Titolo dello studio spontaneo interventistico senza medicinale (obbligatorio)
Autore (i): (obbligatorio)
Documento Protocollo, Emendamento (scelta obbligatoria) Versione: Draft n./Finale (scelta obbligatoria)
Data di rilascio: Giorno-Mese-Anno (obbligatorio) Numero di pagine: 22 (definizione obbligatoria)
TEMPLATE versione Final Draft 16/9/2004
ISTRUZIONI GENERALI
Le istruzioni in blue italics devono essere tolte prima della finalizzazione del protocollo.
Il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico . Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato
Ai fini di un corretto tracking delle versioni, la data della versione deve sempre essere aggiornata a piè di pagina.
Le tabelle e le figure devono essere numerate consecutivamente; è preferibile evitare le abbreviazioni, se sono essenziali vanno indicate nel capitolo “Lista delle abbreviazioni”.
( N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti: ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento!)
ISTRUZIONI SPECIFICHE SULL’UTILIZZO DI QUESTO TEMPLATE
Questo template è da utilizzarsi per gli studi spontanei interventistici con farmaco : nell’ambito di ciascun paragrafo del template di protocollo sono fornite delle linee guida e degli esempi.
Il titolo dello studio dovrebbe essere breve e tale da richiamare l'attenzione sullo scopo e gli aspetti principali dello studio.
Il codice dello studio è obbligatorio (esempio: Abbreviazione dell’Unità proponente (XYZ), anno (04), numero consecutivo dello studio (01). Esempio: XYZ-04-01
I paragrafi elencati nel template sono mandatori; se necessario ne possono venire aggiunti altri.
PAGINA DELLE FIRME DEL PROTOCOLLO (Firme dello Sponsor - proponente dello studio spontaneo )
Codice del protocollo: obbligatorio
(Autore 1) nome-cognome firma data
(Autore 2) nome-cognome firma data
(Statistico) nome-cognome firma data
DICHIARAZIONE DELLO SPERIMENTATORE:
Codice del protocollo: obbligatorio
Dichiaro di aver letto il protocollo ed acconsento a condurre questo studio clinico in accordo a tutti i requisiti del protocollo e secondo le Linee Guida di Buona Pratica Clinica ed i principi della Dichiarazione di Helsinki.
(Sperimentatore) nome-cognome firma data
INDICE DEI CONTENUTI
1. Introduzione...7
2. Obiettivi dello studio...7
3. Piano dello studio...7
3.1 Disegno dello studio...7
3.2 Popolazione dello studio...8
3.3 Trattamenti...9
3.4. Visite e valutazioni...12
3.5. Valutazioni di efficacia...13
3.6. Valutazioni di sicurezza...13
4. Gestione dei dati ed analisi statistica...16
4.1. Gestione dei dati...16
4.2 Metodi statistici...16
Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti...17
Valutazione di efficacia: Variabile primaria...17
Valutazione di efficacia: Variabili secondarie...18
Valutazione di sicurezza...18
Dimensione del campione...18
5. Procedure amministrative...19
6. Bibliografia...22
LISTA DI ABBREVIAZIONI
Esempi:
C CRF Case Report Form-Scheda Raccolta Dati
CRO Contract Research Organization
GCP Good Clinical Practice-Norme di Buona Pratica Clinica
1. Introduzione
L’Introduzione deve essere intesa nei termini di una sintetica descrizione (i.e. non più di una pagina) che contenga gli elementi essenziali e rilevanti di:
patologia in studio, trattamenti esistenti;
razionale dello studio;
farmaco in studio. Per la descrizione del farmaco in studio è sufficiente fornire gli elementi essenziali, rimandando all’Investigator’s Brochure (per i farmaci non registrati) o alla Scheda Tecnica del prodotto (per i farmaci registrati ) per una trattazione esaustiva;
l'introduzione andrebbe conclusa con uno statement che descrive lo scopo dello studio e la sua rilevanza nel contesto delle conoscenze scientifiche del momento.
