Valutazione della prognosi: sono utili i test genomici?

(1)

Valutazione della prognosi

Sono utili i test genomici?

Serena Di Cosimo

Dipartimento di Ricerca Applicata e

Sviluppo Tecnologico

(2)

“Breast cancer is a systemic disease in that, tumor cells were likely to have been disseminated

throughout the body by the time of diagnosis and that more

expansive locoregional therapy was unlikely to improve survival”

B. Fisher

G. Bonadonna

(3)

Chemioterapia adiuvante e

miglioramento della sopravvivenza

1970

1980

2000

2006

6.2%

4.1%

2.8%

4%

No CT

CMF

TAXANI

CT+Trastuzumab

ANTRACICLINE

EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015

EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015

(4)

Chemioterapia adiuvante:

“overtreatment”

Paik et al, J Clin Oncol 2006

ALL BENEFIT!

(5)

(6)

Firme genomiche prognostiche disponibili

in commercio

(7)

Gluz O et al, J Clin Oncol 2016 Denckert et al, 2016

(8)

"one-size-fits-all"

(9)

Oncotype DX o “RS assay”

• 16 cancer and 5 reference genes from 3 studies:

Category RS 0-100 Low risk RS <18 Intermediate risk RS 18 to 30 High risk RS ≥ 31

(10)

Oncotype DX e prognosi delle pazienti trattate con chemioterapia e tamoxifene (NSABP B-20)

TAMOXIFEN + CHEMO TAMOXIFEN

10-Year Absolute Risk BC Death (%) (95% CI)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Chemotherapy benefit

< 18 18-30 ≥ 31

Recurrence Score value

adapted from Paik et al, J Clin Oncol 2006

(11)

NCI Cooperative Groups TAILORx

T1-2, N0, ER positive/HER2 negative Breast Cancer

RS >25

Chemotherapy

+

Hormone Rx 21-Gene Recurrence

Score Assay

Register Specimen

banking

Disegno dello studio clinico TAILORx

Recurrence Score <10

Hormone Therapy Registry

RS 11-25

Randomize Hormone Rx

vs

Chemo + Hormone Rx

n= 10273

n= 1629 (16%) n= 6711 (65%) n= 1389 (19%)

Sparano et al, N Engl J Med 2015 Sparano et al, N Engl J Med 2018

(12)

• 70% delle pazienti in menopausa

• 67% stage 1

• 93% dei casi G1-G2

Chi sono le donne con RS fino a 10?

(13)

*

Che prognosi hanno le donne con RS fino a 10

trattate con la terapia endocrina?

(14)

ISTITUTO NAZIONALE PER LO STUDIO E LA CURA DEI TUMORI

(15)

(16)

TailoRx Randomized Population

8% PgR negative 20% OA

(17)

G-low G-high

C-low 2745

(41%)

592 (8.8%) C-high 1550

(23.2%)

1806 (27%)

MINDACT: popolazione studiata

84% delle pazienti definite a basso rischio clinico viene classificato allo stesso modo dalla firma genomica (Mammaprint).

Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

(18)

Slide 32

(19)

TAILORx: primary endpoint

(20)

TAILORx: primary endpoint cont

(21)

TAILORx: exploratory analysis

(22)

Interesting Exploratory<br />Analyses<br />Randomized <br />Arms

L’interazione rappresenta l’effetto di una variabile indipendente

sulla variabile dipendente non è lo stesso per tutti i livelli delle altre variabili indipendenti

(23)

How Does This Affect Practice Tomorrow?<br />(for node-negative patients appropriate for chemo)

(24)

Considerazioni metodologiche…

PAUL PHAROAH

(25)

(26)

Slide 27

Fatima Cardoso 2016 ASCO Annual Meeting

N=11288

N=6693

(27)

• 66% delle pazienti in menopausa

• 66% T< o = 2 cm

• 79% N0

• 80% ER pos/HER2 neg

• 71% dei casi G1-G2

Chi sono le 6693 donne del MINDACT?

(28)

C-low 2745

(41%)

592 (8.8%) C-high 1550

(23.2%)

1806 (27%)

MINDACT: popolazione studiata

Il 68% delle pazienti dello studio Mindact viene classificato allo stesso modo dai clinici (Adjuvant! Online) e dalla firma genomica (Mammaprint).

Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G)

(29)

C-low 2745

(41%)

592 (8.8%) C-high 1550

(23.2%)

1806 (27%)

MINDACT: assegnazione del trattamento

Il 41% delle pazienti del Mindact viene assegnato d'emblée alla terapia endocrina e il 27% alla chemioterapia.

