RICERCA SCIENTIFICA 5a – Protocollo sperimentale

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RICERCA SCIENTIFICA 5a – Protocollo sperimentale

Prof. Paolo Chiari

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna

Come compilare il Protocollo di ricerca per Studi Spontanei interventistici senza medicinale

Codice dello studio:

Titolo dello studio spontaneo interventistico senza medicinale

Autore (i):

Documento Protocollo, Emendamento (scelta obbligatoria) Versione: Draft n./Finale (scelta obbligatoria) Data di rilascio: Giorno-Mese-Anno(obbligatorio)

Numero di pagine:

(definizione obbligatoria)

ISTRUZIONI GENERALI

• Le istruzioni in blue italics devono essere tolte prima della finalizzazione del protocollo.

• Il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato

• Ai fini di un corretto tracking delle versioni, la data della versione deve sempre essere aggiornata a piè di pagina.

• Le tabelle e le figure devono essere numerate consecutivamente; è preferibile evitare le abbreviazioni, se sono essenziali vanno indicate nel capitolo “Lista delle abbreviazioni”.

• ( N.B. non inserire nel protocollo i singoli nominativi o recapiti:

ogni modifica durante lo studio dovrebbe secondo le GCP essere gestita come emendamento!)

ISTRUZIONI SPECIFICHE SULL’UTILIZZO DI QUESTO TEMPLATE

• Questo template è da utilizzarsi per gli studi spontanei interventistici senza medicinale: nell’ambito di ciascun paragrafo del template di protocollo sono fornite delle linee guida e degli esempi.

• Il titolo dello studio dovrebbe essere breve e tale da richiamare l'attenzione sullo scopo e gli aspetti principali dello studio.

• Il codice dello studio è obbligatorio (esempio:

Abbreviazione dell’Unità proponente (XYZ), anno (04), numero consecutivo dello studio (01). Esempio: XYZ- 04-01

• I paragrafi elencati nel template sono mandatori; se necessario ne possono venire aggiunti altri.

PAGINA DELLE FIRME DEL PROTOCOLLO

(Firme dello Sponsor - proponente dello studio spontaneo)

• Codice del protocollo: obbligatorio

(Autore 1) nome-cognome firm a data

(Statistico) nome-cognome firm a data

(Autore 2) nome-cognome firm a data

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SPERIMENTATORE:

• Codice del protocollo: obbligatorio

Dichiaro di aver letto il protocollo ed acconsento a condurre questo studio clinico in accordo a tutti i requisiti del protocollo e secondo le Linee Guida di Buona Pratica Clinica ed i principi della Dichiarazione di Helsinki.

(Sperim entatore) nome-cognome firm a data

1.Introduzione 7

2.Obiettivi dello studio 7

3.Piano dello studio 7

3.1Disegno dello studio 7

3.2Popolazione dello studio 8

3.3Trattam enti 9

3.4.Visite e valutazioni 12

3.5.Valutazioni di efficacia 13

3.6. Valutazioni di sicurezza 13

4. Gestione dei dati ed analisi statistica 16

4.1Gestione dei dati 16

4.2Metodi statistici 16

•Caratteristiche della casistica, trattam enti e m alattie concomitanti 17

•Valutazione di efficacia: Variabile prim aria 17

•Valutazione di efficacia: Variabili secondarie 18

•Valutazione di sicurezza 18

•Dimensione del campione 18

5.Procedure amministrative 19

6.Bibliografia 22

INDICE DEI CONTENUTI

LISTA DELLE ABBREVIAZIONI

Esempi:

1. Introduzione

L’Introduzione deve essere intesa nei termini di una sintetica descrizione (i.e. non più di una pagina) che contenga gli elementi essenziali e rilevanti di:

• patologia in studio, trattamenti esistenti;

• razionale dello studio;

• Descrizione del tipo di trattamento non farmacologico oggetto di studio.;

• l'introduzione andrebbe conclusa con uno statement che descrive lo scopo dello studio e la sua rilevanza nel contesto delle conoscenze scientifiche del momento.