2. Obiettivi dello studio
In questo paragrafo si indicheranno l'obiettivo primario e gli obiettivi secondari dello studio; sia l'obiettivo primario che gli obiettivi secondari devono essere assolutamente chiari. Lo studio non deve essere pertanto appesantito da obiettivi ancillari. Secondo la stessa strategia dovranno essere selezionate le variabili per il raggiungimento degli obiettivi; in altri termini, lo studio non deve essere considerato come uno strumento per raccogliere quanti più dati possibile.
L’ obiettivo primario dello studio:
1)
Gli obiettivi secondari dello studio sono:
1) 2) X)
3. Piano dello studio
3.1 Disegno dello studio Senza ripetere gli obiettivi, si dovrà fornire una sintetica descrizione del disegno dello studio nei suoi elementi essenziali:
in aperto, in cieco (singolo, doppio), controllato (con placebo o con controllo attivo), a gruppi paralleli, cross- over, randomizzato, multicentrico etc;
tipo di pazienti;
il trattamento/i (farmaco/i, dose);
la sequenza e la durata dei periodi di studio (i.e. baseline, titolazione, mantenimento, eventuale estensione del trattamento);
L'inserimento di una flow chart (schema delle valutazioni) agevola la comprensione e riduce il numero di informazioni da fornire per esteso.
Specificare il disegno dello studio:
Esempio:
Studio in (definire: aperto, cieco), randomizzato, controllato con (definire: placebo, controllo attivo), a/in (definire : gruppi paralleli, cross-over), multicentrico (definire: X centri), in pazienti affetti da (definire la patologia) Lo studio si articola in una fase di selezione ed in una di trattamento (quest’ultima distinta in una fase di titolazione ed in una fase di mantenimento del trattamento).
Esempio di tabella:
Fase Pre-randomizzazione Trattamento in doppio cieco
Periodo Selezione Basale Titolazione Mantenimento
Settimana -3 to-1 0 16 settimane 8 settimane
Visita V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 e V8
Trattamento Nessuno Nessuno XX 3-12 mg/die Placebo
12 mg/die o la più altadose tollerata diXX
Placebo
3.2 Popolazione dello studio
In questo paragrafo verranno sinteticamente descritti la popolazione in studio ed il numero dei soggetti previsti.
La popolazione in studio sarà costituita da X pazienti, (definire: ambulatoriali/ospedalizzati) affetti da (definire la patologia).
(potrebbe essere utile indicare, se presenti, eventuali criteri di incl./escl. particolarmente rilevanti ed identificativi della popolazione in studio; per es. pazienti affetti da epilessia, in monoterapia con carbamazepina e con sole crisi parziali).
Criteri di inclusione
In termini generali, i criteri di inclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di inclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica.
Criteri di esclusione
In termini generali, i criteri di esclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di esclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica.I criteri di esclusione non devono essere la negazione dei criteri di inclusione.
.
Trattamento/i in studio
descrivere il/i trattamento/i in studio. Fornire, se applicabile, linee guida in merito a come gestire un'eventuale sospensione temporanea del trattamento.
In questa sezione andranno specificate le modalità di assegnazione del codice paziente ed il tipo di randomizzazione.
Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in cecità con l’assegnazione del codice dal centro sperimentale:
.
Sezione da inserire per studi randomizzati condotti non in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione centralizzata:
Sezione da inserire per studi non di confronto:
Terapie concomitanti
Non sarà ammesso durante lo studio l'uso dei seguenti farmaci:
1. X 2. Y 3. Z
Interruzione del trattamento
Ogni paziente ha piena facoltà di interrompere la sua partecipazione allo studio in qualsiasi momento; inoltre, qualora si ritenga che sia di beneficio alla sua salute, la partecipazione del paziente allo studio potrà essere interrotta.
Aderenza al trattamento
3.4. Visite e valutazioni
Schema delle visite e delle valutazioni
In questo paragrafo occorrerà inserire lo schema delle valutazioni previste ed una loro descrizione sintetica. Si raccomanda che le valutazioni siano solo quelle essenziali, in linea con gli obiettivi del protocollo.
Definire anche la finestra di tempo – numero dei giorni di consentito anticipo/posticipo per ogni visita prevista dal protocollo.
