Ad Andrea
con immenso amore
ABSTRACT
Introduzione: le neoplasie mucinose papillari intraduttali del pancreas (IPMN) appartengono alla classe delle neoplasie cistiche del pancreas. La loro diagnosi è in costante aumento, in virtù della maggiore diffusione di una cultura specifica sull’argomento e del miglioramento della diagnostica per immagini. L’ importanza di queste lesioni risiede nel fatto che esse originano come forme benigne con tendenza, variabile a seconda delle caratteristiche, alla degenerazione maligna. Inoltre esiste un’ associazione tra le IPMN e altre neoplasie extra-pancreatiche.
Scopo dello studio: lo scopo di questo studio è stato quello di verificare l’ affidabilità dei criteri internazionali per la corretta gestione dei pazienti con IPMN. Nel presente lavoro sono stati inoltre analizzati retrospettivamente la prevalenza delle IPMN, i tipi clinici e l’associazione con neoplasie extrapancreatiche nel campione in esame. Infine è stato eseguito un confronto circa i caratteri e le variabili cliniche nelle coorti di pazienti affetti da IPMN con e senza indicazione chirurgica, e un confronto dei caratteri clinici tra il gruppo di pazienti con adenocarcinoma pancreatico insorto su IPMN e un gruppo di match di pazienti affetti da adenocarcinoma duttale non insorto su IPMN.
Materiali e Metodi: sono stati analizzati i dati relativi a 64 pazienti afferiti, in modo consecutivo, presso l' ambulatorio dedicato di patologia pancreatica della U.O. Chirurgia Generale e Trapianti, tra il 1/1/2012 ed il 1/4/2014: 23 maschi e 41 femmine, con età media di 67.7 ± 9.1 anni. È stata eseguita un'analisi descrittiva delle variabili della coorte dei pazienti: media (M) e deviazione standard (DS) per le variabili continue e frequenza per le variabili categoriche. Il confronto statistico, per variabili continue, è stato eseguito mediante applicazione del test t di Student e, per le variabili categoriche, del test χ2. La sopravvivenza dei pazienti è stata analizzata mediante la funzione di Kaplan-Meier. Il livello di significatività statistica è stato assunto per p 0.05.
Risultati: l' anamnesi ci ha permesso di identificare almeno una familiarità per patologia oncologica in 24/64 pazienti; in particolare, per carcinoma pancreatico in 4/64. Inoltre, l' anamnesi personale ci ha permesso di identificare comorbidità oncologiche in 18/64 pazienti. Nel nostro campione, il motivo che ha portato a diagnosticare la patologia è rappresentato dalla presenza di sintomatologia in 25 pazienti (40% dei casi); nei restanti casi la diagnosi è stata posta incidentalmente o durante valutazione/follow-up di altre comorbidità presenti. Il gruppo di pazienti i cui caratteri clinico-strumentali orientavano per la proposta di eseguire un percorso di follow up, ha presentato in modo statisticamente significativo (p 0.038) meno sintomi rispetto al gruppo
in base al tipo di lesione riscontrata agli accertamenti diagnostici è risultata la seguente: Branch duct IPMN (BD-IPMN): 42 pazienti; Mixed type IPMN: 7 pazienti; Adenocarcinoma su IPMN (IPMC): 15 pazienti. 37/64 (57.8%) pazienti sono stati candidati a follow up clinico-strumentale periodico ("gruppo follow up") e 27/64 (42.2%) pazienti sono stati candidati a chirurgia ("gruppo chirurgia"), in ragione dei caratteri clinico-strumentali delle lesioni. L' esame istologico definitivo ha dimostrato, sui 26 pazienti sottoposti a resezione chirurgica, assenza di carcinoma in 12 casi (displasia di basso grado: 9 casi, displasia di grado moderato: 1 caso, displasia di basso e moderato grado coesistenti: 1 caso; displasia di alto grado: 1 caso); i restanti 14 casi erano tutti T3, di cui 8 erano N1. Dei pazienti del gruppo chirurgia 2/27 sono deceduti, entrambi a causa di recidiva di malattia. Dei 25/27 pazienti ancora in vita, 2 hanno sviluppato recidiva. Complessivamente la disease-free survival è risultata essere 10.6 ± 3 mesi. La sopravvivenza media è stata stimata essere 13.3 ± 7.8 mesi. Tra i pazienti candidati al solo follow-up, invece, non si è verificato nessun caso di decesso e nessun caso di degenerazione maligna. I 14 pazienti (7 maschi e 7 femmine, di età media pari a 67.8 ± 6.2 anni) sottoposti a chirurgia, in cui l' istologia definitiva ha confermato la presenza di carcinoma invasivo (IPMC), sono stati confrontati con un gruppo di 28 pazienti (14 femmine e 14 maschi, con età media di 67.4 ± 7.1 anni) affetti da adenocarcinoma duttale non insorto su IPMN (PDAC).
Dei 14 pazienti del gruppo IPMC, in 2 casi è stata eseguita una duodenocefalopancreasectomia (DCP), in 4 una pancreasectomia sinistra e nei
in 8 casi è stata eseguita una DCP, in 4 una pancreasectomia sinistra, nei restanti 16 una pancreasectomia totale.
Il numero di linfonodi totali medi asportati nell'ambito delle DCP è risultato sovrapponibile in entrambi i gruppi (40 nel gruppo IPMC e 40.4 ± 9.7 nel gruppo PDAC), mentre il numero medio dei linfonodi positivi è stato di 0 e 3.6 ± 3.5 nel gruppo IPMC e PDAC, rispettivamente: tale differenza risulta statisticamente significativa (p 0.0004). Nell' ambito delle pancreasectomie sinistre il numero di linfonodi totali medi asportati è risultato anch'esso sovrapponibile nei due gruppi (46.2 ± 19; 37.2 ± 11), e sono risultati positivi in media 0.5 ± 1 linfonodi e 2.5 ± 1.7, rispettivamente nei gruppi IPMC e PDAC: tale differenza risulta statisticamente significativa (p 0.0002).
Complessivamente, nel gruppo IPMC solo 2/14 pazienti sono deceduti per ripresa di malattia. La sopravvivenza media complessiva nel gruppo IPMC è stata stimata essere di 15 ± 8 mesi. Dei pazienti ancora in vita 2 hanno sviluppato recidiva, con una disease-free survival media di 9 mesi. Nel gruppo PDAC, invece, i decessi sono stati 13/28; complessivamente la sopravvivenza media a partire dall'intervento è stata stimata essere di 13.5 ± 7.8 mesi ed una disease-free survival media di 10.5 ± 7.6 mesi.
Conlusioni : I dati ottenuti dal nostro studio mostrano come i criteri internazionali utilizzati siano affidabili per una buona gestione dei pazienti con IPMN. Le IPMN non degenerate hanno una prognosi ottima e, laddove il
non insorto su IPMN, si evince come il comportamento della malattia sia pressoché sovrapponibile, anche se la sopravvivenza risulta lievemente migliore per i pazienti con IPMC. Se da un lato, quindi, non tutte le IPMN devono essere candidate a chirurgia, dall' altro bisogna ricordare che è fondamentale l' identificazione e il trattamento tempestivo in caso di IPMN "sospette", perché intervenire chirurgicamente quando è già presente un carcinoma incide significafivamente sulla prognosi dei pazienti. Un attento inquadramento anamnestico ed una completa valutazione multidiscplinare presso Centri di terzo livello, specializzati in patologia pancreatica, è auspicabile al fine di stabilire un adeguato iter diagnostico-terapeutico. Ulteriori studi sono necessari per comprendere meglio la storia naturale delle IPMN e per poter individuare nuovi marker più precoci, sensibili e specifici capaci di guidare nelle scelte per la difficile gestione di questi pazienti.
