Invecchiamento del sistema nervoso centrale C 30

Invecchiamento del sistema nervoso centrale

Giuseppe Moretto, Franco Alessandrini

Premessa

La spettanza di vita media si è allungata in maniera considerevole nel corso del XX seco- lo passando, nei Paesi occidentali, da circa 50 a oltre 80 anni; questo sta creando negli stes- si Paesi una vera e propria emergenza medico-sociale, la cosidetta age-related neurolo- gical disease and disfunction (ARNDD), che in America interessa il 90% della popolazione ospite delle residenze per anziani e il 50% dei soggetti anziani in generale. Per avere un’idea delle dimensioni del problema nel nostro Paese, basti pensare che la popolazio- ne ultrasessantacinquenne, che nel 2001 era del 20,3%, sarà del 30% nel 2020.

I processi biologici correlati all’invecchiamento sono ancora largamente sconosciuti.

Secondo un’ipotesi,l’invecchiamento è il risultato di una serie di modificazioni di DNA,RNA e proteine che nel corso degli anni si accumulano nella cellula come conseguenza di ano- malie cromosomiche; un’altra ipotesi suggerisce che esso è piuttosto una tappa del normale processo di sviluppo che prevede l’attivazione del programma genetico della senescenza. Di conseguenza, un’instabilità genomica porterebbe al progressivo accumularsi nel nucleo di copie di DNA ribosomiale circolare extracromosomico che accelerano l’invecchiamento e la morte della cellula [1,2].Oggigiorno anche i meccanismi e i fattori dell’infiammazione sono ritenuti importanti nell’influenzare e accelerare il processo d’invecchiamento cellulare [3].

Invecchiamento del sistema nervoso

Per quanto riguarda il tessuto nervoso va ricordato che i neuroni, a differenza delle cel-

lule gliali che hanno un’intensa attività mitotica, sono per la maggior parte cellule peren-

ni. In questi elementi, quindi, l’invecchiamento si esplica principalmente a livello cito-

plasmatico con alterazioni dei processi metabolici a genesi multifattoriale. La progres-

siva riduzione del numero delle cellule neurali, circa 10

nel cervello adulto normale,

caratterizza il “normale” invecchiamento cerebrale, mentre una riduzione abnorme e selet-

tiva di determinate popolazioni di neuroni determina la comparsa di molte malattie

neurologiche degenerative, tra cui la demenza. L’invecchiamento del sistema nervoso cen-

trale (SNC), costituito da encefalo e midollo spinale, comporta quindi modificazioni

macroscopiche - l’atrofia del parenchima - e microscopiche. Queste ultime consistono

in deplezione neuronale, degenerazioni assonali, mieliniche e dendritiche, accumuli

intra ed extracellulari di materiale abnorme e gliosi sostitutiva. Le alterazioni micro-

scopiche si accompagnano a quelle molecolari, con conseguente riduzione dei neuro-

trasmettitori dopaminergici e, in misura minore, di quelli serotoninergici. Durante il pro-

cesso di invecchiamento la perdita neuronale interessa selettivamente alcune regioni

dell’encefalo, quali il locus ceruleus, la sostanza nigra, le cellule del Purkinje e le cellu- le piramidali della neocorteccia; l’albero dendritico invece va incontro a continui feno- meni di degenerazione e rigenerazione, con conseguente riarrangiamento della rete di connessioni neurali, che costituiscono il fenomeno della plasticità neuronale. Anche il sistema nervoso periferico è interessato dal processo di invecchiamento, che si mani- festa con alterazioni assonali e mieliniche, riduzione del numero dei motoneuroni e dei neuroni sensitivi; infine le fibre muscolari vanno incontro ad atrofia [4, 5].

I segni e sintomi neurologici associati all’invecchiamento sono principalmente sen- sitivi, motori e cognitivi. Un disturbo dell’accomodazione visiva e della convergenza, un’ipoacusia percettiva, un’ipoosmia e una riduzione della sensibilità vibratoria sono i maggiori segni sensitivi; quelli motori sono rappresentati da riduzione della frequen- za dell’attività e della forza muscolare, allungamento dei tempi di reazione e ridotta coordinazione; l’apprendimento, la memoria generale e la soluzione di problemi - fun- zioni che richiedono velocità di elaborazione delle informazioni - sono infine i segni cognitivi associati all’invecchiamento. Esiste una grande eterogeneità nelle tappe del- l’invecchiamento cerebrale “normale”: vi sono cioè individui che non mostrano alcun declino delle funzioni neurologiche, incluse quelle cognitive, anche nelle fasi più avan- zate dell’età, mentre altri evidenziano precocemente segni e sintomi di aging.