Esempio schema delle valutazioni:
Numero della visita V1 V2 V3
Selezione/
basale (giorni -7/0)
Giorno 0
(basale) Tempo X Tempo Y
Consenso informato x
Storia clinica/Terapie concomitanti
in atto x x
Terapie concomitanti in passato x x x X
Obiettività generale e neurologica x
Esami di laboratorio X x
Frequenza delle crisi epilettiche X X X
Criteri di incl./escl. x x
Consegna del farmaco in studio x
Eventi avversi x X
Valutazione del grado di
soddisfazione per il trattamento x X
Visita di selezione
Prima di iniziare ogni procedura specifica dello studio, il ricercatore dovrà ottenere dal paziente il consenso informato scritto firmato. Le valutazioni di selezione comprendono specificare
Esami di laboratorio (se applicabile)
Come esami di laboratorio si intendono gli esami ematologici, ematochimici ed esami delle urine.
Si raccomanda di considerare l'effettuazione unicamente degli esami essenziali per la patologia in studio e per la classe farmacologica.
Definire la raccolta sulla CRF (Scheda Raccolta Dati) delle informazioni relative agli esami di laboratorio
Le informazioni relative ai valori fuori range di normalità e clinicamente rilevanti verranno riportate sulla CRF della storia medica o degli AE.
Specificare se verrà utilizzato un laboratorio centralizzato (in questo caso indicarne il nome) od un laboratorio locale.In questo caso lo sperimentatore dovrà fornire per ciascuna determinazione le unità di misura e gli intervalli di riferimento.
3.5. Valutazioni di efficacia
Vedi quanto detto al paragrafo obiettivi dello studio.
3.6. Valutazioni di sicurezza
Lo studio è a carattere interventistico non farmacologico. I pazienti saranno trattati secondo quanto previsto dalla pratica clinica in accordo al giudizio del Medico ed alle informazioni riportate nella Scheda Tecnica di ogni singolo Prodotto delle terapie concomitanti eventualmente somministrate secondo pratica clinica..
La valutazione della sicurezza consisterà nel monitoraggio e nella registrazione
4. Gestione dei dati ed analisi statistica
Descrivere solo quelle procedure che hanno un impatto su quello che lo Sperimentatore deve fare (per es. indicare se deve inviare per fax alcune pagine della CRF o se deve inserire alcuni dati in un computer).
4.1. Gestione dei dati
Il personale designato dallo Sperimentatore dovrà riportare le informazioni richieste dal protocollo sulla Scheda Raccolta Dati (CRF).
Esempio:
I dati della CRF verranno inseriti centralmente da personale designato da (specificare) mediante (specificare le modalità di data-entry e di data-cleaning. Esempio: “singolo data entry con verifica elettronica dei dati. Gli elementi di testo (es. commenti) verranno verificati manualmente.” ). I dati inseriti verranno successivamente controllati mediante programmi di validazione e controllo di listati. Gli errori ovvi verranno corretti direttamente dal personale di data management, altri errori od omissioni verranno invece registrati su moduli di Data Query, che verranno inviati agli Sperimentatori per la risoluzione.
Le informazioni relative ai trattamenti concomitanti verranno codificate mediante la WHO Drug Reference List, che usa il sistema di classificazione Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Le patologie concomitanti e gli eventi avversi verranno codificati usando la terminologia della classificazione ICD9.
Il database verrà chiuso una volta dichiarato completo ed accurato. Qualsiasi modifica ai dati successiva alla chiusura potrà unicamente essere effettuata con l’accordo scritto del…
(specificare i ruoli non le persone che possono autorizzare le modifiche. Esempio: del responsabile clinico dello studio spontaneo (normalmente coincide con l’Autore del protocollo), dello Statistico e del Data Manager).
4.2 Metodi statistici
Esplicitare le considerazioni statistiche e vi metodi o modelli da utilizzare
Se si è previsto di fare solo un'analisi descrittiva, usare o modificare il seguente paragrafo:
N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico . Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato.
L'obiettivo di questo studio è valutare (definire; Esempio : l 'efficacia e la tollerabilità di (specificare) . I dati raccolti da tutti i centri verranno raggruppati e riassunti rispetto alle variabili demografiche, alle caratteristiche basali ed alle valutazioni di efficacia e sicurezza.