INDICE
CAPITOLO 1: INTRODUZIONEIL PANCREAS
1. ANATOMIA DEL PANCREAS... p. 12 2. CENNI DI FISIOLOGIA PANCREATICA
2.1 Il pancreas esocrino...p. 16 2.2 Il pancreas endocrino...p. 19 3. LE NEOPLASIE DEL PANCREAS...p. 20 3.1 Adenocarcinoma duttale...p. 22 3.2 Carcinoma a cellule acinose...p. 24 3.3 Pancreatoblastoma...p. 24 3.4 Tumori cistici...p. 25 3.4.1 Tumore sieroso cistico...p. 26 3.4.2 Tumore mucinoso cistico...p. 30 3.4.3 Tumore solido pseudo-papillare...p. 35 3.4.4 Tumori cistici mesenchimali...p. 36 NEOPLASIE MUCINOSE PAPILLARI INTRADUTTALI DEL PANCREAS - IPMN
1. STORIA ED EPIDEMIOLOGIA DELLE IPMN...p. 39 2. SINTOMATOLOGIA...p. 40 3. CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA
3.1 Aspetto macroscopico...p. 41 3.2 Classificazione...p. 42 4. CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA...p. 46 5. STORIA NATURALE ED EVOLUZIONE DELLE IPMN..p. 53 6. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
6.1 Ruolo delle TC e della RMN...p. 55 6.2 Ruolo dell'ecoendoscopia...p. 58 7. DIAGNOSI DIFFERENZIALE
7.5 Pancreatite cronica...p. 68 8. NEOPLASIA PANCREATICA INTRA-EPITELIALE
(PanIN)...p. 69 9. IPMN E NEOPLASIE EXTRA-PANCREATICHE...p. 75 10. GESTIONE MEDICA E CHIRURGICA DELLE NEOPLASIE MUCINOSE PAPILLARI INTRADUTTALI (IPMN)
10.1 Main-duct IPMN
10.1.1 Indicazioni alla resezione...p. 78 10.1.2 Valutazione pre-operatoria...p. 79 10.1.3 Tipo di resezione...p. 80 10.1.4 Sorveglianza post-operatoria...p. 83 10.2 Branch-duct IPMN 10.2.1 Algoritmo terapeutico...p. 85 10.2.2 Chirurgia...p. 88 10.2.3 Sorveglianza post-operatoria...p. 89 I CRITERI PER LA GESTIONE DELLE NEOPLASIE MUCINOSE INTRA-DUTTALI PAPILLARI DEL PANCREAS
1. CONSENSUS GUIDE-LINES 2006 – CRITERI DI SENDAI 1.1 Definizione e classificazione
1.1.1 Definizione e classificazione delle neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN)...p. 93 1.1.2 Definizione e classificazione delle neoplasia mucinose cistiche (MCN)...p. 93 1.2 Valutazione pre-operatoria...p. 94 1.3 Indicazioni alla resezione
1.3.1 Indicazione alla resezione nelle IPMN...p. 94 1.3.2 Indicazione alla resezione nelle MCN...p. 96 1.4 Tipologia di chirurgia...p. 97 1.5 Istologia
1.5.1 Ruolo dell'estemporanea nelle IPMN...p. 98 1.5.2 Ruolo dell'estemporanea nelle MCN...p. 99 1.6 Follow-up
1.6.1 Follow-up delle IPMN...p. 100 1.6.2 Follow-up delle MCN...p. 102 2. CONSENSUS GUIDE-LINES 2012 – CRITERI DI FUKUOKA 2.1 Classificazione...p. 103 2.2 Diagnosi...p. 104
2.3.2 Indicazione alla resezione di BD-IPMN..p. 106 2.3.3 Indicazione alla resezione delle MCN...p. 107 2.4 Resezione ed altre strategie terapeutiche...p. 107 2.5 Follow-up
2.5.1 Follow-up in IPMN non resecate...p. 109 2.5.2 Follow-up in IPMN resecate...p. 109 3. CONSIDERAZIONI SUI CRITERI DI FUKUOKA E CONFRONTO CON QUELLI DI SENDAI...p. 111 4. CONSENSUS GUIDELINES ITALIANE PER LA GESTIONE DELLE NEOPLASIE CISTICHE DEL PANCREAS...p. 119 CAPITOLO 2: MATERIALI, METODI E RISULTATI
1. SCOPO DELLO STUDIO...p. 123 2. MATERIALI E METODI...p. 123 3. RISULTATI
3.1 Analisi delle variabili del gruppo di pazienti con IPMN...p.125 3.2 Analisi delle variabili del gruppo follow-up...p. 136 3.3 Analisi delle variabili del gruppo chirurgia...p. 142 3.4 Analisi comparativa delle variabili del gruppo chirurgia e del gruppo follow-up...p. 151 3.5 Studio di associazione con forme displastiche di ogni grado colo-rettali...p. 156 3.6 Analisi comparativa delle variabili del gruppo adenocarcinoma su IPMN e del gruppo adenocarcinoma non su IPMN...p. 157 CAPITOLO 3: DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
1. CONFRONTO FOLLOW-UP VS CHIRURGIA...p. 168 2. CONFRONTO ADENOCARCINOMA SU IPMN (IPMC) E
ADENOCARCINOMA NON SU IPMN (PDAC)...p. 178 3. ASSOCIAZIONE TRA IPMN E NEOPLASIA
CAPITOLO 1: INTRODUZIONE
1. Il pancreas
2. Neoplasie mucinose papillari intraduttali del pancreas - IPMN
3. I criteri per la gestione delle neoplasie mucinose intra-duttali papillari del pancreas
1. ANATOMIA DEL PANCREAS
“Il pancreas abbraccia teneramente il rene sinistro, con la sua coda fa il solletico alla milza,
stringe fra le sue braccia il duodeno, fa da culla all' aorta,
fa opposizione alla vena cava,
giocherella con il peduncolo renale di sinistra, si nasconde dietro il peritoneo parietale posteriore
e si avvolge tutt'attorno ai vasi mesenterici superiori” H. Durmen.
Il pancreas è un organo situato profondamente nell' addome, al davanti dell' aorta, a ridosso della regione mediana, con andamento orizzontale ad abbracciare L1-L2. È considerato un organo retroperitoneale in quanto la sua faccia anteriore è tappezzata dal peritoneo parietale posteriore, che è in continuità con i due foglietti del mesocolon trasverso. Pesa mediamente 80
gr, ha una lunghezza di circa 15-25 cm ed è di colorito bianco-giallastro. Il pancreas è formato da tre porzioni:
• testa, ovvero l' estremità destra, che costituisce il 60-70% del parenchima
• corpo
• coda, ovvero l' estremità sinistra
Non esiste alcuna demarcazione tra corpo e coda, mentre la testa e il corpo sono delimitati da una zona più ristretta, l' istmo pancreatico, delimitato in alto dall' incisura duodenale, in corrispondenza del tripode celiaco, ed in basso dall' incisura determinata dai vasi mesenterici superiori. La testa del pancreas, inferiormente, dà origine al processo uncinato, sul quale si adagiano i vasi mesenterici superiori.
Si tratta di un organo tra i meno mobili di tutta la cavità addominale, soprattutto per quel che riguarda la testa ed il corpo, tenuti in situ dal duodeno, dal peritoneo parietale e dai vasi che, penetrando nel parenchima, lo fissano all' aorta; la coda, invece, insinuandosi tra i due foglietti peritoneali che costituiscono il ligamento pancreatico-lienale, ha maggiore mobilità. Particolarmente importante per il chirurgo è l' aspetto topografico della regione pancreatica: in quest' area il colon trasverso con il suo mesocolon divide una porzione sovra-mesocolica, che contiene lo stomaco, la milza, il fegato e i 2/3 superiori della testa, corpo e coda del pancreas, da una regione sotto-mesocolica nella quale si dispongono le anse del tenue e il 1/3 inferiore della testa del pancreas. Per visualizzare la ghiandola è quindi indispensabile accedere alla retrocavità degli epiploon, incidendo il ligamento gastro-colico.
La testa del pancreas è inclusa tra le quattro porzioni del duodeno, con il quale entra in contatto dopo l' emergenza dell' arteria gastro-duodenale. Mentre in corrispondenza della seconda porzione duodenale i due organi aderiscono in maniera tale da essere sovente impossibile la dissociazione, in corrispondenza della terza porzione i rapporti tra il processo uncinato ed il duodeno diventano meno pressanti. Particolarmente importanti sono i rapporti che la testa ha posteriormente con le arcate vascolari arteriose e venose. La faccia posteriore, nel cui contesto decorre per circa 3 cm il coledoco, contrae intime connessioni con le strutture vascolari venose sia al di sopra della fascia di Treitz, in un piano portale retro-pancreatico, che al di sotto di essa in un piano più profondo cavale. Il piano portale è costituito dalla vena lienale che, dopo aver ricevuto la vena mesenterica inferiore, si porta dalla faccia posteriore del corpo a quella dell' istmo-testa pancreatica; a questo livello riceve ad angolo retto la vena mesenterica superiore che decorre al di sopra del processo uncinato, lateralmente all' arteria mesenterica superiore, per poi continuare dietro la testa della ghiandola dove, inosculandosi nella vena lienale, dà origine al tronco portale che procede verticalmente verso l' alto. La testa del pancreas incrocia, inoltre, posteriormente ma in un piano più profondo, la vena cava inferiore, che, a questo livello, riceve le due vene renali; soprattutto quella sinistra ha maggiori rapporti di continuità con la faccia posteriore della ghiandola.
Il corpo del pancreas anteriormente è in contatto con la parete posteriore dello stomaco, mentre posteriormente è in rapporto con l' aorta e l' arteria mesenterica superiore e, più a sinistra, con la vena mesenterica inferiore. Il corpo inoltre è attraversato posteriormente, in due solchi, dall' arteria splenica superiormente e, più in basso, dalla vena splenica.
