatibili con il protocollo impiegato in quanto entrambi i farmaci possono comportare una diminuzione della FC, FR e della pressione. L'abbassamento della temperatura può essere correlato alla depressione sul centro della termoregolazione da parte del metadone, mentre gli α2-agonisti, provocando vasocostrizione,
valori simili al PRE, ma piuttosto sia risultata esser superiore. Considerando che l'ipotermia in gatti affetti da ostruzione uretrale è positivamente correlata ad elevati livelli di creatinina ed urea, è lecito dedurre che i gatti del nostro studio, presentatisi tutti normotermici e dimostrando invece una tendenza all'ipertermia nel periodo post-disostruzione, fossero ipertemici anche alla loro accettazione nella struttura e che la loro condizione fosse “mascherata” dalla condizione di ostruzione.
L'acidemia è stata da tempo riconosciuta come il primo disturbo acido-base associato all'ostruzione uretrale nei gatti, di cui risulta essere anche un marker di gravità (Burrows & Bovee, 1978). L'acidosi metabolica riscontrata in tutti gli 11 gatti di questo studio concorda quindi con i dati disponibili in letteratura.
I valori di pH, l'eccesso di basi ed i bicarbonati, con la disostruzione e la fluidoterapia, sono migliorati, nonostante la loro variazione non si sia potuta considerare statisticamente significativa (probabilmente per il breve periodo intercorso tra le due registrazioni); questo aumento è compatibile con la ripresa escrezione degli ioni idrogeno, dei lattati e altri prodotti di scarto acidi da parte del rene.
Con un tempo medio di anuria di 19 ± 9.8 ore i pazienti del nostro studio non hanno mostrato al tempo PRE alterazioni significative dei valori degli elettroliti ricavati con l’emogasanalisi venosa e ciò è in accordo con lo studio effettuato da Freitas et al.; in quest'ultimo lavoro, però, i soggetti presentavano anche iperkaliemia e ciò può essere relativo al fatto che l'anuria aveva una durata media di 40 ore.
I valori basali della creatinina si sono rivelati aumentati in tutti i gatti, coerentemente a quanto riportato in letteratura, per l'alterata velocità di filtrazione glomerulare. Nei soggetti in cui il
rilevamento di tali dati sia stato prolungato oltre il periodo post- ostruzione, è stata osservata una diminuzione di questi valori verso il range fisiologico nel periodo post-disostruzione (Grafico 3.4.1).
Grafico 3.4.1: valori medi e deviazione standard di creatinina prima e dopo 4 ore dalla disostruzione
La glicemia è stato l'unico valore significativamente diminuito dopo 4 ore dalla risoluzione dell'ostruzione; questa riduzione può essere spiegata con una attenuazione dello stress, indotto sia dal malessere che dal luogo estraneo all'animale (quale può essere quello di un ospedale) e quindi con una minor presenza in circolo di sostanze iperglicemizzanti, quali le catecolamine ed il cortisolo.
ma di altra natura, magari infiammatoria, ad esempio un'uretrite , la quale possa aver provocato uno spasmo persistente dell'organo. Uno dei limiti dello studio, oltre all'esiguo numero di casi, è stato il non poter eseguire un accurato follow-up del paziente, spesso per indisponibilità economica del proprietario.
Potrebbe essere utile, quindi, rivalutare il protocollo su un maggior numero di pazienti, valutare con una scala numerica la facilità di cateterizzazione urinaria e venosa ed eseguire emogas e prelievi ematici seriali al momento della visita e a 4, 12, 24 e 48 ore post-disotruzione.
3.5 Conclusioni
Questo studio ha dimostrato come la somministrazione di dexmedetomidina a 5 mcg/kg e metadone a 5 mg/kg in muscolo sia un ottimo protocollo per la sedazione di gatti con ostruzione urinaria producendo adeguata sedazione, buona analgesia, miorilassamento associati a limitati effetti collaterali.
L'acidosi metabolica e gli elevati livelli di urea e creatinina diminuiscono gradualmente nelle ore seguenti la disostruzione ma non risultano rientrati nei range dopo 4 ore. É quindi importante effettuare un attento monitoraggio delle funzioni vitali e dei parametri ematici di questi pazienti per almeno 24-48 ore dopo la risoluzione dell'ostruzione.