Il declino neurologico correlato con l’età e quello patologico, espressione di malattie, si misura con un’attenta valutazione delle funzioni motorie, cognitive e dello stato di coscienza. Il neurologo chiede quindi al radiologo di quantificare la perdita neuronale e le modificazioni assonali, gliali e vascolari, onde demarcare i confini tra invecchiamento

“normale” e “patologico” del SNC. Lo scopo finale è quello di anticipare il più possibile la diagnosi di invecchiamento “patologico”, ma anche di consentire di mettere in atto oppor- tune strategie preventive [6-11]. Oggi infatti vi sono diversi gruppi di patologie del SNC che sono suscettibili di efficaci trattamenti, soprattutto se diagnosticate tempestivamen- te; ci riferiamo in particolare alle malattie cerebrovascolari, alle demenze trattabili, ad alcune sindromi extrapiramidali, a patologie neoplastiche e ad alcune mielopatie.

Al neurologo spetta quindi il compito di formulare una o più ipotesi diagnostiche sulla base di un accurato esame anamnestico-semeiologioco; al neuroradiologo, il compito di dare una risposta confermativa o di esclusione.

Gli Autori riportano qui di seguito alcuni casi esemplificativi tra i più comuni che giun- gono all’osservazione del neurologo, i quesiti diagnostici che egli pone al neuroradiologo e le risposte di quest’ultimo mediante la scelta dell’esame radiologico più appropriato.

Per gli approfondimenti delle specifiche patologie neurologiche si rimanda ai capi- toli successivi del trattato.

Le funzioni motorie e i loro disturbi Caso 1

La forza e la velocità del movimento si riducono con l’età per alterazioni dei muscoli, dei

nervi periferici e delle articolazioni. A partire da 65-70 anni la marcia diventa più lenta

nella fase di inizio e di mantenimento, i movimenti di accompagnamento sono meno

ampi, il tronco tende a essere flesso in avanti. Tutto questo fa parte di un normale processo

età-correlato in cui, accanto alle modificazioni dell’apparato neuro-muscolare soprade-

scritte, giocano un ruolo anche la corteccia frontale e i nuclei della base.

Risposta. Le indagini neuroradiologiche del SNC sono normali o mostrano altera- zioni aspecifiche (Fig. 1).

Caso 2

L’associazione di tremore a riposo, rigidità e bradicinesia a esordio asimmetrico e anda- mento progressivo, pone il sospetto di malattia di Parkinson.

Risposta. Il neuroradiologo conferma il sospetto clinico mediante indagine di tipo metabolico (es. single photon emission tomography, SPET, con tracciante).

Caso 3

Un soggetto con improvvisa insorgenza di una sindrome alterna o cerebellare suggerisce un evento cerebrovascolare in fossa cranica posteriore.

Risposta del neuroradiologo mediante tomografia computerizzata (TC) che mostra una lesione vascolare del tronco (Fig. 2).

Fig. 1. Risonanza magnetica (RM) cerebrale, immagine assiale T2-pesata, acquisita a livello medio-ventricola- re: non si osservano sostanziali alterazioni parenchi- mali, a eccezione di minimi segni di ampliamento dei solchi bilateralmente. La volumetria ventricolare appa- re conservata

Fig. 2. Tomografia computerizzata (TC) cerebrale: pre-

senza di grossolano focolaio di spandimento ematico

intraparenchimale a livello del ponte, con estensione

mediana-paramediana sinistra

Caso 4

Un’incoordinazione nella marcia, associata a disturbi sfinterici e del comportamento, a esordio subdolo e ingravescente, suggerisce diverse ipotesi.

Risposte del neuroradiologo che evidenzia un idrocefalo normoteso (Fig. 3) oppu- re un ematoma subdurale cronico (Fig. 4).