2. Obiettivi dello studio

• In questo paragrafo si indicheranno l'obiettivo primario e gli obiettivi secondari dello studio; sia l'obiettivo primario che gli obiettivi secondari devono essere assolutamente chiari.

• Lo studio non deve essere pertanto appesantito da obiettivi ancillari.

• Secondo la stessa strategia dovranno essere selezionate le variabili per il raggiungimento degli obiettivi; in altri termini, lo studio non deve essere considerato come uno strumento per raccogliere quanti più dati possibile.

• L'obiettivo primario dello studio è:

• Gli obiettivi secondari dello studio sono:

• 1)

• 2)

• X)

2. Obiettivi dello studio

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3.1. Disegno dello studio

• Senza ripetere gli obiettivi, si dovrà fornire una sintetica descrizione del disegno dello studio nei suoi elementi essenziali:

• in aperto, in cieco (singolo, doppio), controllato (con placebo o con controllo attivo), a gruppi paralleli, cross-over,

randomizzato, multicentrico etc;

• tipo di pazienti;

• il trattamento/i (farmaco/i, dose);

• la sequenza e la durata dei periodi di studio (i.e. baseline, titolazione, mantenimento, eventuale estensione del trattamento);

• L'inserimento di una flow chart (schema delle valutazioni) agevola la comprensione e riduce il numero di informazioni da fornire per esteso.

3. Piano dello studio 3. Piano dello studio

• 3.1.Disegno dello studio: Esempio di flow-chart

3.1. Disegno dello studio

• Specificare il disegno dello studio:

Esempio:

• Studio in (definire: aperto, cieco), randomizzato, controllato con (definire: placebo, controllo attivo), a/in (definire : gruppi paralleli, cross-over), multicentrico (definire: X centri), in pazienti affetti da (definire la patologia) Lo studio si articola in una fase di selezione ed in una di trattamento (quest’ultima distinta in una fase di titolazione ed in una fase di mantenimento del trattamento).

3. Piano dello studio 3. Piano dello studio

Fase Pre-randomizzazione Trattamento in doppio cieco

Periodo Selezione Basale Titolazione Mantenimento

Settimana -3 to-1 0 16 settimane 8 settimane

Visita V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 e V8

Trattamento Nessuno Nessuno XX 3-12 mg/die Placebo

12 mg/die o la più alta dose tollerata di XX Placebo

3.1.Disegno dello studio Esempio di tabella:

3.2 Popolazione dello studio

3. Piano dello studio

•In questo paragrafo verranno sinteticamente descritti la popolazione in studio ed il numero dei soggetti previsti.

La popolazione in studio sarà costituita da X pazienti, (definire:

ambulatoriali/ospedalizzati)affetti da(definire la patologia).

(potrebbe essere utile indicare, se presenti, eventuali criteri d i incl./escl.

particolarmente rilevanti ed identificativi della popolazione in studio; per es.

pazienti affetti da epilessia, in monoterapia con carbamazepina e con sole crisi parziali).

Criteri di inclusione

• In termini generali, i criteri di inclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di inclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica.

Criteri di esclusione

• In termini generali, i criteri di esclusione non dovrebbero essere eccessivamente complicati e numerosi. Si raccomanda che i criteri di esclusione identifichino una popolazione quanto più simile possibile a quella osservata nella pratica clinica.I criteri di esclusione non devono essere la negazione dei criteri di inclusione.

3. Piano dello studio

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Trattamento/i in studio

• descrivere il/i trattamento/i in studio.

Fornire, se applicabile, linee guida in merito a come gestire un'eventuale sospensione temporanea del trattamento.

3. Piano dello studio

Assegnazione del trattamento

• In questa sezione andranno specificate le modalità di assegnazione del codice paziente ed il tipo di randomizzazione.