Le analisi esploratorie saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno presentati sia per la popolazione intent-to-treat (ossia tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose del farmaco di studio) che per la popolazione per-protocol (ossia tutti i pazienti che hanno completato lo studio senza violazioni maggiori del protocollo).
Le valutazioni di sicurezza saranno basate principalmente sulla frequenza degli eventi avversi, includendo tutti gli eventi avversi seri. Gli eventi avversi verranno riassunti presentando per ogni gruppo di trattamento il numero e la percentuale di pazienti che hanno avuto un qualsiasi evento avverso, un evento avverso in uno specifico apparato dell'organismo ed uno specifico evento avverso. Ogni altra informazione raccolta (i.e. la gravità o la relazione con il farmaco di studio) verrà codificata come appropriato.
Verranno inoltre prodotte liste analitiche che riportano informazioni dettagliate relativamente a:
1. pazienti che hanno interrotto lo studio e relativi motivi;
2. pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi;
3. pazienti che hanno avuto eventi avversi seri;
4. pazienti con valori di esami di laboratorio fuori dai range predefiniti;
Se si è previsto di fare più che un'analisi descrittiva, utilizzare la seguente traccia per ulteriori considerazioni e descrizione dei metodi statistici:
Lo scopo dello studio è di ……
Esempio 1:
dimostrare che l’efficacia antipertensiva del farmaco X e’ diversa dal farmaco Y (specificare X e Y) sulla Pressione Sistolica misurata dopo x settimane.
Esempio 2:
definire se una terapia basata su farmaco X associato ad una triplice terapia sequenziale comprendente farmaco Y (specificare X e Y) somministrato a partire dal raggiungimento di una adeguata funzione renale, consente una buona prevenzione del rigetto acuto e, nel contempo, un'adeguata conservazione della funzione del rene trapiantato, in pazienti che ricevono un trapianto renale da donatore "marginale".
I dati di tutti i centri partecipanti a questo studio verranno accorpati in modo che un numero adeguato di pazienti sia disponibile per l’analisi.
Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti
I dati relativi alle caratteristiche demografiche e basali ed alle osservazioni e misure di efficacia e sicurezza verranno opportunamente riassunti. Le caratteristiche di
analiticamente i relativi motivi.
Valutazione di efficacia: Variabile primaria
Specificare la popolazione usata per l’analisi della variabile primaria, la variabile principale, il metodo di analisi:
La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi primaria di efficacia e’ l'ITT (Intention to treat) costituita da tutti i pazienti randomizzati che abbiano assunto almeno una dose di farmaco e…(definire).
La variabile primaria di efficacia è …(definire).
Esempio:
costituita dal verificarsi del primo evento di rigetto acuto confermato istologicamente nei primi 6 mesi di studio. Verrà calcolata l’incidenza di rigetti acuti a 6 mesi ed il suo limite di confidenza superiore (ad 1 coda) al 95% nella casistica globale. Verrà inoltre valutato l’effetto dei fattori concomitanti (covariate) sull’evento rigetto acuto mediante analisi di regressione logistica. Verrà infine analizzato il tempo al primo rigetto acuto mediante analisi di sopravvivenza col metodo del prodotto limite.
Valutazione di efficacia: Variabili secondarie
Specificare la popolazione usata per le analisi delle variabili secondarie, le variabili secondarie ed il metodo di analisi.
Valutazione di sicurezza
La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi di sicurezza e’ la ‘Popolazione di sicurezza’
costituita da tutti i pazienti randomizzati oppure inclusi nello studio (definire) che abbiano assunto almeno una dose del farmaco in studio.
Gli eventi avversi verranno riassunti presentando il numero e la percentuale di pazienti con ogni tipologia di evento, classificata per body system e per preferred term. Le altre informazioni raccolte (es. gravità, relazione causale) verranno listate così come i pazienti con eventi avversi seri.
Verranno inoltre listati i pazienti che hanno avuto eventi avversi seri e che hanno interrotto lo studio per eventi avversi.
I valori degli esami di laboratorio verranno riassunti in opportune tabelle che riporteranno la frequenza dei valori al di fuori di un intervallo predeterminato. I valori che rappresentano anormalità rilevanti verranno listati.