Fig. 3. RM cerebrale (a-d);

immagini assiali T2 (a) DP (b) pesate, coronale T1 (c) e sagittale T2 (d) dipen- dente: idrocefalo normo- teso.Dilatazione ventrico- lare priva di segni di fissu- razione transependimale, con minima iperintensità da modesta leucoaraiosi (a, b). Bene evidente l’i- drocefalo nelle immagini coronali (c), con “vuoto di segnale”T2 liquorale (d) a livello dell’acquedotto di Silvio con estensione al IV ventricolo, espressione di ipercinesi e turbolenza liquorale

a b

c

a b

d

Fig. 4. RM cerebrale;

immagini assiale T2- pesata (a) e coronale T1- dipendente (b): falda di ematoma sottodurale parzialmente cronicizza- to a livello della conves- sità sinistra, con effetto massa sui solchi contigui

Caso 5

Una sindrome cerebellare pura, ad andamento cronico, suggerisce una malattia eredi- taria a esordio tardivo.

Risposta del neuroradiologo mediante risonanza magnetica (RM) che conferma il

sospetto clinico (Fig. 5).

Caso 6

Un soggetto con paraparesi a esordio subdolo e andamento lentamente ingravescente con o senza disturbi sensitivi agli arti superiori pone il sospetto di mielopatia spondilosica.

Risposta del neuroradiologo mediante RM del tratto cervicale che conferma il sospet- to clinico (Fig. 6).

Fig. 6. RM rachide cervicale; immagine sagittale T2 pesa- ta: quadro di spondilo-artrosi, con stenosi canalare e impronte multiple sul midollo spinale da erniazioni di- scali, più evidenti nel tratto C3-C7

Fig.5. RM encefalo:immagine sagittale T2 pesata:quadro di atrofia infratentoriale, con prevalente interessamento cerebellare e, in minor misura, della regione bulbare

Caso 7

L’insorgenza di parestesie agli arti inferiori e di dolore lombosacrale durante la deam- bulazione, o semplicemente in stazione eretta, suggerisce una “claudicatio spinale”.

Risposta del neuroradiologo che evidenzia una stenosi del canale lombare (Fig. 7).

Le funzioni cognitive e i loro disturbi Caso 8

Un soggetto anziano presenta un deficit isolato di memoria che non si modifica nel tempo.

Risposta del neuroradiologo che mostra una selettiva atrofia dell’ippocampo com- patibile con mild cognitive impairment.

Caso 9

Un soggetto anziano presenta un deficit isolato di memoria associato a tono dell’umo- re depresso.

Risposta del neuroradiologo che mostra un quadro normale, confermando il sospet- to clinico di “pseudodemenza”.

Caso 10

Un soggetto manifesta una sindrome a esordio insidioso caratterizzata da disturbi della personalità e del linguaggio e disinibizione.

Risposte del neuroradiologo mediante RM che mostra un quadro compatibile con demenza fronto-temporale (Fig. 8) o di meningioma frontale (Fig. 9).

Fig. 7. RM rachide lombare: immagine sagittale T2 pesa-

ta: quadro di evidente spondilo-disco-artrosi, con ste-

nosi lombare e impronte multiple sul sacco durale spi-

nale da erniazioni discali associate a ipertrofia dei lega-

menti gialli

La coscienza e le sue alterazioni

Le crisi epilettiche si manifestano con incidenza di 7-68/100.000 nel soggetto anziano [4, 12], mentre episodi di confusione fino al delirio si riscontrano nel 20-50% dei sog- getti ospedalizzati.

Caso 11

Un soggetto presenta crisi epilettiche focali con o senza generalizzazione, in assenza di precedenti anamnestici.

Risposta del neuroradiologo mediante RM che mostra la presenza di un glioma (Fig. 10) o di metastasi (Fig. 11).

Fig. 8. RM cerebrale; immagine assiale T2-pesata acquisita a livello medio-ventricolare: note di atrofia cortico-sottocorticale diffusa, con pre- valente interessamento fronto-temporale,dove si osserva ampliamento dei solchi bilateralmente

Fig.9. RM cerebrale;immagine assiale T2-pesata:

grossolano meningioma parzialmente calcifico

con vistosa impronta sui lobi frontali e sul ginoc-

chio del corpo calloso. Il compartimento ante-

riore del sistema ventricolare appare nettamente

obliterato e dislocato posteriormente. Si asso-

ciano note degenerative con ipointensità dei

nuclei della base, segni di atrofia e di lieve leu-

coaraiosi periventricolare

Fig. 11. RM cerebrale; immagine sagittale T1- pesata acquisita dopo somministrazione di MDC ev: lesione metastatica rotondeggiante in sede occipitale, con disomogenea impre- gnazione dopo MDC in relazione a involuzio- ne necrotico-colliquativa focale