• Sezione da inserire per studi randomizzati condotti in cecità con l’assegnazione del codice dal centro sperimentale:

• Sezione da inserire per studi randomizzati condotti non in doppia cecità e quando e’ prevista la randomizzazione centralizzata:

• Sezione da inserire per studi non di confronto:

Terapie concomitanti

• Non sarà ammesso durante lo studio l'uso dei seguenti farmaci:

• X

• Y

• Z

3. Piano dello studio

Interruzione del trattamento Aderenza al trattamento

• Ogni paziente ha piena facoltà di interrompere la sua partecipazione allo studio in qualsiasi momento; inoltre, qualora si ritenga che sia di beneficio alla sua salute, la partecipazione del paziente allo studio potrà essere interrotta.

3. Piano dello studio

• 3.5. Visite e valutazioni

Schema delle visite e delle valutazioni

• In questo paragrafo occorre inserire lo schema delle valutazioni previste ed una loro descrizione sintetica.

• Si raccomanda che le valutazioni siano solo quelle essenziali, in linea con gli obiettivi del protocollo e con la pratica clinica corrente.

• Definire anche la finestra di tempo – numero dei giorni di consentito anticipo/posticipo per ogni visita prevista dal protocollo.

• 3.5. Visite e valutazioni

Esempio di schema delle visite e delle valutazioni

3. Piano dello studio

Numero della visita V1 V2 V3

Selezione/

basale (giorni -7/0)

Giorno 0 (basale)

Tempo X Tempo Y

Consenso inform ato x

Storia clinica/Terapie concomitanti in atto x x

Terapie concomitanti in passato x x x X

Obiettività generale e neurologica x

Esami di laboratorio X x

Frequenza delle crisi epilettiche X X X

Criteri di incl./escl. x x

Consegna del farm aco in studio x

Eventi avversi x X

Valutazione del grado di soddisfazione per il trattam ento

x X

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Visita di selezione

• Prima di iniziare ogni procedura specifica dello studio, il ricercatore dovrà ottenere dal paziente il consenso informato scritto firmato. Le valutazioni di selezione comprendono specificare

3. Piano dello studio

• 3.5. Visite e valutazioni • 3.5. Visite e valutazioni Esami di laboratorio

• Come esami di laboratorio si intendono gli esami ematologici, ematochimici ed esami delle urine.

• Si raccomanda di considerare l'effettuazione unicamente degli esami essenziali per la patologia in studio e per la classe farmacologica.

• Specificare se verrà utilizzato un laboratorio centralizzato (in questo caso indicarne il nome) od un laboratorio locale.In questo caso lo sperimentatore dovrà fornire per ciascuna determinazione le unità di misura e gli intervalli di riferimento.

3. Piano dello studio

• 3.5. Visite e valutazioni Esami di laboratorio

• Definire la raccolta sulla CRF (Scheda Raccolta Dati) delle informazioni relative agli esami di laboratorio.

• Le informazioni relative ai valori fuori range di normalità e clinicamente rilevanti verranno riportate sulla CRF della storia medica o degli AE.

• Specificare se verrà utilizzato un laboratorio centralizzato (in questo caso indicarne il nome) od un laboratorio locale.In questo caso lo sperimentatore dovrà fornire per ciascuna determinazione le unità di misura e gli intervalli di riferimento.

3. Piano dello studio

• 3.6. Valutazioni di efficacia Vedi quanto detto sopra al paragrafo

obiettivi dello studio.

3. Piano dello studio

3.7. Valutazioni di sicurezza

• Lo studio è a carattere interventistico non farmacologico. I pazienti saranno trattati secondo quanto previsto dalla pratica clinica in accordo al giudizio del Medico ed alle informazioni riportate nella Scheda Tecnica di ogni singolo Prodotto delle terapie concomitanti eventualmente somministrate secondo pratica clinica.