Inferiormente prende rapporti con il mesocolon trasverso e, a destra, si adagia sull' angolo duodeno-digiunale.
La coda del pancreas, a seconda della sua lunghezza, può raggiungere la superficie mediale della milza; in ogni caso decorre all' interno di una piega peritoneale, il ligamento pancreatico-lienale.
La ghiandola pancreatica è composta da una serie di lobuli, tra i quali si trovano le cellule di Langherans, che confluiscono in due dotti pancreatici: il principale o di Wirsung e l' accessorio o di Santorini. Il dotto di Wirsung decorre lungo tutto il pancreas e si apre, insieme ed inferiormente al coledoco, nell' ampolla di Vater che, a sua volta, sbocca in duodeno attraverso la papilla duodenale maggiore. Il dotto di Santorini origina dal dotto principale, all' altezza del collo pancreatico, e sbocca in duodeno attraverso la papilla duodenale minore, situata 2-3 cm al di sopra della maggiore.
La vascolarizzazione della testa del pancreas è principalmente deputata ai rami ventrali e dorsali delle arterie pancreatico-duodenale superiore, ramo dell' arteria gastro-duodenale, ed inferiore, che proviene, all' altezza della faccia posteriore dell' istmo pancreatico, dall' arteria mesenterica superiore. Il corpo e la coda del pancreas sono invece vascolarizzati da rami che originano dall' arteria lienale. Il decorso delle vene segue quello delle arterie; esse sono tributarie sia della vena lienale che delle vene mesenteriche.
Non meno importante è il drenaggio linfatico della ghiandola: la testa pancreatica drena verso destra in corrispondenza dei linfonodi situati lungo le arterie pancreatico-duodenali; le altre porzioni di corpo-coda drenano nei linfonodi situati nel ligamento pancreatico-lienale. Vi sono inoltre dei
linfatici lungo il margine superiore che sono tributari dei linfonodi dell' arteria splenica e, successivamente, di quelli cardiali, mentre i linfatici del margine superiore sono affluenti dei linfonodi posti attorno ai vasi mesenterici superiori [1].
2. CENNI DI FISIOLOGIA PANCREATICA
La peculiarità del pancreas è quella di possedere una funzione esocrina, svolta dall' 80% dell' intera ghiandola, ed una endocrina, solo dal 2% (al restante 18% del volume concorrono i dotti ghiandolari e le strutture vascolari).
2.1 Il pancreas esocrino
L' acino costituisce l' unità funzionale del pancreas esocrino. Esso è formato da un unico strato di cellule con forma piramidale, il cui apice è orientato verso il dotto centro-acinare, che costituisce l' arborizzazione periferica del dotto pancreatico principale. Ogni cellula acinare sintetizza, a partire da amminoacidi, 107 molecole enzimatiche al minuto, formando pro-enzimi che, avvolti nell' apparato di Golgi da una membrana glicoproteica, costituiscono i granuli di zimogeno che vengono secreti per esocitosi. Alcuni degli enzimi pancreatici vengono conservati e veicolati attraverso i dotti ghiandolari sotto forma di precursori inattivi, in modo da non poter aggredire le componenti della stessa cellula; solo successivamente vengono attivati nel tubo digerente dove, insieme agli enzimi secreti in forma già attiva, svolgono un' azione indispensabile per l'
assorbimento dei nutrienti, in quanto permettono l' idrolisi delle macromolecole glucidiche, lipidiche e protidiche in prodotti elementari, facilmente assorbibili. Questo spiega la sintomatologia tipica dell' insufficienza pancreatica esocrina: sindrome da mal assorbimento, perdita di peso ed in particolare steatorrea, quindi feci giallastre e untuose per la presenza di grassi che non vengono assorbiti. L' idrolisi dei composti protidici è determinata dalla tripsina, chimotripsina, elastasi e carbossipeptidasi; quella dei composti glucidici dalle amilasi; infine quella dei composti lipidici dalla lipasi, fosfolipasi e carbossil-esterasi. Mentre le amilasi e le lipasi sono secrete dalla cellula dell' acino in forma attiva, la tripsina viene secreta sotto forma di tripsinogeno che viene attivato da un' enterochinasi, liberata nel duodeno solo in ambiente acido o in presenza di bile. La tripsina attivata determina successivamente l' attivazione degli altri precursori enzimatici proteolitici.
I dotti pancreatici, che veicolano i pro-enzimi, sono invece rivestiti da cellule di forma cilindrica, le quali non contengono granuli di zimogeno ma sono responsabili, soprattutto quelle dei dotti centro-acinari ed intermedi, della secrezione idro-elettrolitica del pancreas, iso-osmotica rispetto al plasma e costituita da cationi (Na+ e K+) ed anioni (HCO
3- e Cl-).
Mentre per la componente cationica la concentrazione elettrolitica è approssimativamente equivalente a quella del plasma ed è indipendente dalla velocità di flusso, quella dei bicarbonati aumenta con la velocità di secrezione in quanto, con l' aumentare di quest'ultima, lo scambio con gli ioni Cl-, necessario per rendere il succo pancreatico isotonico, si riduce.
Giornalmente il pancreas produce da 800 a 2500 cc di secreto, che contiene da 6 a 20 g di enzimi digestivi.
Il succo pancreatico presenta un pH alcalino (variabile da 7,6 a 8,2), costituito per il 98% da acqua ed elettroliti e per il resto da proteine.
La secrezione pancreatica esocrina è regolata sia da un controllo nervoso che da uno umorale, che si esplicano in tre classiche fasi: cefalica, gastrica e intestinale.
La fase cefalica è quella mediata dal nervo vago che, stimolato dal senso della vista, dell' olfatto e dal gusto, sia in modo diretto che, soprattutto, indiretto mediante il rilascio di gastrina, è responsabile dell' aumento della secrezione, in particolare della componente enzimatica.
La fase gastrica, sia per l' attivazione dei meccano-cettori a livello dello stomaco, che per l' azione della gastrina, determina un aumento della concentrazione enzimatica senza provocare un aumento globale della secrezione.
La fase intestinale ha invece un controllo prevalentemente umorale, in particolare per l' azione della secretina e della colecistochinina, che sono polipeptidi prodotti dalle cellule del duodeno e del digiuno prossimale quando il pH duodenale, in seguito al sopraggiungere del chimo acido, raggiunge valori di ≤ 4,5. La secretina, interagendo con recettori specifici sulla mucosa duodenale, stimola prevalentemente la secrezione idro-elettrolitica pancreatica in modo tale da neutralizzare il pH acido. Al contrario, la colecistochinina, prodotta in seguito al rilascio in duodeno dei prodotti della digestione, quali soprattutto amminoacidi ed acidi grassi a catena lunga, interagendo direttamente con le cellule acinari determina un aumento della secrezione enzimatica del pancreas [1].
2.2 Il pancreas endocrino
La componente endocrina del pancreas è costituita da varie cellule differenziate nella produzione di diversi ormoni, che hanno a comune la struttura poli-peptidica. Queste cellule sono raggruppate a formare le isole di Langerhans: si tratta di quattro tipi cellulari diversi (α, β, δ e PP) distinguibili al microscopio elettronico per le caratteristiche ultra-strutturali dei granuli secretori.
Le cellule β sono deputate alla sintesi di insulina e popolano soprattutto la parte centrale delle isole. Questo è il primo ormone ad essere stato identificato e la sua insufficienza è responsabile dell' insorgenza del diabete mellito; al contrario una sua increzione è alla base delle sindromi ipoglicemiche.
Le cellule α sintetizzano, immagazzinano e secernono il glucagone e marcatori neuroendocrini generici, tra cui l' enolasi neurono-specifica (NSE) e la cromogranina A; si trovano prevalentemente nelle zone periferiche delle isole. Il glucagone è un ormone che è stato scoperto successivamente: è antagonista dell' insulina e concorre al mantenimento, insieme a quest' ultima, dell' omeostasi glucidica.
Le cellule δ producono la somatostatina e sono localizzate in particolar modo alla periferia insulare. Questo ormone inibisce la secrezione di insulina e glucagone, quella della gastrina, la secrezione acido-peptica gastrica e la liberazione di enzimi pancreatici. Inoltre riduce la motilità intestinale e la contrazione colecistica.
Le cellule PP sono il tipo cellulare più raro e sono responsabili della secrezione di altri polipeptidi (VIP, PP ecc.) [2].
3. LE NEOPLASIE DEL PANCREAS
Le neoplasie pancreatiche si distinguono in base alle loro caratteristiche morfologiche, fenotipiche e molecolari. Queste proprietà riflettono la tendenza alla differenziazione verso una o più delle tre linee riscontrabili nel pancreas: duttale, acinare ed endocrina.