Fig. 10. RM cerebrale (a-d); immagini assiali,T2 (a) DP (b) pesate, fluid attenuation inversion reco- very (FLAIR) (c) e T1 dipendente dopo infusione di mezzo di contrasto endovena (MDC ev) (d):

glioblastoma multiforme. Lesione intra-assiale con caratteristiche infiltrative coinvolgente i lobi frontali, il corpo calloso, contornata da discreto edema vasogenico (a-c). Irregolare enhancement lesionale dopo MDC ev, che evidenzia le caratteristiche di aggressività e multifocalità (c)

a

d b

c

Caso 12

Un soggetto anziano manifesta improvvisamente un quadro di confusionale mentale.

Risposta del neuroradiologo mediante RM: presenza di processo infiammatorio (Fig. 12) oppure assenza di alterazioni evidenti.

Fig. 12. RM cerebrale; immagine assiale T2- pesata: coinvolgimento della regione temporo- mesiale destra da lesione encefalitica caratte- rizzata da marcata iperintensità di segnale, con effetto massa sulle strutture adiacenti ed edema perifocale

Oggi il clinico ricorre sempre più spesso al neuroradiologo per essere indirizzato nel suo percorso diagnostico [13]; d’altro canto, il radiologo ha a disposizione un’am- pia gamma di tecnologie per l’indagine anatomica e funzionale del SNC che gli per- mette di contendere al neurofisiologo e al neurobiologo la possibilità di esplorare in dettaglio le funzioni delle varie aree.

Ottimizzare l’approccio diagnostico-terapeutico dell’invecchiamento del SNC è l’u- nico modo per affrontare con probabilità di successo l’emergenza dell’ ARNDD. In que- sta sfida, che la medicina è chiamata a vincere, una continua ed efficace interazione tra neurologo e neuroradiologo è fondamentale.

Bibliografia

1. Johnson FB, Sinclair DA, Guarente L (1999) The molecular biology of aging. Cell 96:291-302 2. Price DL (2000) Aging of brain and dementia of the Alzheimer type. In: Kandell ER, Schwartz

JH, Jessell TM (eds) Principles of neural science. Mc Graw-Hill, NewYork, pp 1148-1161 3. Carrieri G, Marzi E, Olivieri F et al (2004) The G/C915 polymorphism of transforming growth

factor beta 1 is associated with human longevity: a study in Italian centenarians. Aging Cell

3:443-448

4. Hamil RW, Pilgrim D (2000) Geriatric neurology. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD (eds) Neurology in clinical practice. B&H, Boston, pp 2077-2102

5. Victor M, Ropper A (2002) Neurologia dell’invecchiamento. In: Adams e Victor (eds) Princi- pi di neurologia. McGraw-Hill, Milano, pp 621-636

6. Chetelat G, Baron JC (2003) Early diagnosis of Alzheimer’s disease: contribution of structu- ral neuroimaging. Neuroimage 18:525-541

7. Kantarci K, Jack CR Jr (2003) Neuroimaging in Alzheimer disease: an evidence-based review.

Neuroimaging Clin N Am 13:197-209

8. Aizenstein HJ, Clark KA, Butters MA et al (2004) The BOLD hemodynamic response in healthy aging. J Cogn Neurosci 16:786-793

9. De Leon MJ, De Santi S, Zinkowski R et al (2004) MRI and CSF studies in the early diagnosis of Alzheimer’s disease. J Intern Med 256:205-223

10. Helpen JA, Jensen J, Lee SP, Fangola MF (2004) Quantitative MRI assessment of Alzheimer’s disease. J Mol Neurosci 24:45-48

11. Mathis CA, Klunk WE, Price JC, Dekosky ST (2005) Imaging technology for neurodegenera- tive diseases: progress detection of specific pathogenesis. Arch Neurol 62:196-200

12. Hauser WA (1997) Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. In: Rowan AJ, Ram- say RE (eds) Seizures and epilepsy in the elderly. B&H, Boston, pp 7-18

13. Lucas C, Pruvo JP,Vermersch P et al (2004) Neurologic emergencies. J Neuroradiol 31:244-251