• La valutazione della sicurezza consisterà nel monitoraggio e nella registrazione delle Reazione Avverse (ADR) e delle Reazione Avverse Serie

3. Piano dello studio ^4. Gestione dei dati ed analisi statistica

• Descrivere solo quelle procedure che hanno un impatto su quello che lo

Sperimentatore deve fare (per es. indicare se deve inviare per fax alcune pagine della CRF o se deve inserire alcuni dati in un computer).

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• Il personale designato dallo Sperimentatore dovrà riportare le informazioni richieste dal protocollo sulla Scheda Raccolta Dati (CRF).

statistica

4.1. Gestione dei dati

• Esempio:

• I dati della CRF verranno inseriti centralmente da personale designato da (specificare) mediante (specificare le modalità di data-entry e di data- cleaning. Esempio: “singolo data entry con verifica elettronica dei dati. Gli elementi di testo (es. commenti) verranno verificati manualmente.” ). I dati inseriti verranno successivamente controllati mediante programmi di validazione e controllo di listati. Gli errori ovvi verranno corretti direttamente dal personale di data management, altri errori od omissioni verranno invece registrati su moduli di Data Query, che verranno inviati agli Sperimentatori per la risoluzione.

• ...

• Il database verrà chiuso una volta dichiarato completo ed accurato.

Qualsiasi modifica ai dati successiva alla chiusura potrà unicamente essere effettuata con l’accordo scritto del… (specificare i ruoli non le persone che possono autorizzare le modifiche. Esempio: del responsabile clinico dello studio spontaneo (normalmente coincide con l’Autore del protocollo), dello Statistico e del Data Manager).

4. Gestione dei dati ed analisi statistica

4.1. Gestione dei dati

4.2. Metodi statistici

• Esplicitare le considerazioni statistiche e i metodi o modelli da utilizzare.

• N.B. il testo riproposto riguarda uno studio multicentrico. Nel caso di uno studio clinico monocentrico il testo deve essere modificato

• Se viene pianificata solamente un’analisi di tipo descrittivo , utilizzare o modificare il seguente paragrafo:

4. Gestione dei dati ed analisi statistica

• L'obiettivo di questo studio è valutare (definire;

Esempio: l 'efficacia e la tollerabilit à di (specificare) . I dati raccolti da tutti i centri verranno raggruppati e riassunti rispetto alle variabili demografiche, alle caratteristiche basali ed alle valutazioni di efficacia e sicurezza. Le analisi esploratorie saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno presentati sia per la popolazione intent-to-treat (ossia tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose del farmaco di studio) che per la popolazione per- protocol (ossia tutti i pazienti che hanno

completato lo studio senza violazioni maggiori del protocollo).

4. Gestione dei dati ed analisi statistica

• Le valutazioni di sicurezza saranno basate principalmente sulla frequenza degli eventi avversi, includendo tutti gli eventi avversi seri. Gli eventi avversi verranno riassunti presentando per ogni gruppo di trattamento il numero e la percentuale di pazienti che hanno avuto un qualsiasi evento avverso, un evento avverso in uno specifico apparato dell'organismo ed uno specifico evento avverso. Ogni altra informazione raccolta (i.e.

la gravità o la relazione con il farmaco di studio) verrà codificata come appropriato.

Verranno inoltre prodotte liste analitiche che riportano informazioni dettagliate

relativamente:

• pazienti che hanno interrotto lo studio e relativi motivi;

• pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi;

• pazienti che hanno avuto eventi avversi seri;

• pazienti con valori di esami di laboratorio fuori dai range predefiniti;

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Se si è previsto di fare più che un'analisi descrittiva, utilizzare la seguente traccia per ulteriori considerazioni e descrizione dei metodi statistici:

• Lo scopo dello studio è di ……

Esempio 1:

• dimostrare che l’efficacia antipertensiva del farmaco X e’ diversa dal farmaco Y

(specificare X e Y) sulla Pressione Sistolica misurata dopo x settimane.