Esiste, tuttavia, una notevole discrepanza tra la prevalenza del carcinoma duttale (90%) e di quello acinare (1%) e la percentuale di cellule acinari (80%) e duttali (5-10%). Tale discrepanza trova oggi una spiegazione con l' ipotesi di una derivazione comune da cellule staminali, che si localizzerebbero nel comparto “duttale”.
I tumori del pancreas esocrino sono stati suddivisi dall' OMS (1996, con revisione nel 2000 (Tabella 1.3.1.) alla luce delle nuove conoscenze acquisite sulle IPMN e sulle MCN) in base all' istologia in:
• epiteliali, distinti a loro volta, in base alla morfologia, in 1. solidi
2. cistici
• non epiteliali (mesenchimali) • metastatici
Inoltre, in base al comportamento biologico, le neoplasie si possono dividere in:
• benigne
• ad incerto potenziale di malignità • maligne
Tabella 1.3.1. - Classificazione istologica dei tumori del pancreas esocrino (OMS) 1) Tumori epiteliali Benigni Cistadenoma sieroso Cistadenoma mucinoso
Adenoma mucinoso intraduttale papillare Teratoma maturo
Borderline
Neoplasia mucinosa cistica con displasia moderata
Neoplasia mucinosa intraduttale papillare con displasia moderata Neoplasia solida pseudo-papillare
Maligni
Adenocarcinoma duttale
Carcinoma non cistico mucinoso
Carcinoma a cellule ad anello con castone Carcinoma adeno-squamoso
Carcinoma anaplastico
Carcinoma indifferenziato con cellule giganti simil-osteoclasti
Carcinoma misto duttale-endocrino Cistadenocarcinoma sieroso
Cistadenocarcinoma mucinoso Non invasivo
Invasivo
Carcinoma mucinoso papillare intraduttale Non invasivo
Invasivo
Carcinoma a cellule acinari
Cistoadenocarcinoma a cellule acinari Carcinoma misto acinare-endocrino
Pancreatoblastoma
Carcinoma solido pseudo-papillare Altri
2) Tumori non epiteliali 3) Metastasi
3.1 Adenocarcinoma duttale
L' adenocarcinoma duttale rappresenta l' 85-90% di tutti i tumori pancreatici; ha una lieve prevalenza nel sesso maschile e predilige l' età medio-avanzata. Circa il 10% dei carcinomi pancreatici si sviluppa in pazienti geneticamente predisposti e può associarsi a diverse sindromi genetiche familiari. È stato definito il “killer silenzioso” per il suo decorso silente e per il successivo comportamento esplosivo e letale. L' adenocarcinoma duttale può interessare qualsiasi porzione pancreatica, prediligendo però la sede cefalica (2/3 dei casi): in queste circostanze la lesione presenta dimensioni medie alla diagnosi sensibilmente inferiori rispetto a quelle riscontrate nelle neoplasie del corpo-coda, in quanto si associa di solito a stenosi del coledoco terminale, per compressione o infiltrazione, e quindi all' insorgenza precoce di sintomi (tipicamente il così detto “ittero a ciel sereno”). Il tumore che insorge a carico del corpo-coda, invece, tende ad avere un accrescimento maggiore, in quanto non determina sintomatologia precoce.
Macroscopicamente appare come una lesione di aspetto solido, a
margini infiltrativi, colorito biancastro e consistenza duro-lignea. Più raramente può presentare un aspetto disomogeneo, talora cistico, per l' effetto di alterazioni in senso necrotico-emorragico.
Microscopicamente l' adenocarcinoma duttale è caratterizzato dalla
presenza di strutture simil-duttali disperse in una ricca matrice stromale desmoplastica. Questa reazione conferisce alla neoplasia una consistenza lignea e, in casi particolari, un aspetto definito a “cicatrice”.
La desmoplasia induce una considerevole riduzione del letto vascolare, che costituisce uno dei segni utili per la diagnosi differenziale mediante la
diagnostica per immagini tra tessuto normale e carcinoma. Questo carattere, però, nella pratica clinica, è reso meno evidente dalle concomitanti modificazioni fibrose che si instaurano nel parenchima peri-tumorale (pancreatite cronica ostruttiva).
Le varianti istologiche principali dell' adenocarcinoma duttale sono rappresentate da:
• carcinoma mucinoso non-cistico , caratterizzato da una massiccia produzione di muco e da una componente papillare mucinosa intra-duttale
• carcinoma adeno-squamoso , caratterizzato da aspetti misti di adenocarcinoma, carcinoma squamoso, frequenti aree simil-sarcomatose e comportamento clinico estremamente aggressivo
• carcinoma indifferenziato , costituito da una popolazione neoplastica che non mostra distinta differenziazione verso strutture riconoscibili
• carcinoma indifferenziato con cellule giganti di tipo simil-osteoclastico, caratterizzato dalla presenza di una componente epiteliale neoplastica costituita da elementi mono-nucleati e da una componente reattiva di cellule giganti simil-osteoclasti
• carcinoma a cellule chiare , composto prevalentemente da cellule pleomorfe a citoplasma chiaro, ricco in glicogeno, talora associato ad una componente intra-duttale
• carcinoma a cellule muco-secernenti ad anello con castone , costituito prevalentemente da cellule muco-secernenti (prima di porre diagnosi di primitività pancreatica vanno escluse le forme metastatiche di tumore gastrico o mammario)
ghiandolare neoplastica
• carcinoma “midollare” , caratterizzato da una crescita espansiva, spiccato infiltrato infiammatorio peri-tumorale e scarsa differenziazione cellulare
Esistono delle lesioni precursori dell' adenocarcinoma duttale, ovvero le IPMN e le Pan-IN, la cui trattazione è rimandata al capitolo successivo.
3.2 Carcinoma a cellule acinose
Il carcinoma a cellule acinose è una neoplasia rara (rappresenta circa l' 1% di tutte le neoplasie pancreatiche).
Macroscopicamente, sebbene siano state descritte delle varianti cistiche,
nella maggior parte dei casi si tratta di lesioni solide.
Microscopicamente, la neoplasia presenta sia aspetti solidi, sia
trabecolari e simil-acinosi ed è caratterizzata da cellule con abbondante citoplasma eosinofilo, granulare, PAS-positivo e nucleo rotondeggiante con nucleolo evidente. La presenza di atipie e necrosi consente di differenziare le varianti cistiche, classificate come cistoadenocarcinomi acinari, dalle forme cistiche benigne o cistadenomi a cellule acinose.
Raramente può essere presente una componente cellulare neoplastica con differenziazione endocrina e, quando tale componente supera il 30%, si classifica il tumore come carcinoma misto acinoso-endocrino.
3.3 Pancreatoblastoma
Il pancreatoblastoma è un tumore raro, ma rappresenta la neoplasia pancreatica più frequente in età infantile.
circoscritta, frequentemente di dimensioni considerevoli (fino a 20 cm), sia come una neoformazione a margini sfumati ed infiltrativi.
Microscopicamente le due componenti rilevanti per la diagnosi sono
rappresentate da quella di tipo acinare e dai caratteristici corpuscoli squamoidi, composti da cellule a nucleo chiaro ricco di biotina. Più raramente possono essere presenti componenti epiteliali meno differenziate, tipo adenocarcinomatose, associate ad elementi mesenchimali con differenziazione condroide od ossea [3].
3.4 Tumori cistici
I tumori cistici rappresentano circa il 5% di tutte le neoplasie pancreatiche e sono rappresentati da:
1. tumore cistico sieroso 2. tumore cistico mucinoso
3. neoplasia mucinosa papillare intra-duttale
4. tumore solido pseudo-papillare o tumore solido cistico papillare 5. linfangioma cistico
6. tumore cistico a cellule insulari, controparte cistica del tumore endocrino del pancreas (solitamente ad aspetto solido)
Prendendo in considerazione, globalmente, tutte le lesioni cistiche pancreatiche, queste rappresentano circa il 10%: di queste la più frequente (80%) è rappresentata dalla pseudocisti, mentre più rare, se non eccezionali, sono le cisti congenite, parassitarie e disontogenetiche.
Bisogna però ricordare che l' adenocarcinoma duttale ed il carcinoma a cellule acinose, pur essendo tumori esocrini epiteliali solidi, possono in rari casi presentarsi con aspetti di degenerazione cistica, rendendo talora
difficile una corretta diagnosi pre-operatoria.
I tumori cistici del pancreas, fino ad alcuni anni fa ritenuti di raro riscontro, negli ultimi decenni hanno mostrato un aumento per quanto riguarda l' incidenza: questo è avvenuto grazie al perfezionamento della diagnostica per immagini, oltre che ad una migliore diagnosi istologica.