2142 (32%) pazienti vengono randomizzate

Trattamento adiuvante nelle donne classificate allo stesso modo sia dal punto di vista clinico che genomico

(30)

C-low 2745

(41%)

592 (8.8%) C-high 1550

(23.2%)

1806 (27%)

MINDACT: assegnazione del trattamento

Trattamento adiuvante nelle donne classificate C-high e G-low

1550 pazienti vengono randomizzate a essere trattate secondo la classificazione clinica (quindi a chemioterapia, n=542) oppure secondo la classificazione

genomica (quindi senza chemioterapia, n=503)

(31)

MINDACT: analisi primaria

Dopo cinque anni, le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico non trattate con chemioterapia adiuvante, presentano una sopravvivenza libera da metastasi del 94,7%, risultato che soddisfa l’obiettivo primario dello studio.

Ipotesi nulla DMFS del 92%

Analisi primaria su 644 pazienti

(32)

L'applicazione della firma genomica risparmierebbe la chemioterapia in 1550/3356 (46%) donne classificate come alto rischio clinico.

MINDACT: analisi terziaria

(33)

MINDACT: validità

• Validità interna= numero di errori basso

• Validità esterna= «so what?»

Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score

multivariati di recidiva?!)

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei

pazienti con rischio clinico e genomico

discordante (stime imprecise, CI ampli)

(34)

MINDACT: validità

• Validità interna= numero di errori basso

• Validità esterna= «so what?»

Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score

multivariati di recidiva?!)

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei

pazienti con rischio clinico e genomico

discordante (stime imprecise, CI ampli)

(35)

MINDACT: analisi secondaria

Le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico randomizzate sulla base del rischio clinico (e quindi

sottoposte a chemioterapia) hanno una sopravvivenza senza metastasi a 5 anni del 95,9%, quelle randomizzate sulla base del rischio genomico (e quindi trattate senza chemioterapia) hanno una sopravvivenza del 94,4% (p = 0,27).

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

(36)

C-high e G-low con chemio senza chemio

svv libera da M1 96.7%

(94.7-98)

94.8%

(92.6-96.3)

DFS 93.3%

(90.7-95.2)

90.3%

(87.6-92.4)

MINDACT: qualche osservazione

Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significatività di queste differenze

Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550)

(37)

C-high e G-low con chemio senza chemio

(94.7-98)

94.8%

(92.6-96.3)

DFS 93.3%

(90.7-95.2)

90.3%

(87.6-92.4)

MINDACT: qualche osservazione

p= 0.03 Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico

basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550)

Tuttavia nel gruppo trattato con chemioterapia la DFS è

superiore!

(38)

C-low e G-high con chemio senza chemio

(92.4-98.1)

93.9%

(89.6-96.5)

DFS 92.7%

(87.9-95.7)

90.5%

(85.7-93.8)

MINDACT: qualche osservazione

Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significatività di queste differenze

Prognosi delle pazienti con rischio clinico basso e rischio genomico alto trattate o meno con chemioterapia (n=592)

(39)

MINDACT: validità

• Validità interna= numero di errori basso

• Validità esterna= «so what?»

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei

pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli) Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score

multivariati di recidiva?!)

(40)

con chemio senza chemio

C-high e G-low 96.7%

(94.7-98)

94.8%

(92.6-96.3) C-low e G-high 96.1%

(92.4-98.1)

93.9%

(89.6-96.5)

...e una licenza...

Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia

(41)

con chemio senza chemio

C-high e G-low 96.7%

(94.7-98)

94.8%

(92.6-96.3) C-low e G-high 96.1%

(92.4-98.1)

93.9%

(89.6-96.5)

In assenza di chemioterapia la prognosi delle donne G-high e G- low non sembrerebbe dissimile!!!

Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia

...e una licenza...

(42)

conclusioni

Genomic signatures have a demonstrated

prognostic value but… their added value is limited to a subpart of the population

Patients with clinical low-risk disease shall not derive a substantial benefit of the use of a gene signature

Patients with low or intermediate risk signature do not derive a substantial benefit of adjuvant chemotherapy although some subgroups

may…

(43)

…cosa ci aspetta..

(44)

DNA extraction Tumor sample

DNA extraction

Validation by dPCR ctDNA dynamic profil by dPCR

Identification of somatic mutations

Plasma sample

Sequencing

Double step of centrifugation (2,000 x g for 10 min and 16,000 x g for 10 min)

At least 4x10 μm FFPE sections with

>50% tumor cells

Somatic muta-

tions by Ion AmpliSeq Cancer Hotspot

Panel v2 (=50 genes frequently mutated in cancer) or by the Compre- hensive Cancer Panel (=409 genes) when no mutation was

etected.