Esempio 2:

• definire se una terapia basata su farmaco X associato ad una triplice terapia sequenziale comprendente farmaco Y (specificare X e Y) somministrato a partire dal

raggiungimento di una adeguata funzione renale, consente una buona prevenzione del rigetto acuto e, nel contempo, un'adeguata conservazione della funzione del rene trapiantato, in pazienti che ricevono un trapianto renale da donatore "marginale".

Caratteristiche della casistica, trattamenti e malattie concomitanti

• I dati relativi alle caratteristiche demografiche e basali ed alle osservazioni e misure di efficacia e sicurezza verranno opportunamente riassunti. Le caratteristiche di somministrazione del farmaco in studio e degli altri trattamenti concomitanti verranno riassunte, analogamente alle principali malattie concomitanti registrate all ’ammissione in studio. Verranno inoltre listati i pazienti che hanno interrotto lo studio e descritti analiticamente i relativi motivi.

Valutazione di efficacia: Variabile primaria

• Specificare la popolazione usata per l’analisi della variabile primaria, la variabile principale, il metodo di analisi:

• La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi primaria di efficacia e’ l'ITT (Intention to treat) costituita da tutti i pazienti randomizzati che abbiano assunto almeno una dose di farmaco e…(definire).

• La variabile primaria di efficacia è …(definire).

Esempio:

• costituita dal verificarsi del primo evento di rigetto acuto confermato istologicamente nei primi 6 mesi di studio. Verrà calcolata l’incidenza di rigetti acuti a 6 mesi ed il suo limite di confidenza superiore (ad 1 coda) al 95% nella casistica globale. Verr à inoltre valutato l’effetto dei fattori concomitanti (covariate) sull’evento rigetto acuto mediante analisi di regressione logistica. Verr à infine analizzato il tempo al primo rigetto acuto mediante analisi di sopravvivenza col metodo del prodotto limite.

Valutazione di efficacia: Variabili secondarie

• Specificare la popolazione usata per le analisi delle variabili secondarie, le variabili secondarie ed il metodo di analisi.

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Valutazione di sicurezza

• La popolazione su cui verrà effettuata l’analisi di sicurezza e’ la

‘Popolazione di sicurezza’ costituita da tutti i pazienti randomizzati oppure inclusi nello studio (definire) che abbiano assunto almeno una dose del farmaco in studio.

• Gli eventi avversi verranno riassunti presentando il numero e la percentuale di pazienti con ogni tipologia di evento, classificata per body system e per preferred term. Le altre informazioni raccolte (es. gravità, relazione causale) verranno listate così come i pazienti con eventi avversi seri.

• Verranno inoltre listati i pazienti che hanno avuto eventi avversi seri e che hanno interrotto lo studio per eventi avversi.

• I valori degli esami di laboratorio verranno riassunti in opportune tabelle che riporteranno la frequenza dei valori al di fuori di un intervallo

predeterminato. I valori che rappresentano anormalità rilevanti verranno listati.

• Gli altri dati di sicurezza (es. elettrocardiogrammi, segni vitali ed esami specifici) verranno valutati in modo appropriato.

statistica

Dimensione del campione

• Specificare la variabile principale e fornire gli elementi utili al calcolo della dimensione del campione.

• Lo studio e’ stato disegnato per dimostrare che l’effetto del farmaco A e’ diverso/non inferiore/uguale al farmaco B…(definire A e B). sulla variabile rilevata dopo X mesi dalla randomizzazione oppure dopo X mesi dall’ entrata nello studio …(definire).

• Esempio:

• E’ stato calcolato che per avere una probabilità di almeno 80% di trovare, con un livello di significatività del 5% (due code), una differenza tra i trattamenti di XX (es. 4 mmHg) con dev st= …. , un totale di XX pazienti devono essere randomizzati (adeguare per studi di non inferiorità).

• La dimensione del campione è stata effettuata con (specificare).

statistica

Norme di Buona Pratica Clinica

• Questo studio verrà condotto in accordo ai principi della Good Clinical Practice, alla dichiarazione di Helsinki ed alle normative nazionali in materia di conduzione delle sperimentazioni cliniche.