3.4.1 Tumore sieroso cistico
Le neoplasie sierose cistiche sembrano originare dalle cellule centro-acinari e/o dal sistema duttale intercalato; sono forme quasi esclusivamente benigne, che rappresentano l' 1-2% di tutte le neoplasie pancreatiche, ma il 30-40% dei tumori cistici. Di solito si tratta di lesioni di grandi dimensioni, in media 6,5 cm, ben circoscritte, che si riscontrano in ambo i sessi, con prevalenza nelle donne (80% circa) di età compresa tra i 60 e i 70 anni. Possono essere neoplasie sporadiche o rappresentare una componente della sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) [4-7].
Si distinguono 5 varianti clinico-patologiche:
1. cistoadenoma sieroso micro-cistico (o forma classica), è la variante più rappresentata (60-70%). Predilige la coda pancreatica e si presenta come una lesione a margini bozzoluti ma ben circoscritta e frequentemente con cicatrice centrale che, insieme alla presenza di innumerevoli piccole cisti, del diametro variabile da 1 mm a 1-2 cm, conferisce un tipico aspetto a spugna, ben riconoscibile anche all' imaging
2. cistoadenoma sieroso macrocistico o oligocistico (circa il 30%),
predilige la regione cefalo-pancreatica ed è caratterizzato dalla presenza di poche cisti di diametro > 2 cm, che possono raggiungere anche 15-20 cm, e dall' assenza della cicatrice stellata centrale. La diagnosi differenziale
pre-operatoria con le neoplasie mucinose cistiche è difficile; tale difficoltà spiega l' elevata incidenza di resezioni chirurgiche biologicamente non necessarie, vista la natura relativamente indolente della lesione
3. cistoadenoma sieroso solido, solitamente presenta dimensioni
limitate, 2-4 cm di diametro; è costituita da innumerevoli piccolissime cisti, le quali conferiscono alla lesione un aspetto solido. È una lesione le cui caratteristiche non sono tuttora ben conosciute a causa del numero limitato di casi riportati in letteratura. La diagnosi differenziale pre-operatoria con una neoplasia endocrina è estremamente difficoltosa
4. cistoadenocarcinoma sieroso, è una lesione che presenta caratteristiche morfologiche indistinguibili dalle forme benigne o solo con minime anomalie citologiche. L' aspetto discriminante è rappresentato dalla crescita infiltrativa, dall' interessamento degli organi contigui e talora dalla presenza di invasione vascolare e metastasi linfonodali ed epatiche
5. neoplasie cistiche sierose associate alla sindrome di Von
Hippel-Lindau, sono presenti nel 60-80% dei pazienti affetti da questa sindrome e
sono frequentemente multifocali (non raramente coinvolgono l' intera ghiandola). Alle lesioni pancreatiche soventemente si associano multiple cisti a carico di fegato, polmone, rene ed epididimo [3].
Macroscopicamente il tumore cistico sieroso si presenta come una
massa ovoidale, ben delimitata e con superficie bozzoluta. La cisti è multi-loculata, tale da configurare talvolta un caratteristico aspetto a “grappolo d'uva”, con cavità di piccola o media grandezza (variante microcistica) o di dimensioni > 2 cm di diametro (variante macrocistica).
solito caratterizzata da una cicatrice stellata centrale, di colore biancastro e talvolta calcifica (e in tal caso patognomonica), costituita da tessuto connettivo (Figura 1.3.1.); inoltre si scorgono numerosissime cisti, di diametro variabile, che conferiscono alla neoformazione il tipico aspetto a “nido d'ape” (honey-comb pattern) o spugnoso. (Figura 1.3.2.)
Figura 1.3.1. Cistadenoma sieroso microcistico: si scorge la cicatrice centrale, con aspetto stellato.
Figura 1.3.2. Cistadenoma sieroso: si vede l' honey-comb pattern, conferito dalle cisti.
Le cisti più grandi (1-2 cm di diametro) sono disposte solitamente in periferia, mentre le più piccole (fino a 0,1 cm di diametro) sono situate centralmente. Le cavità contengono, nella maggior parte dei casi, un liquido chiaro e sieroso, non comunicano con il sistema duttale e sono separate le une dalle altre da sottili setti di tessuto connettivo.
Al taglio, invece, la forma macrocistica si caratterizza per la presenza di ampie cavitazioni cistiche, delimitate da spessi setti fibrosi.
La neoformazione cistica è solitamente provvista di pseudo-capsula, spessa e fibrosa, che delimita nettamente la neoplasia dal parenchima circostante. Talvolta però questa è ben definita solo in alcuni punti (tipico aspetto delle forme oligo-cistiche) attorno al tumore e può presentare aree di vera e propria estensione al grasso peri-pancreatico; in altri casi invece le cisti, seppur ben riconoscibili nel contesto del parenchima, appaiono frammiste al tessuto pancreatico senza essere chiaramente delimitate da un' evidente e ben definita parete [4-7].
Microscopicamente tutte le lesioni sono caratterizzate dal tipico epitelio
cubico, con cellule prive di atipia e di evidente attività replicativa, aventi citoplasma chiaro ricco in glicogeno (PAS-positività, diastasi sensibile), il quale rappresenta un importante mezzo di diagnosi differenziale con i tumori mucinosi: tale caratteristica giustifica la denominazione di “adenoma glicogen-rich” attribuito a tale neoplasia da numerosi autori. Talvolta possono evidenziarsi, all' interno delle cisti, delle estroflessioni papillari, ricoperte da epitelio cubico o piatto, il cui asse centrale è sottile e costituito da tessuto fibroso. Le cisti sono separate da setti di connettivo acellulato che possono risultare estremamente sottili (14 μ) o più spesso
grossi e fibrosi con stroma formato principalmente da collagene. In alcune aree, inoltre, lo stroma può contenere calcificazioni, granuli di emosiderina ed aggregati periferici di linfociti.
Il tumore cistico sieroso è stato per decenni ritenuto un tumore benigno, senza alcuna tendenza alla degenerazione. Recentemente però, sono stati descritti in letteratura alcuni casi di tumore cistico sieroso (George 1989, Kamei 1991, Yoshimi 1992) che, pur presentando aspetti istologici riferibili ad un adenoma, mostravano un atteggiamento maligno per la presenza di invasività locale e di metastasi epatiche e linfonodali. Alla luce di queste osservazioni è stato introdotto il termine di “cistoadenocarcinoma sieroso”. Se quest'ultimo sia la degenerazione maligna di un cistoadenoma o se invece sia maligno ab-initio, rappresentando pertanto una vera e propria nuova entità clinica, è molto difficile da stabilire soprattutto per la rarità delle osservazioni [4-7].
3.4.2 Tumore mucinoso cistico
Le neoplasie mucinose cistiche (MCN) rappresentano il 2% dei tumori pancreatici e il 30% circa delle forme cistiche; sono lesioni caratterizzate da spiccatissima prevalenza nel sesso femminile (20:1=F:M) ed età media alla diagnosi di 40-50 anni [8-11]. Si tratta di formazioni in genere uniche e capsulate, di dimensioni variabili, senza rapporto con il sistema duttale (elemento di differenziazione con le IPMN), e prediligono la regione del corpo-coda. La caratteristica distintiva di queste lesioni è rappresentata dalla presenza di stroma simil-ovarico e dalla produzione di muco.
In base al grado di displasia dell' epitelio, le MCN vengono distinte in: 1. adenomi (displasia di basso grado)
2. forme border-line (displasia di grado moderato)
3. cistoadenocarcinomi non invasivi (displasia di grado severo)
La progressione in senso maligno di questa neoplasia, secondo una sequenza adenoma → carcinoma, è ben nota, a differenza del tumore cistico sieroso: il cistoadenoma mucinoso, infatti, pur presentando caratteristiche istologiche di benignità, deve essere considerato come una lesione potenzialmente maligna per la capacità di degenerare, dimostrata da prima da Lichtestein nel 1934 e poi, successivamente, anche da altri autori [3].
Le MCN invasive, di solito, presentano caratteri analoghi a quelli dell' adenocarcinoma duttale, anche se sono state riportate forme speciali di:
• carcinoma adeno-squamoso • carcinoma anaplastico
• carcinoma a cellule simil-osteoclasti • coriocarcinoma [4; 6; 8-9]
Macroscopicamente il cistoadenoma e il cistoadenocarcinoma possono
essere indistinguibili: sono neoformazioni voluminose (anche se le forme benigne sono generalmente più piccole), uni- o multi-concamerate, rotondeggianti, dotate di una pseudo-capsula e prive di connessione con il Wirsung o con i dotti secondari. La superficie esterna delle lesioni è liscia e lucente, di colore grigio-rossastro, abitualmente percorsa da numerosi vasi ectasici. Le forme uni-loculari sono costituite da un' unica cavità cistica con parete fibrosa spessa e biancastra. (Figura 1.3.3.) Le forme multi-loculari sono costituite, invece, da molteplici cavità cistiche di diametro variabile,
Figura 1.3.3. Cistoadenoma mucinoso: l' incisione della cisti mostra la parete che appare fibrosa e spessa.