Gli altri dati di sicurezza (es. elettrocardiogrammi, segni vitali ed esami specifici) verranno valutati in modo appropriato.
Dimensione del campione
Specificare la variabile principale e fornire gli elementi utili al calcolo della dimensione del campione.
Lo studio e’ stato disegnato per dimostrare che l’effetto del farmaco A e’ diverso/non inferiore/uguale al farmaco B…(definire A e B). sulla variabile rilevata dopo X mesi dalla randomizzazione oppure dopo X mesi dall’ entrata nello studio …(definire).
Esempio:
E’ stato calcolato che per avere una probabilità di almeno 80% di trovare, con un livello di significatività del 5% (due code), una differenza tra i trattamenti di XX (es. 4 mmHg) con dev st= …. , un totale di XX pazienti devono essere randomizzati (adeguare per studi di non inferiorità).
La dimensione del campione è stata effettuata con (specificare).
5. Procedure amministrative
Norme di Buona Pratica Clinica
Questo studio verrà condotto in accordo ai principi della Good Clinical Practice [ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice 1996 Directive 91/507/EEC;
D.M. 15.7.1997], alla dichiarazione di Helsinki ed alle normative nazionali in materia di conduzione delle sperimentazioni cliniche. Lo sperimentatore, firmando il protocollo, acconsente ad aderire alle procedure ed alle istruzioni in esso contenute ed a svolgere lo studio secondo GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali che disciplinano le sperimentazioni cliniche.
Emendamenti al protocollo o ogni altra modifica alla conduzione dello studio
Qualunque modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento. Non sono permesse modifiche al protocollo durante il periodo di studio. Ogni modifica imprevista nella conduzione dello studio sarà registrata nel "Clinical Study Report".
Comitato etico e consenso informato
Il protocollo di studio, ogni emendamento del protocollo, il consenso informato ed ogni altra informazione per i pazienti dovranno essere approvati dal Comitato Etico.
Per quanto concerne gli emendamenti, lo Sperimentatore può subito applicarli previa comunicazione scritta al Comitato Etico, senza aspettare l'approvazione del Comitato Etico, qualora sia in gioco la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio. Inoltre, se lo Sperimentatore ritiene che per ragioni di sicurezza dei pazienti sia necessario apportare immediatamente una modifica al protocollo, deve metterne a conoscenza il Comitato Etico del centro entro 10 giorni lavorativi.
Per partecipare allo studio ogni paziente dovrà fornire il consenso informato scritto (vedi anche paragrafo 3.2 - Popolazione dello studio).
Archivio della documentazione
Lo Sperimentatore è responsabile dell’archiviazione e conservazione dei documenti essenziali dello studio, prima, durante la conduzione e dopo il completamento o l’interruzione dello studio stesso, in accordo a quanto/e per il tempo previsto dalla normativa vigente e dalle GCP.
demografiche e mediche, dati di laboratorio, elettrocardiogrammi etc.) ed una copia del consenso informato scritto firmato. Per alcuni dati può essere stabilito, prima che lo studio inizi, che vengano scritti direttamente sulla CRF, che quindi in questo caso fungerà da dato originale.
Ispezioni/Verifiche
Potranno essere condotte delle verifiche per assicurarsi che lo studio venga condotto in accordo al protocollo ed alle disposizioni normative applicabili (durante il suo svolgimento oppure dopo che lo studio si è completato). Se un'Autorità Regolatoria richiede un'ispezione, lo Sperimentatore dovrà subito informare il Comitato Etico..
Pubblicazione dei risultati
I risultai dello studio veranno resi noti entro 12 mesi dalla conclusione della sperimentazione.
Riservatezza e Confidenzialità
I documenti dello studio dovranno essere conservati in luogo sicuro per assicurare il mantenimento della confidenzialità e riservatezza e non potranno essere divulgati ad altri senza autorizzazione scritta da parte del Promotore tranne che nella misura necessaria per ottenere il consenso del paziente alla partecipazione allo studio.
Interruzione dello studio
Il Promotore si riserva la facoltà di interrompere lo studio nel rispetto del benessere dei pazienti.
Persone di riferimento
I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento per la conduzione dello studio sono riportati nell'Investigator Folder fornito al centro.