Workflow of the analytical procedures for ctDNA studies

ct-DNA

(45)

ctDNA detectable in plasma samples of 4/4 patients with metastasis

Dynamic profile of ctDNA in patients with DISTANT METASTASIS

ct-DNA

(46)

ctDNA detectable in plasma samples of 5/6 patients with local relapse

Dynamic profile of ctDNA in patients with LOCAL RELAPSE

ct-DNA

(47)

0 50 100 150 0.0

0.5 1.0 1.5 2.0 DF1 ^Primary

tumor resection

months of follow up

VAF (PIK3CA) 0 25 50 75 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 DF2 ^Primary

VAF (PTEN) 0 25 50 75 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 DF3 ^Primary

VAF (TP53) 0 50 100 150

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 DF5 ^Primary

VAF (HNF1A)

0 20 40 60 80

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Primary tumor resection DF10

VAF (PI3KCA)

0 50 100 150

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 50 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 20 40 60

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 50 100 150

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (TP53)

0 50 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 20 40 60 80

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 25 50 75 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

VAF (PI3KCA)

0 50 100 150 200

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

PTEN PI3KCA Primary

tumor resection DF13

VAF

0 50 100 150

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

ERBB2 TP53

VAF (ERBB2)

Dynamic profile of ctDNA in disease-free patients

0 50 100 150

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

PI3KCA -stop Pi3KCA (N345K)

VAF

0 50 100

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

PI3KCA TP53

VAF

ct-DNA

(48)

ringraziamenti

MG Daidone

Dipartimento di Ricerca Applicata e Sviluppo Tecnologico INT - Milano

S Folli

S.C. Chir. Gen. Ind. Oncol. 3 (Senologia) INT- Milano

G Apolone

Direzione Scientifica INT - Milano L Porcu

Lab. Metodologia per la Ricerca Clinica Istituto Mario Negri - Milano

(49)

GRAZIE

(50)

BACK UP

(51)

Slide 32

(52)

Slide 33

(53)

Slide 35

What about chemotherapy

reduction?

(54)

Conclusions (2)

(55)

Considerations for the future

Disseminated tumor cells (DTC) on BMA assessment

Prognostic in EBC

Marker of recurrence

Circulating tumor cells (CTC) Poor survival after NACT or primary breast cancer surgery

cf-DNA (cell free-DNA) Plasma miRNA

Markers of relapse in EBC

(56)

EBCTCG 2011

Compared with no treatment, the use of anthracycline-containing regimen was associated with the following outcomes at 10 years:

Risk of recurrence Significant improvement

RR 0.73 Absolute gain of 8%

Breast cancer mortality

Significant reduction RR 0.79 Absolute gain of 6.5%

Overall mortality Significant reduction RR 0.84 Absolute gain of 5%

Compared with no treatment, the use of CMF was associated with these outcomes at 10 years:

Risk of recurrence Significant improvement

RR 0.7 Absolute gain of

10.2%

Breast cancer mortality

Significant reduction RR 0.76 Absolute gain of 6.2%

Overall mortality Significant reduction RR 0.84 Absolute gain of 4.7%

(57)

Anthracycline-based therapy vs. CMF

The use of “standard” doses of anthracyclines was associated with the following outcomes at 10 years compared with CMF (n=5122 women)

The use of higher cumulative doses of anthracyclines (> 4 cycles, to

cumulative dose of >240 mg/m²) compared with CMF was associated with the following outcomes at 10 years (n=9572)

No improvement in the risk of recurrence (RR 0.99) No improvement in breast cancer mortality (RR 0.98) No improvement in overall mortality (RR 0.97)

Reduction in risk of recurrence

RR 0.89 Absolute gain of 2.6%

Reduction in breast cancer mortality

RR 0.80 Absolute gain of 4.1%

Reduction of overall mortality

RR 0.84 Absolute gain of 3.9%

(58)

EBCTCG 2012 meta-analysis

Trials where the same control regimen was used in both arms (n=11,167 women) (8 year outcome):

Trials where the number of cycles in the control anthracycline regimen was doubled to mirror the addition of cycles of taxanes to anthracyclines (n=33,084) (5 year outcome):

RR 0.84 Absolute gain of 4.6% in RFS

RR 0.86 2.8% improvement in breast

cancer-specific OS

Reduction in overall mortality RR 0.86 3.2% improvement in OS

RR 0.86 Absolute gain of 2.9%

RR 0.88 Absolute improvement of

1.4%

Reduction in overall mortality

RR 0.9 Absolute improvement of

1.2%