Figura 1.3.4. Cistadenoma mucinoso multi-loculare.
Il contenuto delle neoformazioni è vario: talvolta è presente liquido filante, mucoide, color giallo citrino; altre invece il materiale si presenta corpuscolato, denso e marrone, necrotico; più raramente, infine, può essere presente una componente chiaramente emorragica. La superficie interna della cisti appare liscia nelle forme benigne, mentre la presenza di escrescenze papillari e di aree solide contraddistingue, di solito, i cisto-adenocarcinomi [4; 7; 10].
Microscopicamente sono presenti due distinte componenti:
• epitelio colonnare di rivestimento, muco-secernente, che presenta spesso metaplasia di tipo foveolare gastrico, pilorico od intestinale
• stroma sotto-epiteliale di “tipo ovarico”
Nel cistoadenoma le pareti della cisti sono rivestite da un epitelio colonnare alto o cuboidale muco-secernente, disposto in un unico strato. Le cellule contengono all' interno muco e presentano un nucleo rotondeggiante alla base, ed assenza di mitosi. Frammiste all' epitelio di rivestimento sono soventemente presenti cellule caliciformi e cellule di Paneth, espressione di una differenziazione intestinale, che questi tumori sembrano avere. L' epitelio colonnare muco-secernente è supportato da uno stroma densamente cellulato, così detto simil-ovarico (Figura 1.3.5.), che può contenere cellule luteiniche e focolai di ialinizzazione che ricordano il corpus albicans, vasi ematici dilatati e che non risulta mai infiltrato dall' epitelio neoplastico. Caratteristicamente queste cellule stromali presentano positività per i recettori estrogenici e progestinici [4-7; 11-13]. L' origine di questo stroma è tutt' ora dibattuta: in letteratura sono state suggerite una stimolazione dell' endoderma immaturo da parte di ormoni femminili o l' impianto di cellule vitelline primitive nel pancreas, poiché le gemme del tratto genitale e del pancreas dorsale sono fra loro adiacenti durante l' embriogenesi. Oltretutto la crescita della gemma dorsale dà origine al corpo-coda del pancreas, e questo spiegherebbe la predilezione di questa sede per quanto riguarda la localizzazione delle MCN [11-12].
Figura 1.3.5. Cistadenoma mucinoso: si evidenzia il classico stroma simil-ovarico come una spessa banda sotto-epiteliale.
Nelle forme borderline l' epitelio colonnare muco-secernente può presentare aree di displasia diffuse o a distribuzione focale. Le aree displastiche presentano un epitelio pluri-stratificato che, talora, forma vere e proprie papille con atipie cellulari, ipercromia nucleare e numerose mitosi. L' invasione stromale e vascolare sono, tuttavia, assenti.
I cisto-adenocarcinomi, invece, presentano, accanto ad aree morfologicamente benigne e/o con displasia media-moderata, aspetti di displasia severa-carcinoma in situ, generalmente focali; presentano un epitelio pluri-stratificato oppure aggregati cellulari che formano aree papillari o cribrose. La presenza dell' invasione stromale distingue la forma invasiva da quella non invasiva. L' estensione dell' infiltrazione carcinomatosa rappresenta un elemento prognostico importante: focolai invasivi circoscritti nel contesto della neoplasia, senza l' infiltrazione della capsula tumorale, presentano una buona prognosi [13-14].
3.4.3 Tumore solido pseudo-papillare
Il tumore solido pseudo-papillare è una neoplasia rara (1-2% di tutti i tumori del pancreas), a bassa malignità e spiccata predilezione per le donne in giovane età. La prima descrizione dettagliata di questa lesione risale a Frantz (1959), anche se solo nel 1979 tale neoplasia venne inclusa nella classificazione dei tumori esocrini del pancreas, formulata da Cubilla e Fitzgerald [13-14]. Seppur non sia ancora stata identificata l' ipotetica cellula di origine, in quanto l' immunofenotipo cellulare non ha corrispondenza in alcuna linea pancreatica (duttale, acinare, endocrina), questa è una delle neoplasie pancreatiche meglio caratterizzate da un punto di vista molecolare [8]. È stata distinta una forma borderline ed una maligna, ma solitamente il tumore solido pseudo-papillare si presenta come una neoplasia a lenta crescita e bassa malignità, presentando principalmente un' aggressività locale, con possibile invasione della capsula e delle strutture circostanti [15].
Macroscopicamente appare come una neo-formazione solida,
solitamente singola e ben circoscritta, rotondo-ovalare e localizzata prevalentemente a carico della regione cefalo-pancreatica con dimensioni variabili da 2 a 20 cm. Al taglio può presentare, in proporzione variabile, un' alternanza di aree solide, compatte e gialle, ed aree cistiche: la trasformazione cistica è dovuta a fenomeni emorragici e necrotico-regressivi [13].
Microscopicamente le cellule neoplastiche si dispongono a formare
aree solide, cistiche e pseudo-papillari, associate ad una delicata rete vascolare. Sono cellule monomorfe, con nuclei rotondeggianti e citoplasma granulare con globuli ialini, PAS-positivi. Le mitosi sono praticamente
assenti e l' attività proliferativa è estremamente bassa (Ki-67 <2%), a testimonianza della bassa malignità della neoplasia. La componente papillare è costituita da un asse centrale fibro-vascolare, rivestito da epitelio cilindrico o cubico, mono- o bistratificato. Tra le papille si evidenziano spazi microcistici che contengono piccole quantità di materiale amorfo, basofilo. È possibile inoltre rilevare una degenerazione stromale di tipo mixoide tra le proliferazioni tumorali, sia nelle aree solide che papillari, tale da determinare un aspetto di tipo pseudo-ghiandolare [8; 13; 16].
3.4.4 Tumori cistici mesenchimali
I tumori cistici mesenchimali possono essere di natura endoteliale o connettivale; i più frequenti sono i linfangiomi, seguiti da emangiomi ed emangioendoteliomi. Molto rari sono il leiomioma cistico e il rabdomiosarcoma cistico [13].
Il linfangioma cistico del pancreas predilige il sesso femminile, con età media di diagnosi intorno a 50 anni. Solitamente sono masse molto voluminose, con diametro medio di 12 cm, localizzate preferenzialmente a carico della coda pancreatica. L' origine di questa neoplasia è, ancora ad oggi, molto discussa, tra chi lo include nel capitolo delle neoplasie benigne mesenchimali e quelli che lo considerano di origine disembriogenetica a partire da tessuto linfatico aberrante, che verrebbe sequestrato durante lo sviluppo embriologico: questi residui di tessuto linfatico avrebbero la capacità di proliferare e, soprattutto, di accumulare liquido fino a formare una massa di aspetto cistico.
Macroscopicamente si presenta come una voluminosa massa
sottile capsula fibrosa, che lascia intravedere il contenuto liquido intra-cistico. La superficie di sezione mostra un aspetto multicistico, pluriconcamerato, con molteplici cavità cistiche di dimensioni variabili da 1 a 6 cm, a contenuto linfatico (fluido proteinaceo eosinofilo).
Microscopicamente le cavità cistiche sono ricoperte da un sottile strato
cellulare piatto di tipo endoteliale, formato da piccole cellule allungate con scarso citoplasma e nucleo ovalare alla base, ben evidente [13].
NEOPLASIE MUCINOSE PAPILLARI INTRA-DUTTALI
DEL PANCREAS - IPMN
1. STORIA ED EPIDEMIOLOGIA DELLE IPMN
Le neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN) furono descritte per la prima volta da Ohhashi e Takekoshi nel 1982 [17], i quali riportarono quattro casi di lesioni pancreatiche secernenti mucina aventi delle caratteristiche endoscopiche patognomoniche, ovvero una papilla di Vater protrudente nel lume duodenale, un dotto pancreatico dilatato e produzione di muco. In seguito, dapprima in Giappone, e successivamente in Occidente, furono descritte in letteratura lesioni con caratteristiche simili, le quali furono denominate in vario modo, fin quando, nel 1996, l' Organizzazione Mondiale della Sanità non classificò le neoplasie cistiche muco-secernenti in due categorie: tumori cistici mucinosi e tumori mucinosi papillari intraduttali [18], rinominati, rispettivamente, nel 2000 neoplasie cistiche mucinose (MCN) e neoplasie mucinose intraduttali papillari (IPMN), coniando così, per la prima volta, il termine IPMN [19 20].