• Lo sperimentatore, firmando il protocollo, acconsente ad aderire alle procedure ed alle istruzioni in esso contenute ed a svolgere lo studio secondo GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le normative nazionali che disciplinano le sperimentazioni cliniche

5. Procedure amministrative 5. Procedure amministrative

Emendamenti al protocollo o ogni altra modifica alla conduzione dello studio

• Qualunque modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento.

Non sono permesse altre modalità di modifica al protocollo durante il periodo di studio. Ogni modifica imprevista nella conduzione dello studio sarà registrata nel

"Clinical Study Report".

Comitato etico e consenso informato

• Il protocollo di studio, ogni emendamento del protocollo, il consenso informato ed ogni altra informazione per i pazienti dovranno essere approvati dal Comitato Etico.

• Per quanto concerne gli emendamenti, lo Sperimentatore può subito applicarli previa comunicazione scritta al Comitato Etico, senza aspettare l'approvazione del Comitato Etico, qualora sia in gioco la sicurezza dei pazienti partecipanti allo studio.

5. Procedure amministrative

Comitato etico e consenso informato

• Inoltre, se lo Sperimentatore ritiene che per ragioni di sicurezza dei pazienti sia necessario apportare immediatamente una modifica al protocollo, deve metterne a conoscenza il Comitato Etico del centro entro 10 giorni lavorativi.

• Per partecipare allo studio ogni paziente dovrà fornire il consenso informato scritto (vedi anche paragrafo 3.2 - Popolazione dello studio).

5. Procedure amministrative

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Archivio della documentazione

• Lo Sperimentatore è responsabile dell’archiviazione e conservazione dei documenti essenziali dello studio, prima, durante la conduzione e dopo il completamento o l’interruzione dello studio stesso, in accordo a quanto/e per il tempo previsto dalla normativa vigente e dalle GCP.

• I dati raccolti nella CRF saranno in forma rigorosamente anonima ed il soggetto verrà unicamente identificato con un numero e con le iniziali.

• Lo Sperimentatore dovrà conservare i dati originali del paziente (ad es. informazioni demografiche e mediche, dati di laboratorio, elettrocardiogrammi etc.) ed il consenso informato scritto firmato. Per alcuni dati può essere stabilito, prima che lo studio inizi, che vengano scritti direttamente sulla CRF, che quindi in questo caso fungerà da dato originale.

5. Procedure amministrative

Ispezioni/Verifiche

• Potranno essere condotte delle verifiche per assicurarsi che lo studio venga condotto in accordo al protocollo ed alle disposizioni normative applicabili (durante il suo svolgimento oppure dopo che lo studio si è completato).

• Se un'Autorità Regolatoria richiede un'ispezione, lo Sperimentatore dovrà subito informare il Comitato Etico.

5. Procedure amministrative

Pubblicazione dei risultati

• I risultati della sperimentazone saranno pubblicati entro dodici mesi dalla conclusione.

5. Procedure amministrative

Riservatezza e Confidenzialità

• I documenti dello studio dovranno essere conservati in luogo sicuro per assicurare il mantenimento della confidenzialità e riservatezza e non potranno essere divulgati ad altri senza autorizzazione scritta da parte del Promotore tranne che nella misura necessaria per ottenere il consenso del paziente alla partecipazione allo studio.

5. Procedure amministrative

Interruzione dello studio

• Il Promotore si riserva la facoltà di interrompere lo studio nel rispetto del benessere dei pazienti.

5. Procedure amministrative

Persone di riferimento

• I numeri di telefono e fax delle persone di riferimento per la conduzione dello studio sono riportati nell'Investigator Folder in ogni singolo centro sperimentale.

5. Procedure amministrative

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6. Bibliografia

• Inserire tutti gli articoli ed i testi utilizzati nella stesura del protocollo, compresi quelli relativi alle scale di valutazione utilizzate.

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