Le IPMN rappresentano il 20-50% di tutte le lesioni cistiche del pancreas, ma solo l' 1% delle neoplasie pancreatiche [21] (essendo le lesioni cistiche solo il 5% di tutti i tumori). Si tratta di lesioni spesso piccole e asintomatiche, pertanto la loro reale incidenza non è ad oggi ancora nota; si pensa comunque vi sia un trend in aumento [22-23], che potrebbe però derivare da un maggior numero di casi diagnosticati [24] grazie a metodiche sempre più all' avanguardia e alle nuove conoscenze riguardo queste patologie. Sicuramente, comunque, tra i tumori esocrini del pancreas, sono quelli che, nell' ultima decade, hanno destato il maggiore interesse. Sembrano incidere più frequentemente nel sesso maschile [25-26] (con un rapporto maschio:femmina di 2:1) e l' età media alla diagnosi è stimata essere circa 65 anni [27-29].
2. SINTOMATOLOGIA
Le IPMN sono lesioni per lo più asintomatiche, scoperte con indagini strumentali eseguite per altri motivi; tuttavia, sebbene non vi siano segni patognomonici, l' anamnesi e l' esame obiettivo sono importanti nella valutazione di queste patologie.
Circa il 20% dei pazienti rimane asintomatico, ma, laddove le lesioni diano segno di sé, si presentano con episodi simil-pancreatitici dovuti verosimilmente ad una parziale o completa ostruzione dei dotti pancreatici da parte della crescita tumorale o del muco prodotto. Nel 13-50% dei casi l' anamnesi patologica remota include pancreatite cronica: infatti spesso è presente un vago dolore addominale che talora viene scambiato per quest'ultima. Può associarsi anche calo ponderale, anoressia, nausea, vomito e, laddove si vada incontro ad un' insufficienza d' organo, si possono presentare anche steatorrea e diabete mellito [29].
Talora vi è la comparsa di ittero, soprattutto associato a quelle lesioni localizzate a livello cefalo-pancreatico, causato dall' ostruzione ampollare da parte della mucina prodotta o per compressione/infiltrazione del coledoco da parte della neoplasia.
3. CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA 3.1. Aspetto macroscopico
Le lesioni si presentano come masse di tipo cistico, talora di aspetto multi-loculato (nel caso di coinvolgimento dei dotti secondari), di colorito bianco-grigiastro e consistenza friabile. La parete delle cisti può essere liscia e lucente, granulare o di aspetto simile al velluto, e quest' ultimo riflette la presenza di fini escrescenze papillari.
La localizzazione più frequente è la regione cefalo-pancreatica, ma è un errore considerare le IPMN come patologie localizzate in una sede specifica: sono state dimostrate, infatti, aree patologiche multifocali, sia in sede intra-operatoria che anatomo-patologica.
Talora le IPMN possono coinvolgere l' intero dotto di Wirsung e raggiungere la regione ampollare, fino a protrudere nel lume duodenale.
Al taglio si può evidenziare un Wirsung dilatato, di diametro variabile, contenente proliferazioni neoplastiche sessili (visibili qualora le papille raggiungano importanti dimensioni), che possono essere singole o multiple, accompagnate o meno da addensamenti di mucina. Tuttavia nella metà dei casi si osservano solo questi ultimi in associazione all' ectasia duttale, in assenza della proliferazione tumorale. Il parenchima pancreatico che circonda il tumore è pallido e consistente, riflettendo i cambiamenti dovuti alla pancreatite cronica causata dall' ostruzione duttale. Sempre macroscopicamente si possono individuare caratteri di malignità, ovvero l' infiltrazione del parenchima e delle strutture adiacenti: talora è possibile, infatti, osservare l' infiltrazione della via biliare principale, presentandosi con ittero dal punto di vista clinico; pertanto la comparsa di questo segno si
correla con la degenerazione della lesione [30]. 3.2. Classificazione
Le IPMN vengono classificate in tre tipi morfologici a seconda della distribuzione dei dotti interessati:
1. branch duct type (BD) 2. main duct type (MD)
3. mixed type (Figura 2.3.2.1.)
Branch-duct type Main-duct type
Mixed-type Figura 2.3.2.1. Classificazione IPMN.
Il tipo BD è caratterizzato dalla dilatazione solo dei dotti secondari, anch'essi riempiti di mucina, che formano lesioni di tipo multicistico con diametro variabile, e con aspetto simile ad un grappolo d'uva. Le cisti possono essere separate da parenchima pancreatico normale, dando l' impressione, al taglio, di essere cisti individuali. (Figura 2.3.2.2.)
Figura 2.3.2.2. BD-IPMN che presenta dilatazioni duttali cistiche a grappolo d'uva.
Il numero e le dimensioni delle papille variano da caso a caso, ma la presenza di grossolane e ben visibili formazioni papillari è presente nella maggior parte delle IPMN-BD resecate, se osservati attentamente. Il parenchima pancreatico adiacente, nei BD, è generalmente normale. Queste lesioni di solito traggono origine dal processo uncinato [30].
Il tipo MD è caratterizzato dalla dilatazione, diffusa o segmentaria, solo del dotto principale, in assenza di una sua stenosi a valle; il dotto si presenta tortuoso e irregolare, e viene spesso riempito da mucina. Questa lesione di solito prende origine dalla porzione cefalica del pancreas e si estende lungo il dotto, coinvolgendo, talora, l' intera ghiandola; si può avere anche il coinvolgimento della papilla con fuoriuscita di mucina dall' ampolla di Vater nel lume duodenale. Il riscontro del coinvolgimento del dotto principale ha un' importanza clinica in quanto questo sottotipo si associa ad un maggior rischio di displasia di alto grado e carcinoma invasivo [30]. (Figura 2.3.2.3.)
Figura 2.3.2.3. MD-IPMN cancerizzato: la foto mostra papille macroscopicamente evidenti, che aggettano nel lume del Wirsung dilatato. Un carcinoma invasivo circonda parzialmente una cisti da ritenzione. È visibile una linfadenopatia nel tessuto adiposo peri-pancreatico.
Le IPMN mixed-type, infine, sono caratterizzate dalla dilatazione generalizzata o segmentale del dotto principale, associata a quella di uno o più dotti secondari. La classificazione istologica delle IPMN ha inevitabilmente aumentato la frequenza di quest'ultimo tipo, in quanto nei tipi BD viene spesso scoperto il coinvolgimento, più o meno esteso, anche del dotto principale [31]. (Figura 2.3.2.4.)
Figura 2.3.2.4. La foto mostra una mixed-type IPMN: vi è dilatazione del dotto principale, con ispessimento delle pareti (sulla destra), in associazione alla dilatazione cistica dei dotti secondari (sulla sinistra).
4. CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
Le IPMN sono neoplasie costituite da cellule alte e colonnari, contenenti mucina, che rivestono i dotti pancreatici e che vanno a formare delle strutture papillari. Si tratta di lesioni che presentano delle differenze per quanto riguarda le caratteristiche istologiche e immuno-istochimiche: le prime riguardano le dimensioni e la forma del nucleo, le caratteristiche del citoplasma e la forma delle papille; le differenze immunoistochimiche, invece, riguardano i tipi di mucina espressi in modo aberrante dalle cellule neoplastiche (MUC1, MUC2, MUC5AC e MUC6).
In base a ciò le IPMN vengono classificate in quattro distinti istotipi (Furukawa et al. 2005), ovvero:
1. tipo gastrico 2. tipo intestinale
3. tipo pancreato-biliare 4. tipo oncocitico
Essi presentano caratteristiche clinico-fisiopatologiche, tra cui quelle prognostiche, diverse.
Tipo gastrico Tipo intestinale
Tipo pancreato-biliare Tipo oncocitico
MUC1 è una mucina che si ritrova normalmente sulla superficie interna degli acini pancreatici. MUC2 è una mucina secretoria che si ritrova nelle ghiandole intestinali e viene considerata un marker di differenziazione in senso intestinale, in quanto non è espresso normalmente dal pancreas. MUC5AC è espressa tipicamente dalle cellule della mucosa gastrica e non da quelle pancreatiche e si ritrova sia nelle IPMN che nelle PanIN (queste ultime sono lesioni considerate precursori dell' adenocarcinoma duttale invasivo). MUC6 è, infine, una mucina secretoria espressa normalmente dalla ghiandole gastriche, piloriche e dalle ghiandole di Brunner a livello del duodeno, ed occasionalmente anche dai piccoli dotti intra-lobulari pancreatici.
Si riconoscono 3 gradi di atipia delle cellule che vanno a costituire le IPMN:
• basso grado • moderato grado • alto grado
Le atipie di basso e di moderato grado vengono considerate adenoma, mentre l' alto grado carcinoma (non invasivo).
Circa il 30% delle IPMN presenta invasività ed i carcinomi invasivi associati a queste patologie sono il tubulare, il colloide e l' oncocitico. L' adenocarcinoma tubulare è molto simile al classico adenocarcinoma duttale, costituito da ghiandole tubulari che invadono lo stroma desmoplastico. Il carcinoma colloide presenta laghi di mucina in cui galleggiano clusters di cellule neoplastiche che derivano dallo stroma adiacente. Il carcinoma oncocitico presenta raggruppamenti di oncociti a livello dello stroma.
Il tipo gastrico presenta delle papille spesse, simile a dita, costituite da cellule con displasia di basso grado. (Figura 2.4.1.) Le cellule neoplastiche presentano MUC5AC, mentre sono negative alla colorazione per MUC1 e MUC2. Occasionalmente la neoplasia è costituita da ghiandole simili a quelle piloriche, che vanno a formare lesioni polipoidi aggettanti nel dotto dilatato e, in questo caso, oltre alla positività per MUC5AC, presentano anche MUC6. Solitamente i pazienti con IPMN di tipo gastrico presentano una buona prognosi, anche se, nel 20% dei casi, queste lesioni possono essere costituite da cellule con displasia di alto grado, associandosi all' adenocarcinoma tubulare invasivo e, di conseguenza, ad una prognosi peggiore, simile a quella dell' adenocarcinoma duttale convenzionale.
Figura 2.4.1. IPMN di tipo gastrico con displasia di basso grado. L' epitelio è caratterizzato da cellule colonnari con nucleo alla base e minime atipie.
Il tipo intestinale presenta delle papille villose costituite da un epitelio colonnare pseudo-stratificato, simili a quelle che si ritrovano nelle neoplasie intestinali. (Figura 2.4.2.) Le cellule presentano displasia di alto grado e presentano positività per MUC2 e MUC5AC. (Figura 2.4.3.) Queste IPMN si associano spesso al carcinoma colloide mucinoso, che presenta una prognosi poco favorevole.
Figura 2.4.2. IPMN di tipo intestinale: le papille, con aspetto finger-like, che aggettano nel dotto pancreatico principale ricordano l' aspetto dell' adenoma villoso del colon
Figura 2.4.3. IPMN di tipo intestinale, caratterizzato da cellule con displasia di grado moderato, che si presentano con pleomorfismo e qualche figura mitotica.
Il tipo pancreato-biliare è quello che, ad oggi, è meno ben caratterizzato ed è anche il meno frequente: presenta delle papille complesse (Figura
2.4.4.), simili a foglie di felce, costituite da cellule con displasia di alto
grado ed esprimenti MUC1 e MUC5AC; spesso si associa all' adenocarcinoma tubulare e la prognosi è pessima, peggiore rispetto a quella del carcinoma colloide.
Figura 2.4.4. IPMN di tipo pancreato-biliare: la foto mostra le papille complesse, a foglia di felce.
Il tipo oncocitico, infine, presenta delle papille arborizzate (Figura
2.4.5.), costituite da cellule con displasia di alto grado, le quali sono
caratterizzate dalla perdita della polarità con formazione di lumi intra-epiteliali. Queste cellule sono positive per MUC5AC e MUC6 e , solo occasionalmente, per MUC1 o MUC2. Relativamente infrequente e limitata è l' invasione dello stroma, con possibile associazione con il carcinoma oncocitico, anche se, nella maggior parte dei casi, viene diagnosticato come “cistadenocarcinoma”.
Figura 2.4.5. IPMN di tipo oncocitico: la foto mostra le papille complesse, arborizzate.
Questi sottotipi di IPMN possono essere determinati non solo mediante l' esame anatamo-patologico del pezzo chirurgico, ma anche grazie alla citologia e alle biopsie, pertanto il sottotipo può essere definito durante il procedimento diagnostico, permettendo un miglior management del paziente con queste neoplasie.
Le IPMN sono spesso costituite da più sottotipi presenti contemporaneamente all' interno della stessa lesione: solitamente si tratta del tipo gastrico, con basso grado di atipia, che viene circondato in periferia da uno o più degli altri tre sottotipi, con atipia di moderato-alto grado. Questo implica che il tipo gastrico di basso grado potrebbe essere il precursore degli altri tipi di neoplasia; pertanto questo sottotipo dovrebbe essere sottoposto a sorveglianza per valutarne la possibile progressione, come è stato infatti proposto nelle nuove linee guida per la gestione del paziente con IPMN [32].
5. STORIA NATURALE ED EVOLUZIONE DELLE IPMN
Le IPMN seguono la sequenza adenoma-carcinoma con progressione verso tumore invasivo nel corso di diversi anni, analogamente a quello che accade, ad esempio, nel carcinoma del colon-retto e in altre neoplasie. A supportare questa ipotesi vi è l' evidenza del fatto che i pazienti con IPMN cancerizzata sono più anziani rispetto a quelli con IPMN benigna; inoltre, è stata riscontrata la presenza di aree di displasia di basso e moderato grado associate a quelle di carcinoma invasivo.
È stato osservato che la frequenza di degenerazione è diversa a seconda del sottotipo morfologico di IPMN: è risultata essere 62,2% per le MD-IPMN; 57,6% per le mixed-type IPMN e 24,4% per le BD-IPMN (Tanaka et al. 2012) [33]. Inoltre è da considerare che dagli studi è emerso che la maggior parte delle BD-IPMN sono di tipo gastrico, mentre un' alta percentuale di MD-IPMN sono di tipo intestinale [34].
I fattori di rischio per la degenerazione delle lesioni si possono distinguere in assoluti e relativi.
I fattori di rischio assoluti sembrano essere: • MD-IPMN e mixed-type IPMN
• presenza di sintomi quali ittero, diabete mellito di recente insorgenza o peggioramento di diabete già presente, pancreatite acuta (altri sintomi possono essere comparsa di dolore addominale, steatorrea e perdita di peso)
• noduli murali o enhancement della parete cistica
I fattori di rischio relativi, invece, sembrano essere: • rapido aumento delle dimensioni cistiche
• elevati livelli di Ca 19-9 • sesso maschile
• livelli di CEA > 200 ng/mL nel liquido cistico • età avanzata
• dimensioni della lesione > 20 mm
• aumento volumetrico dei linfonodi all' imaging [35]
I pazienti con IPMN sviluppano un carcinoma pancreatico in due modi: uno è attraverso la ben conosciuta trasformazione maligna della lesione in sé, l' altro è lo sviluppo di un distinto PDAC in un pancreas che alberga già una IPMN. Tanaka et al. nel 1997 hanno descritto il primo caso di adenocarcinoma duttale (PDAC) concomitante in un paziente con BD-IPMN: è stato trovato infatti un carcinoma in situ all' analisi citologica del succo pancreatico ottenuto con ERCP, ed in seguito alla chirurgia è stato diagnosticato all' istologia definitiva un carcinoma in situ localizzato vicino, ma in sede distinta, alla BD-IPMN benigna. Yamaguchy et al. nel 1997 hanno definito per la prima volta l' IPMN una sentinella per la diagnosi di un carcinoma in situ del PDAC. Cinque anni dopo hanno ulteriormente riportato l' associazione di un PDAC concomitante in 7 pazienti con BD-IPMN [36].
Quindi, la presenza di una IPMN nel pancreas sembra porre l' intera ghiandola ad un maggior rischio di sviluppo di carcinoma [37].
6. DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 6.1. Ruolo della TC e della RMN
La diagnosi delle lesioni cistiche pancreatiche si ottiene con maggior frequenza grazie all' uso della RMN piuttosto che della TC. Una recente consensus di radiologi suggerisce la colangio-Wirsung RMN come esame gold standard per la valutazione delle lesioni cistiche, in particolare di quelle con diametro superiore al centimetro [38], grazie alla sua migliore risoluzione di contrasto che facilita il riconoscimento di setti, noduli e comunicazione con il dotto pancreatico (quest' ultimo è un fattore importante per porre la diagnosi di BD-IPMN). Inoltre, laddove il paziente debba sottoporsi a follow-up, la RMN, al contrario della TC, è la metodica di scelta per evitare l' esposizione ripetuta a radiazioni [34].
Le MD-IPMN sono caratterizzate da una dilatazione diffusa o focale del dotto pancreatico principale senza la presenza di una stenosi a valle. (Figura 2.6.1.) La RMN è utile nella valutazione di queste lesioni in quanto può escludere altre cause di dilatazione e dare una stima accurata del diametro del Wirsung: secondo le nuove linee guida recentemente pubblicate, una dilatazione compresa tra 5 e 9 mm è un reperto suggestivo per le MD-IPMN, mentre una dilatazione ≥ 10 mm un reperto altamente sospetto [34].
Figura 2.6.1. MD-IPMN con displasia di moderato grado: l' immagine TC con MdC mostra una dilatazione diffusa del Wirsung.
Le BD-IPMN si presentano come masse cistiche uni- o multiloculate; rappresentano un cluster di dotti secondari dilatati, con forma tipicamente lobulata, a grappolo d'uva. Lo spessore e l' enhancement della parete cistica è variabile e questa può essere sottile o spessa a seconda della coesistenza di infiammazione o infiltrazione tumorale. La chiave per la diagnosi di
